恶性黑色素瘤诊治-内科进修生班

恶性黑色素瘤的治疗 2006 11 9 恶性黑色素瘤 Malignantmelanoma 来源于黑色素细胞黑色素细胞由神经管多能干细胞的成黑素细胞分化而来 分布于表皮与真皮交界处 鳞状细胞覆盖的粘膜 牙垠 葡萄膜 脑膜不含黑色素细胞的部位也可能发生黑色素瘤 如肌腱和腱膜的透明细胞肉瘤在生理状态下 黑色素细胞很少增殖 其生存 迁移及分化受特定基因以及表达于自身与邻近细胞表面和细胞外基质的一系列分子调控发病率 澳大利亚17 10万 美国10 10万中国 很低肿瘤医院2000年 2002年新诊断30人 年 美国恶性黑色素瘤发病率和死亡率上升情况 发病率不断上升 不同人种和年龄阶段黑色素瘤的发病率 危险因素 黑色素瘤的发展过程 Clark模型 TNM分期 AJCC2002版对1997版大幅修订依据 13个癌症中心和协作组的17600例恶性黑色素瘤患者的详细资料 所有患者均未行术后辅助治疗预后分析 1 局限性黑色素瘤 I II期 肿瘤厚度和溃疡形成是最重要的预后相关因素 而对于T1的病例 肿瘤浸润深度也有重要意义2 局部转移性黑色素瘤 III期 转移淋巴结的数目 大小 转移淋巴结肿瘤负荷 原发灶溃疡形成情况 淋巴管内转移情况 过路转移灶或卫星病灶形成 是最重要的预后相关因素 3 远处转移性黑色素瘤 IV期 远处转移灶的数目 解剖位置以及血清乳酸脱氢酶水平是最重要的预后相关因素 更改项目1997版2002版说明原发灶厚度次要预后因素T分期的主要标准 与转移风险相关 75mm 1 5mm 4mm1mm 2mm 4mmClark分级T分期的主要标准只限于T1期薄病灶预后相关溃疡形成未包括作为T分期的次要标准局部进展期病灶卫星病灶T分期属于N分期淋巴管内转移淋巴结直径N分期的主要标准去除与预后无关淋巴结数目未包括N分期的主要标准淋巴结显微病灶未包括N分期的次要标准肺转移M1b单列预后较好LDH水平未包括M分期的次要标准IV期的预后相关 2002版和1997版的差异 肿瘤厚度溃疡形成情况Tx原发肿瘤情况无法评估T0无原发肿瘤存在证据Tis原位癌T1 1 0mma 无溃疡形成和ClarkII III级b 有溃疡形成或ClarkIV V级T21 01 2 0mma 无溃疡形成b 有溃疡形成T32 01 4 0mma 无溃疡形成b 有溃疡形成T4 4 0mma 无溃疡形成b 有溃疡形成 T分期 溃疡形成 指病理组织学检查发现原发灶表面的表皮层不完整 Clark分级 I级 肿瘤在完整的基底膜之上 原位癌 II级 肿瘤进入真皮乳头层III级 肿瘤达到真皮乳头层与网状层之间IV级 肿瘤侵入真皮网状层V级 肿瘤侵入皮下脂肪层 转移淋巴结数目转移淋巴结大小Nx无法评估N0无区域淋巴结转移证据N11个a 微小 b 临床可见N22 3个a 微小 b 临床可见 c 过路或卫星转移灶 而不伴淋巴结转移N3 4个 淋巴结互相融合成团 过路或卫星转移灶伴淋巴结转移 N分期 转移灶部位血清LDHMx远处转移灶情况无法评估M0无远处转移证据M1皮肤 皮下软组织或远处淋巴结转移正常M2肺转移正常M3其他内脏器官转移升高 M分期 0TisN0M0IAT1aN0M0IBT1bN0MOT2aN0M0IIAT2bN0M0 T3aN0M0IIBT3bN0M0 T4aN0M0IICT4bN0M0IIIAT1 4aN1aM0 T1 4aN2aM0IIIBT1 4bN1aM0 T1 4bN2aM0 T1 4aN1bM0 T1 4aN2bM0 T1 4aN2cM0 T1 4bN2cM0IIICT1 4bN1bM0 T1 4bN2bM0任何TN3M0IV任何T任何N任何M 临床分期 问题 1997版和2002版无连续性强调淋巴显像和前哨淋巴结活检国内前哨淋巴结活检 分期不准LDH T分期淋巴结5年生存率 10年生存率 P值T1aN n 379 94 2 086 4 00 0035N n 15 64 17 764 17 7T2aN n 1480 94 0 886 1 6 0 0001N n 150 73 5 673 5 6T3aN n 808 86 1 673 2 4 0 0001N n 177 59 6 053 5 1T4aN n 203 75 3 963 6 10 0116N n 66 61 7 441 11 4 微小转移对预后的影响 17600例I IV期黑色素瘤患者远期生存情况 恶性黑色素瘤的远期生存率 分期5年生存率10年生存率I期93 85 II期68 55 III期45 36 IV期11 6 治疗原则 以手术为主的综合治疗I III期患者应根治性切除原发灶和受累淋巴结 依据复发风险选择辅助性IFN 治疗或参加临床试验 多个淋巴结和结外软组织受累的IIIC期患者可辅助性放疗IV期和复发患者应个体化治疗 选择免疫治疗 化疗 生物化疗或参加临床试验 手术原则 足够切缘 T1期 切缘距肿瘤1 0cm T2 T4期 切缘距肿瘤2cm 如为面部等有美容要求的特殊部位 或较难切除以及广泛切除后难以愈合的部位 边缘可为1 2cm区域淋巴结切除 淋巴结清扫数目腹股沟区不少于10枚 腋窝区不少于15枚 颈部不少于15枚并应包括I V区淋巴结 必要时切除腮腺 腹股沟淋巴结受累者若盆腔CT提示髂窝或闭孔淋巴结转移 或3枚以上浅表淋巴结转移 则应行深部腹股沟淋巴结清扫术 清扫髂窝及闭孔淋巴结 前哨淋巴结活检阴性者不行预防性区域淋巴结切除 复发风险 低危 0 I期 中危 IIA期 高危 IIB期 IIC期 III期 非皮肤原发者 极高危 IV期 辅助治疗 大剂量IFN a有助于减少复发 尤其是单个淋巴结受累者肿瘤疫苗 自体淋巴细胞治疗和单克隆抗体等治疗方法的辅助治疗价值尚不明确没有证据提示辅助化疗 单药或联合化疗 能减少高危患者的复发率 一 IFN a 1 机制 1 免疫调节 2 抑制血管生成 3 直接抑制肿瘤细胞生长2 大剂量IFN 辅助治疗黑色素瘤的证据主要来自E1684 1690和16943项III期临床试验 在上述临床试验中淋巴结受累患者占大多数 不能肯定大剂量IFN 辅助治疗能否使无淋巴结受累 II期 的高危复发患者受益3 大剂量IFN 的价值 改善高危患者RFS 对OS的影响尚有争议 4 大剂量IFN 毒副作用明显 大多数中国人不能耐受 5 小剂量IFN 对生存无改善 中等剂量的价值不明6 推荐IFNa 2b IFN r无效 大剂量IFN a的临床证据 研究编号IFN 2b剂量对照组病例数分期中位随访期RFSOSE168420MU m2I V 5天 周 4周 观察287IIB IIC6 9年 10MU m2S C 3次 周 48周III 89 12 6年 E1690A 20MU m2I V 5天 周 4周 观察642IIB IIC6 2年A 10MU m2S C 3次 周 48周IIIB 3MUS C 3次 周 2年B E169420MU m2I V 5天 周 4周GM2774同上1 9年 10MU m2S C 3次 周 48周疫苗 大剂量IFN a的常见毒副作用 急性 发热 寒战 头痛 恶心 食欲减退 肌痛 粒细胞减少 转氨酶升高慢性 乏力 抑郁 认知障碍 消瘦 食欲减退 皮疹300 600 900万单位递升方案每月查WBC和肝功能 二 疫苗 抗原 佐剂 抗原 肽 蛋白质 细胞 核酸佐剂 明矾 BCG NDV细胞因子 GM CSFAPC DC蛋白质 HSP 1 Canvaxin 病人 IV期 根治术后疫苗 Canvaxin 3株细胞系 8x10E 6 株 混合 照射 表达20种以上的肿瘤抗原方案 1次 2周x5 1次 月x10 1次 6月到第5年底 HsuehEC JCO 2002 23 11 4549 中国的具体情况 不能耐受大剂量IFN a我们的辅助治疗方案 高危复发者 生物化疗2程后小剂量IFN a维持治疗1年 有条件者加上肿瘤疫苗 DC CIK 4 6次 前2年 转移性黑色素瘤 药物病例数CR PR DTIC193620TMZ5621BCNU12218CCNU27013DDP18823CBP5814VCR5212VLB6213VDS27314IFO3611PTX6518DOC3017 1 化疗单药对黑色素瘤的有效率 DTIC单药是标准治疗 有效率20 平均缓解期5 7个月 DTIC200 250mg m2 d1 d5 3周重复 DTIC400mg 2 d1 d3 3周重复 DTIC850mg 1000mg m2 d1 3周重复以DTIC为基础的联合化疗提高有效率 20 40 和毒性 不改善生存 CVD DDP VLB DTIC Dartmouth DDP CCNU DTIC TAMTMZ可能有助于减少脑转移 2 细胞因子治疗 IL 2的原理 1 通过诱导NK细胞激活 促进LAK细胞产生 2 诱导其他一些细胞因子如TNF IFN 大剂量IL 2方案 60万至72万IU kg 静脉注射 每8h1次 不超过15次副作用 低血压 心律失常 肺瘀血 肝肾功能损害 精神异常 骨髓抑制疗效 270例 有效率为16 CR6 中位有效时间为8 9个月 中位CR持续时间可达59个月以上不清楚降低IL 2剂量对疗效的影响 大剂量IFN a单药平均有效率16 GM CSF胸腺肽a1 日达仙 3 生物化疗 MDAnderson 入组190例 其中21例III期 169例IV期化疗组 CVD 生物化疗组 IL 2 IFN a生物化疗组化疗组有效率48 25 CR7 2 全组OS11 9月9 2月RR者OS18 4月15 7月有效部位 淋巴结 软组织 肺转移血小板减少和贫血明显增加 Kaplan Meieranalysisofprogression free A andoverall B survivalforpatientswithdistantmetastaticmelanomaaccordingtoserumlossofheterozygosity LOH statusattheinitiationofconcurrentbiochemotherapyTabackB etal JNatlCancerInst2004 96 152 6 个体化生物化疗 Survivalofpatientswithmetastaticmelanomabiochemotherapy dacarbazine vinblastine cisplatin IL 2 andIFN 2 bycombinationofIFN g 874A T IL 10 1082G A andERCC1 codon118 genepolymorphismsLiuD etal ClinCancerRes 2005 11 1237 4 肿瘤疫苗 对转移性黑色素瘤的有效率低下有效患者疗效持久 RosenbergSA NatMed2004 10 9 909 4 1异体肿瘤细胞疫苗Melacine 由来源于2个不同恶性黑色素瘤患者皮下转移灶建立的细胞系制成 Mel D 表达HLA I II类分子 Mel S 表达HLAI类分子 每支疫苗含20 106细胞数的裂解物 表达的黑色素瘤抗原包括 gp100 神经节苷脂GD2 GD3 酪氨酸酶 MART 1 Melan A TRP 1 MAGE 1 2 3 HMW MAA等 Melacine治疗转移性黑色素瘤 140例 加拿大 MelacineDartmouth有效率7 1 10 中位OS281天362天P 05与化疗相当 但疫苗组生活质量明显提高 加拿大批准上市 Melacine治疗失败的18例IV期黑色素瘤患者 治疗结束2周后改用IFN 5MU m2 3次 周治疗 可取得44 的有效率和27 8 的CR率 有效者中位生存期达36个月 Melacine联合小剂量IFN a辅助治疗 604例III期黑色素瘤术后联合治疗组接受Melacine接种1次 周 4次 1次 4周 1次 继以1次 8周 第4周起予IFN 5MU m2 3次 周 共治疗2年 IFN 单药组应用IFN 2b20MU m2 5次 周 4周 10MU m2 3次 周 48周中期分析示联合治疗组中位RFS31个月 大剂量IFN 2b组25个月 P 0 05 中位生存期尚未达到 但Melacine联合小剂量IFN 组毒性较低 4 2树突状细胞 DC 职业抗原递呈细胞免疫系统的哨兵 源于骨髓CD34 细胞未成熟时摄取 加工抗原 成熟后递呈抗原到CD4 和CD8 T淋巴细胞成熟DC 多突起 高表达MHC I II类分子 高表达免疫共刺激分子和细胞因子 DC疫苗抗肿瘤的机理 激活记忆T淋巴细胞 致敏原初T淋巴细胞 打破免疫耐受诱导产生大量CD8 CTL细胞和激活CD4 T细胞激活NK NKT细胞启动效应细胞迁移到肿瘤部位保持效应细胞在肿瘤部位抑制肿瘤血管生成 细胞因子 树突状细胞疫苗 DC疫苗的临床试验 从1996年到2003年底 报告于著名医学杂志 ASCO AACR ASH的临床试验98个 累计 1000例病种 20种 黑色素瘤 肾癌 前列腺癌 多发性骨髓瘤 试验设计 I II期 前列腺癌III期 小样本 多种制备方法 免疫方案和免疫检测指标 Vaccinationofmelanomapatientswithpeptide ortumorlysate pulseddendriticcells NatMed 1998Mar 4 3 328 32 NestleFO AlijagicS GillietM SunY GrabbeS DummerR BurgG SchadendorfDDepartmentofDermatology UniversityofZurichMedicalSchool Switzerland16例转移性MM 2CR 3PR MR2003年4月提前关闭III期临床试验 2004年ASCO 德国SchadendorfIII期随机对照研究 比较在IV期黑色素瘤自体多肽抗原负载的DC疫苗与DTIC化疗的疗效DC组化疗组RR3 8 5 5 中位TTP2 8个月3 2个月中位OS9个月11个月 4 3热休克蛋白疫苗 HSP抗原递呈的分子伴侣HSP疫苗IV期黑瘤CR2 28SD3 28 1例HSP疫苗治疗后CR患者 接种疫苗前 1例HSP疫苗治疗后CR患者 接种疫苗16个月后 1例HSP疫苗治疗后CR患者 接种疫苗32个月后 5 淋巴细胞祛除性化疗联合TIL治疗转移性黑色素瘤 PrepareCTLfromTIL 高亲和力克隆 CTX60mg kg d1 d2 Fludarabine25mg m2 d3 7 祛除淋巴细胞 尤其是Tr WhenLymphocyte 20 mm3 CTLinfusion averge7 8 2 3 13 7 x10 10 followedbyIL 2720 000u kgtidtotolerance 2 12dose 维持CTL活性 DudleyME Science 2002 298 850 854 Response 13metastaicmelanoma heavilypretreatedPR6casesResponsesite lung liver lymphnode intraperitonealmass cutaneousandsubcutaneoussite 6 小分子靶点药物 Sorafenib 单药 PR1 20 5 Sorafenib PTX CBPRR11 35 31 SD19 35 54 3 小结 2002版黑色素瘤的TNM分期与1997版无连续性分子靶点药物治疗尚无无重大突破 辅助治疗以IFN a为主 姑息治疗以化疗或生物化疗为主 肾癌的治疗 肾细胞癌 WHO 1998 肾透明细胞癌 90 乳头状腺癌嫌色细胞癌肾直管癌颗粒细胞癌梭形细胞癌囊肿伴肾细胞癌起源 透明细胞癌 近曲小管 其它 远曲小管 T分期定义 Tx 原发肿瘤不能评价T0 原发肿瘤未能证实T1 肿瘤最大直径 7cm 且局限于肾内T1a 肿瘤最大直径 4cm 且局限于肾内T1b 肿瘤最大直径 7cm 但 4cm 且局限于肾内T2 肿瘤最大直径 7cm 且局限于肾内T3 肿瘤侵犯大血管 肾上腺和肾周围组织 但仍局限于肾周围筋膜内T3a 肿瘤侵犯肾上腺 肾周围组织 但局限于肾周围筋膜内T3b 肉眼可见肿瘤侵犯肾静脉或膈下静脉T3c 肉眼可见肿瘤侵犯膈上静脉或静脉壁T4 肿瘤侵犯肾周围筋膜以外 N分期定义 Nx 区域淋巴结不能评价N0 无区域淋巴结转移N1 单个区域淋巴结转移N2 多于1个区域淋巴结转移 备注 若行淋巴结切除 病理检查至少包括8个淋巴结 临床分期 分期TNMIT1N0M0IIT2N0M0IIIT1 3N1M0T3N0M0IVT4N0 1M0任何TNM1 治疗原则 以手术为主的综合治疗临床I期 III期患者行根治行肾切除术 特殊情况 如肿瘤直径小于4cm 双侧肾癌 孤立肾 对侧肾功能不良等 行单纯肾癌切除术IV期病人行姑息性肾切除术不仅能缓解症状和还能提高免疫治疗有效率 禁忌手术时可采用肾动脉栓塞控制血尿 5年生存率 I II期 50 80 III期 35 50 IV期 2 中位生存18月 高危复发 T 7cmN N2 多个区域淋巴结受累 2年DFS15 T3c 肿瘤侵犯横膈以上腔静脉 2年无病生存率 DFS 25 辅助治疗 IFNaIII期临床试验3项 IL 2 1项阴性肿瘤疫苗 2项 肿瘤裂解物1项 肿瘤细胞 BCG1项 IFN a ECOG 病人 pT3 4a或N 283例方案 IFN 3MU M2 d1 5MU M2 d2 20MU m2 d3 5 每3周1疗程 重复12次随访 中位随访10 4年 结果 自体肿瘤细胞疫苗 德国55单位随机III期558例病人疫苗 肿瘤组织 单细胞悬液 IFN VitE孵育 5x10E 6 份 冻融 细胞裂解液 皮内接种 4周1次 共6次 JochamD etal Lancet 2004 363 594 T3N0治疗结果 5yPFSmTTP25 TTPVaccine67 5 未到47 8月Control49 7 51 5月13 5月 T3N Vaccine4 6复发Control2 5复发 T2N0治疗结果 5yPFSmTTP25 TTPVaccine81 3 未到未到Control74 6 未到58 9月 结论 疫苗延长T3N0病人的生存时间第一个阳性III期临床试验 肾癌免疫治疗的 milestone 转移性肾癌 细胞因子治疗 IL 2 大剂量IL 2有效率7 23 平均14 其中1 3达完全缓解 中位有效时间21个月 有效部位包括肝 肾 肾床 肾上腺 肺和淋巴结等处转移明显副作用 主要系血管渗透性增加引起的低血压 肺水肿 肾功能受损 以及室上性心动过速 呕吐 腹泻 精神错乱 呼吸困难 血小板减少症 寒战 发热和不适等 早期治疗相关死亡达2 4 小剂量IL 2可能有效 Bordivin报告极低剂量IL 2方案为皮下注射IL 23MU 一日2次 每周5天 持续6周 如果疾病无进展 休息21天后重复1疗程 随后每月治疗5天 直到疾病进展为止92例转移性肾癌病人完全缓解率2 部分缓解率21 稳定40 中位有效时间25月 5年生存率9 2005年1月 美国细胞因子工作组公布的III期临床试验结果显示 大剂量的IL 2治疗转移性肾癌的有效率为23 2 而低剂量IL 2加IFN的有效率仅为9 9 有效者疗效持久 以大剂量IL 2疗法尤其明显 2000年Rosenberg报告255例转移性肾癌患者接受大剂量IL 2治疗 有效率15 中位生存时间16 3月 但是 部分缓解者疾病进展时间 TTP 为20月 完全缓解者TTP超过80月 估计5年生存率达10 20 IFN IFN 单药于转移性肾癌的有效率介于8 26 之间 完全缓解率为2 7 部分缓解病人的中位进展时间是10个月最常见有效部位是肺和淋巴结治疗开始到临床上观察到疗效的时间通常是1 3个月 个别患者在6个月之后显效 有效或稳定者IFN 可持续治疗1年以上 肾切除后IFN 疗效提高 TTPMSTEORTC手术 IFN 5月17月IFN 3月7月Flanigan手术联合IFN 11 1月IFN 8 1月肺转移 体力状况较好 无不良预后因素者宜先行肾切除术 再接受IFN 治疗 IL 2 IFN 有效率提高 远期生存无变化 多项临床试验显示IFN联合IL 2治疗转移性肾癌有效率约11 27 2项IL 2联合IFN 的III期临床试验未能显示优于IL 2单药 1998年德国Negrier报告IL 2 IFN 2a和IL 2 IFN 2a有效率分别为6 5 7 5 和18 6 1年无事件生存率为15 12 和20 但3组的总生存率无差异IFN 治疗失败后用IL 2的疗效也差 反之亦然 影响细胞因子疗效的因素 脑转移 肝转移 两个或两个以上部位转移 未行肾切除 1年内复发转移 PS评分 1 半年内体重减轻 10 血红蛋白6 109 L LDH 280U L 血沉 70mmHg h 3分法预测细胞因子治疗反应 体力状态 0 1 肿瘤复发间隔时间 24月 1 各1分中位生存时间 天 IL 2IFN a化疗1分5706523522分3203152023分177193158 生物化疗 德国HannoverAtzpodien的IIF8周方案 第1周 IFN 5MU 周一 IL 210MU 2次 日 周二至周五第2 4周 IFN 5MU IL 22 5MU 周一 周三和周五第4 8周 IFN 10MU 5 Fu1000mg 周一 IFN 10MU 周三和周五 疗效 1993年该协作组报告该方案对转移性肾癌的总有效率达39 完全缓解率17 部分缓解率22 中位生存时间17 5月2005年IIF8周 13 顺式维甲酸 IFN VLBRR 312720PFS 月 675MST 月 252716 IIF5天方案 MDAnderson IIF5天方案 IFN 4MU m2 d 皮下注射 IL 22MU m2 d 持续静脉滴注 5 Fu600mg m2 d 持续静脉滴注 第一至第五天 28天1疗程 用2 4疗程27例转移性肾癌 完全缓解16 部分缓解31 有效部位包括肺 淋巴结 软组织和骨IIF5天方案适用于中国人 分子靶点治疗 癌基因 抑癌基因 环境因素 遗传因素 正常 癌基因 抑癌基因 癌变 肿瘤 肿瘤是基因病 恶性肿瘤的生物学特征 自我满足的生长信号对生长抑制信号不敏感逃避凋亡无限复制的潜能血管生成侵袭和转移免疫逃逸 受体 EGFR Kit PDGFR VEGFR 2条主要通路Ras raf MAPKPI3K AKT 信号通路调节和控制肿瘤的生物学行为 小分子靶点药物和单克隆抗体主要抑制癌基因信号 小分子靶点药物 第二代直接作用于靶细胞的分子靶点药物 肾细胞癌的分子生物学特点 VonHippel Lindau VHL 抑癌基因突变 75 高表达VEGF TGF a PDGF EGFR高表达MDR pVHL与HIF的相互作用及其信号转导 a VonHippel Lindau基因编码的蛋白 pVHL 是肿瘤的抑制蛋白 在有氧的情况下能结合HIF 形成复合物 此复合物随后被蛋白酶降解 b 在pVHL突变或功能异常或缺氧时 此复合物不能形成 并导致HIF 的聚集 随后 HIF 转移至细胞核 与HIF 形成二聚体 导致一些乏氧可诱导的基因转录 如某些生长因子VEGF PDGF bFGF 促红细胞生成素和TGF 抗血管生成主要靶标 抗细胞增殖主要靶标 靶向抗血管生成和抗细胞增殖作用 1 SORAFENIB Bay43 9006FDA 2005 12靶点 多靶点VEGFR kit PDGFR Raf 适应症 转移性肾癌 肝癌用法 400mg d bid Sorafenib的开发过程 II期randomizeddiscontinuationtrial RDT 试验 TARGETs试验 PhaseIIITreatmentApproachesinRenalcancerGlobalEvaluationTrial随机 双盲 安慰剂的多中心研究903例 19个国家 117个肿瘤中心 安慰剂 索拉非尼400mgbid 1 1随机化N 903 入选标准组织学 细胞学证实为不可切除性和 或转移性疾病细胞组织透明可测量性疾病最近8个月内系统性治疗失败ECOG体力状况0或1器官功能良好没有脑转移低风险Motzer组除外 TARGETs研究 216例安慰剂组病人揭盲 转服索拉非尼 索拉非尼400mgbid 研究者评价 患者最晚于数据收集起始日期2005 5 31前6周随机入组DatafromEscudierB ECCO November3 2005 Paris France 亚组分析 年龄 65岁 复发时间 1 5年 肝 肺转移既往细胞因子治疗 IL 2 IFN a 对sorafenib疗效无影响人种 副反应 皮疹40 手足综合症30 腹泻43 疲乏37 I II度 2 SUTENT Sunitinib SU11248FDA 2006 1多靶点 VEGFR PDGFR KIT FLT3 RET抑制Tr细胞 CD4 CD25 CTLA 4 T细胞 适应症 转移性肾癌 伊马替尼耐药的GIST用法 50mg d 持续4周 休息2周 SUTENT一线治疗转移性肾癌 SUTENTIFN病例数375375有效率24 8 4 9 PFS47 3周24 9周 受体 EGFR Kit PDGFR VEGFR 2条主要通路Ras raf MAPKPI3K AKT 3 CCI 779 Temsirolimus TEMSR CCI 779 mTOR 哺乳动物雷帕霉素靶点 抑制剂 Mammaliantargetofrapamycin mTOR signalingpathways ActivationofmTORviagrowthfactorsandenvironmentalnutrientsdownstreamsignalingfrommTOR CCI 779一线治疗转移性肾癌 gr