平喘药物临床应用(2005)

平喘药物临床药理与合理应用 嗜酸性细胞 抗原 图 新型平喘药研制途径 炎症介质拮抗剂 炎症介质合成抑制剂 神经源性炎症抑制剂 IgE合成抑制剂 细胞因子抑制剂 粘附因子阻断剂 钾通道开放剂 磷酸二酯酶同功酶抑制剂 感觉神经传导神经 上皮脱落上皮下纤维化 平滑肌 粘液栓 血管扩张新血管形成 血浆渗漏 症状 过敏原 职业性接触 慢性气道改变 哮喘症状发生的机制 病毒感染 气道阻塞 哮喘的治疗 抗炎药物 针对基础病变支气管舒张剂 缓解症状 哮喘治疗药物 不同的作用部位 Antigen Virus AdenosineExerciseFog Mastcell Bronchoconstriction Plasmaleak Sensorynerveactivation BarnesNice2001 平喘药分类 2受体激动剂 茶碱类药物 抗胆碱能M受体阻断剂 肾上腺糖皮质激素 简称激素 色甘酸钠类药物 新的平喘药 如白三烯调节剂 IgE拮抗剂 IL 5拮抗剂 抗IgE抗体等 全球哮喘防治创议 GINA2002年 速效吸入型 2受体激动剂短效口服 2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素 吸入型糖皮质激素吸入长效 2激动剂口服长效 2激动剂抗白三烯药物甲基黄嘌呤色甘酸钠 尼多克罗米全身激素减量疗法 哮喘的药物治疗 快速缓解用药 长期控制用药 一 2受体激动剂 基本结构 儿茶酚胺类药物肾上腺素能受体 1和 2 血管 1 心脏 2 支气管 肌肉 肥大细胞 2受体激动剂的发展 2受体激动剂的平喘作用机制 活化腺苷酸环化酶 cAMP增多 舒张气道平滑肌抑制肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放增加粘液纤毛清除功能降低血管通透性促进Clara细胞分泌高导电 a 激活的钾通道 Kca 的开放 2受体激动剂的常见副作用 肌肉震颤心率加快 心律失常肌肉痉挛其它 低钾血症 头痛等 2受体激动剂的代谢 肾上腺素 MAO COMT COMT MAO 3 甲氧 4羟扁桃醛 2受体激动剂的构效关系 HO HO CHCH2NHC CH3 3 HO HO HO CHCH2NHCH CH HOCH3 HO HBr 第三代 2受体激动剂 OHCH2CH3 CH3 CH2 CHI CHCH2NHC CH3 3 HCL CI OH OH HOH3C CHCH2NH CH2 4O CH 4 2激动剂的分代与特点 b2激动剂分类 Politiek法 4类起效快 作用时间短 1类起效快 作用时间长 3类起效慢 作用时间短 2类起效慢 作用时间长 吸入特布他林吸入沙丁胺醇 吸入福莫特罗 口服特布他林口服沙丁胺醇口服福莫特罗 吸入沙美特罗口服班布特罗 维持药 急救药物 起效速度 持续时间 快速 缓慢 长 短 Anderson LifeSci1993 亲水的生物相 细胞膜上的 2受体 沙丁胺醇高亲水性作用时间短快速起作用 福莫特罗中度亲脂性作用时间长快速起作用 沙美特罗高亲脂性作用时间长起效慢 微动力学弥散理论 2激动剂的临床应用 用药剂量用药途径应用指征注意事项等 2激动剂的个体化用药量 用药历史病情轻重用药后的反应伴发病 甲亢 心脏疾病等 2激动剂的用药方法 吸入 口服 静脉首选吸入 增加疗效 减少不良反应 迅速缓解症状 正确的吸入方法 吸入 0 2mg 与口服舒喘宁 8mg 对SO2诱发气道痉挛的保护作用 FEV1的下降率 SO2 舒喘宁 SO2 口服平喘药的不良反应 病例数 总例数29例 1 舒喘宁 氨茶碱 异丙托品 2 氨茶碱 异丙托品 舒喘宁 3 异丙托品 氨茶碱 舒喘宁 平喘药物的效价比较 口服 2激动剂的指征 1 单用吸入药物控制症状不满意 如 严重哮喘发作 2 症状波动大 加用口服药物维持较稳定的血药浓度 3 夜间发作性哮喘 用口服长效 2受体激动剂延长作用时间 4 不能吸入药物者 注射 2激动剂的指征 1 哮喘严重发作 已出现呼吸浅弱 甚至 昏途或呼吸心跳骤停 2 各多种方法均未能控制喘息症状 2激动剂的安全性 间歇应用 无耐受现象长期规律应用 减敏现象 死亡率 气道反应性 无变化或恶化临床对策 联合应用吸入激素 1975 1980 1985 1990 1995 2000 支气管痉挛 炎症 重建 害怕短效 2激动剂 短效 2激动剂大量的应用 长效 2激动剂和糖皮质激素联用Greeningetal Lancet1992 1992 治疗选择的演化 临床地位 BousquetJ 2受体激动剂的临床应用评价 是强有力的支气管舒张剂 缓解急性发作症状的首选药物缓解症状 起效快的药物长期治疗 长效药物 吸入激素 或其他抗炎药物 用药方法 首选 吸入 气雾剂 干粉 雾化 口服或注射用药 二 茶碱类药物 ORCNCH3NCCHN 7为其功能基团OCCNNCH3 基本化学结构 次黄嘌呤 茶碱类药物的发展历史 1889年Kossel从茶叶中首次发现茶碱1922年发现了茶碱的支气管舒张作用30年代Trasoff 1933年 Herrmann 1937年 报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作40年代第二次世界大战期间 欧美临床应用 药物开发 临床试验研究甚少 茶碱类药物的发展历史 50年代报道茶碱的副作用及死亡病例 国内开始用于治疗哮喘及肺心病60年代国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应用情况的差异较大 一线 二线 三线 茶碱类药物的发展历史 70年代开展了茶碱血药浓度的检测 有效浓度与作用和副作用的关系 PDE学说 治疗哮喘的药理机理 茶碱类药物的发展历史 80 90年代PDE学说的修饰和发展抗炎和免疫调节作用 N H3C N CH3 O O N NOH 茶碱 氨茶碱 羟丙茶碱 CH2CHCH3 茶碱类药物的分子结构 茶碱的平喘机理 1 抑制磷酸二酯酶 cAMP 2 腺苷受体拮抗作用 使平滑肌舒张 3 促进体内儿茶酚胺的释放 4 抑制细胞内质网Ca 的释放 5 增加纤毛的运动 促进粘液的清除 6 抑制气道炎症 B淋巴细胞的凋亡 一 舒张支气管平滑肌 通过抑制PDEIII V亚型介导 血浆浓度为10 20mg L二 抗炎作用 抑制PDEIV 血浆浓度为5 10mg L三 保护组胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩 血浆茶碱浓度 10mg L 与其抗炎作用有关 茶碱作用机制的新认识 茶碱类药物作用的重新评价 一 舒张支气管平滑肌二 拮抗气道炎症抑制炎症介质的释放和活性抑制炎症细胞的活性三 免疫调节作用四 改善气道粘膜纤毛输送能力五 增加膈肌收缩力 改善通气功能 茶碱类药物的抗炎作用 体外 肥大细胞减少介质释放 组胺 白三烯 巨噬细胞减少活性氧化物释放单核细胞减少细胞因子释放嗜酸性粒细胞减少MBP ECP的释放 诱导凋亡T淋巴细胞减少增殖 减少细胞因子释放嗜中性粒白细胞减少活性氧化物释放 茶碱类药物的抗炎作用 体内 试验动物 减轻过敏原引起的迟发相反应 豚鼠 减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性 豚鼠 绵羊 减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症 豚鼠 大鼠 减轻血浆渗出 豚鼠 哮喘患者 抑制过敏原引起的迟发相反应增加外周血CD8 细胞减少气道中的T淋巴细胞降低IL 4 IL 5血浆浓度 茶碱类药物的代谢 口服吸收好血浆蛋白结合率60 主要肝代谢 尿酸类产物部分原形尿排泄 降低茶碱代谢的因素 老年人高碳水化合物饮食肝硬化心功能衰竭肺心病流感 大环内酯类药物氟喹诺酮类氯霉素甲氰米呱心得安别嘌呤醇 加快茶碱代谢的因素 吸烟高蛋白饮食甲亢怀孕 苯妥英钠苯巴比托卡马西平抗痨药等 茶碱的血药浓度与生理效应 茶碱的用药量与年龄 血茶碱浓度 不同茶碱制剂的血药浓度曲线 时间 茶碱的临床选用 急诊处理 氨茶碱5mg Kg IV维持 每小时1mg Kg ivdrip 8小时或多索茶碱 0 2ivdripBid 成人 长期 口服缓释放茶碱 每天8 10mg Kg茶碱不耐受 低剂量或其它剂型 目的 评价茶碱对哮喘和COPD患者肺氧化应激反应潜在的抑制效应方法 测定血茶碱和脂过氧化物水平结论 哮喘和COPD患者存在增高的氧化应激 茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化应激反应 EvidenceofoxidativestressinasthmaandCOPD potentialinhibitoryeffectoftheophylline RespirMed 2000 94 584 588 目的 观察非激素治疗的哮喘患者茶碱对痰嗜酸粒细胞增多和痰嗜酸粒细胞趋化活性的影响方法 随机 双盲 安慰剂对照 平行研究 观察4周 21例轻中度患者 Effectofa4 weekTreatmentWithTheophyllineonSputumEosinophiliaandSputumEosinophilChemotacticActivityinSteroid na veAsthmatics ClinExpAllergy 2000 30 1151 1160 干扰细胞因子 前炎症因子 TNF aGM CSF 活性 抑制炎症发展 人气道平滑肌 GM CSF 1000mg ml 内皮素 1 内皮素转换酶mRNA表达增加茶碱 125ng ml 可减少其表达 徐军等 1997 MINUTES challenge Theophyllinei v 10 5 10 8mcg ml Placebo 茶碱对LAR的作用 n 6 PauwelsJACI1985 TheophyllineWithdrawalEffectonAirwayLymphocytes Kidney AJRCCM151 1995 Mucosa Epithelium STC 8 6 0 9mcg ml Counts 25mmlength Plac Theo Theo Theo Theo Plac Plac Plac CD4 CD8 CD4 CD8 15 9 3 15 9 3 吸入激素 茶碱在哮喘中的应用 随机平行对照试验吸入激素 300mg 小剂量茶碱 200mg 天 Vs吸入激素 600mg 临床疗效与抗炎作用比较 症状计分 症状计分 0w6w13w 24小时PEFR的变化 0w6w13w 哮喘患者治疗前后血浆IL 8水平 A BDP 优喘平B BDP IL 8ng L 治疗前 治疗后 结论 小剂量茶碱口服联合小剂量BDP吸入治疗哮喘 其临床效果与高剂量BDP者相同血浆IL 8水平与哮喘严重情度有较好相关性 在控制气道炎症治疗中 采用小剂量茶碱 小剂量激素可能会比单用常规剂量激素治疗较好 今后茶碱类药物的临床应用趋势 一 长效控释剂的广泛应用二 新一代茶碱 Enprofylline Doxofylline 有待论证三 PDE同功酶抑制剂的开发 III IV V型PDE同功酶抑制剂Ro20 1724 SKF96231 今后茶碱类药物的临床应用趋势 四 更加重视茶碱作为抗哮喘药物兼有抗炎和免疫调节作用五 主张小剂量茶碱口服 血药浓度5 10mg ml 并用吸入糖皮质激素治疗哮喘 抗胆碱能药物 节前神经 副交感神经节 N M1 节后神经 M2 ACH M3 气道平滑肌 M受体在体内的分布 抗胆碱药作用机制 选择性阻断胆碱能M受体 阻断节后迷走神经传出支 缓解气道平滑肌痉挛抑制反射性支气管收缩 抗胆碱药物 M受体阻滞剂 异丙托溴胺 Ipratropine 无选择性作用7 8hrs氧托溴胺 Oxitropine 无选择性作用10hrs塞托溴胺 Tiotropine 对M3有选择性作用15hrs 结合M受体时间 M114 6hrs M23 6hrs M334 7hrs 常用药物 溴化异丙托溴胺 MDI吸入 每次40 80 g 每日3次 雾化 0 025 的水溶液0 5 2ml 次 幼儿用0 25 0 5ml 次 NS3ml 新的药物 氧托溴胺 Oxitropine 塞托溴胺 Tiotropine 旧的药物 阿托品 654 II等 抗胆碱药临床地位 哮喘治疗 次选药物 COPD 可首选常与 2受体激动剂同时应用用于较严重的哮喘新药物的发展 吸入支气管舒张剂 最有效的第一线的缓解症状的治疗 色酮类药物 色苷酸二钠 抗炎作用机制 稳定肥大细胞膜抑制介质释放抑制炎症细胞浸润稳定溶酶体膜 拮抗磷酯酶A2调节膜钙通道抑制磷酸二酯酶 色苷酸二钠 临床应用 抗炎药物长期规律用药起效时间 7 10天对多种类型哮喘有效效价较低不良反应少 适用于轻症哮喘 常用的色酮类药物 色苷酸二钠 吸入 20mg tid尼多酸钠 吸入 4mg tid 肾上腺皮质激素 重要的平喘药 针对哮喘的主要发病环节不良反应多 全身应用 用药指征和合理方案长期应用 吸入激素 激素的平喘药理 抑制炎症反应过程抑制过敏反应 介质释放提高 2受体功能降低血管通透性抑制M受体功能其它 糖皮质激素 结构细胞 炎症细胞 嗜酸性细胞 淋巴细胞 肥大细胞 巨唑细胞 树突状细胞 上皮细胞 内皮细胞 气道平滑肌 腺体 细胞因子介质 渗漏 受体 腺体分泌 数量 凋亡 细胞因子 数量 细胞因子 数量 激素作用的分子生物学机制 胞浆受体结合胞核mRNA的转录一系列酶和介质的变化 C 0 CH3 HO CH3 CH2 OH OH O H C 0 CH3 HO CH3 CH2 OH OCH3 O H F OCH3 C C 0 CH3 HO CH3 CH2 OH OCH3 O H OCH3 C F C 0 CH3 HO CH3 CH2 O CO C2H5 O CO C2H5 O H CH3 Cl 氢化可的松 氟尼缩松 曲安缩松 二丙酸倍氯米松 激素的代谢 口服吸收好 蛋白结合率 90 95 肝脏代谢 尿排泄药物浓度 药效时差 支气管舒张作用 血药浓度 血药浓度 平喘作用 激素的药物浓度与平喘作用的时间差 常用激素制剂的特点 全身激素在哮喘急性发作中的应用 激素的常见付作用 类皮质醇增多症糖尿病高血压肌萎缩 骨疏松二重感染 溃疡病精神症状眼压 肾上腺皮质功能 停药反跳 激素不良反应的危险因素 总剂量 疗程基础状态饮食 休息等基础疾病预防措施 全身激素的应用原则 明确的指征其它平喘药已足量合理的用药方案配合吸入表面激素 激素临床应用的要求 合理的剂量和疗程尽快 完全缓解 避免近期复发合理的制剂和应用方法监测 减少和预防不良反应 激素的应用指征 中 重症哮喘或持续状态大剂量冲击近期内曾用激素再复发慢性反复发作 其它药已足量 重度慢性反复发作 喘息发作 其它药物应用受限季节性哮喘 5 7天应激状态 预防肾上腺功能不全 2 3天协助诊断7 14天开始治疗时 增强疗效 加速缓解近期症状加重 5 7天 口服 qd 激素的用量 个体化重症哮喘发作 足量 及时 甲基强的松龙100 300mg 天 应激状态 强的松40 60mg 天诊断性 强的松20 40mg 天慢性反复发作 开始治疗时 强的松10 20mg 天近期内症状加重 合理激素剂量的理想反应模式 剂量偏大 合理剂量 最佳状态 剂量偏低 肺功能 天 激素的疗程 个体化重症哮喘 完全缓解后2 4天开始减量应激状态 2 3天诊断性 7 14天 开始治疗时 4 7天近期内症状加重脆性哮喘 3天慢性反复发作 激素减药方案 骤停 1周渐减 2周激素应用史或依赖常反复发作 大剂量激素治疗的减量模式 激素用量 强的松龙mg 天 时间 周 吸入激素 吸入 表面 激素 具有特殊分子结构吸入用药局部作用明显增强全身作用小第一线用药保护肺功能 减少发作 降低气道反应性 改善生活质量等 C 0 CH3 HO CH3 CH2 OH OH O H C 0 CH3 HO CH3 CH2 OH OCH3 O H F OCH3 C C 0 CH3 HO CH3 CH2 OH OCH3 O H OCH3 C F C 0 CH3 HO CH3 CH2 O CO C2H5 O CO C2H5 O H CH3 Cl 氢化可的松 氟尼缩松 曲安缩松 二丙酸倍氯米松 表面激素的效价 80 90 咽下 口咽部 10 20 在肺部沉积 在肺部吸收 部分吸收 胃肠吸收 经 首过效应 失活 全身循环 全身性副作用 吸入皮质激素的代谢途径 理想的吸入激素 对受体的亲和力高 局部抗炎活性高 肺的摄取和储存量较高 肺 全身比率高 口服生物利用度低 快速全身清除 常用的吸入激素的药理学特点 0 1 激素的给药途径与不良反应 口服高血压糖尿病溃疡病生长抑制肥胖肾上腺皮质抑制等 吸入口咽炎口咽念珠菌病声音嘶哑可能有全身性作用 大剂量 吸入皮质激素的量效关系 期望的效应 不希望出现的作用 效应 剂量 PEDERSEN52 39 1 34 有效性 危险性比例 成人每天吸入激素剂量的比较 USNationalHeart Lung BloodInstitute 1997 药物 二丙酸倍氯米松布地奈德都保氟尼缩松丙酸氟替卡松曲安奈德 低剂量 中剂量 168 504 g 200 400 g500 1000 g88 264 g 400 1000 g 高剂量 504 840 g 400 600 g1000 2000 g264 660 g 1000 2000 g 840 g 600 g 2000 g 660 g 2000 g 除有 标记为输出剂量外 其余均表示为设定剂量氟替卡松输出剂量44 g 50 g 二丙酸倍氯米松输出剂量42 g 50 g 儿童每天吸入激素剂量的比较 USNationalHeart Lung BloodInstitute 1997 药物 二丙酸倍氯米松布地奈德都保氟尼缩松丙酸氟替卡松曲安奈德 低剂量 中剂量 84 336 g 100 200 g500 750 g88 176 g 400 800 g 高剂量 336 672 g 200 400 g1000 1250 g176 440 g 800 1200 g 672 g 400 g 1250 g 440 g 1200 g 除有 标记为输出剂量外 其余均表示为设定剂量氟替卡松输出剂量44 g 50 g 二丙酸倍氯米松输出剂量42 g 50 g 吸入激素 长期规律应用的好处 减少症状减少发作减少按需使用的支气管舒张剂改善肺功能减少气道炎症 LaitinenLAetal 1992 Inhaledcorticosteroids 提高吸入激素的疗效 吸入方法强化治疗期先用高剂量 稳定后递减长期规律应用联合用药 白三烯在哮喘发病机理中的作用 炎症连锁反应 机制 结果 易感 炎症 基因 环境 嗜酸性球募集 白三烯 平滑肌 血循环 神经 腺体 抗原 病毒 运动 刺激物 刺激 支气管收缩 支气管高反应性 哮喘症状 白三烯的合成 细胞膜磷脂 花生四烯酸 5 HPETE 前列腺素 LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 血栓素 半胱氨酰白三烯 磷脂酶A2 FLAP5 脂氧酶活化蛋白 5 LO5脂氧酶 BLT受体 CysLt1受体 5 LO 细胞膜磷脂花生四烯酸FLAP5 脂氧酶5 HPETELTA4LTB4LTC4LTD4LTE4BLTCysLT1受体受体图 抗白三烯药物作用途径 PLA2抑制剂 ZileutonZD 2138ABT 761 前列腺素类血栓素类 MK 866MK 591MK 051Bay x1005 ONO 4057SC 41930LY 293111 PLA2 环氧酶 Accolate pranlukastMK 571SKB 104353RG 12525BAT X7195 Zafirlukast x x x x x 竞争性地与白三烯受体拮抗剂减少粘膜分泌减轻水肿抑制支气管收缩抑制细胞浸润 减轻气道炎症缓解哮喘症状 可以改善轻 中 重度哮喘病人的肺功能和主观症状 可增加哮喘病人的无症状天数单独或与其他抗哮喘药 Beta2茶碱 吸入性