急性早幼粒细胞白血病

急性早幼粒细胞白血病 2014年治疗解读 曲洪澜 实验室检查 骨髓细胞形态学 包括细胞形态学 细胞化学 组织病理学 血常规 血生化 出凝血检查 免疫分型 细胞遗传学t 15 17 分子学检测 PML RAR 或少见的PLZF RAR NuMA RAR NPM RAR Stsb5 RAR 融合基因 FLT3 ITD基因突变 APL诊断实验室检查 典型APL具有与众不同的特点 占成人AML10 15 85 患者白细胞明显减少凝血异常T 15 17 染色体异位PML RAR 融合基因 典型 对蒽环类药物非常敏感全反式维甲酸诱导分化砷剂可诱导细胞凋亡不良预后因素 WBC 10 000 uL多数患者可以治愈 急性髓细胞白血病M3型 APL 早幼粒细胞浆内充满异常颗粒 常伴有出血倾向 72 94 严重者出现DIC 特异性染色体t 15 17 q22 q21 改变 95 对化疗敏感 但早期死亡率高 出血 10 20 维 酸能诱导APL细胞分化成熟 砷剂能诱导其凋亡 持续缓解时间较长 诊断问题 临床表现 血细胞减少和凝血异常形态学检查 误诊率可达10 免疫表型 MPO CD13 CD33 HLA DR CD34 CD117 CD15 CD11b CD56 细胞和分子遗传学检查 明确诊断 MRD检测 APL肿瘤细胞形态学特征 经典 大多数 80 粗颗粒型变异形 细颗粒15 20 少见 嗜碱变异形 胞浆嗜碱 核 浆比值高 颗粒无或稀少 t 15 17 PML RAR t 11 17 PLZF RAR NuMA RAR t 5 17 NPM RAR 止凝血异常及其处理 血小板减少原发纤溶亢进 膜联蛋白 annexin DIC血管因素高白细胞血症 老年 血清肌酐 加重出凝血异常处理原则 尽早应用ATRA 高白细胞血症时及时化疗输新鲜冰冻血浆 Fg或冷沉淀物保持Fg 1 5g L输血小板至30 109 L以上不推荐常规应用抗纤溶药和肝素 目前治疗模式和疗效 诱导缓解治疗 ATRA 蒽环类 Ara C ATO巩固治疗 每月一次的化疗方案 2 3个疗程 ATRA维持治疗1 2年 小剂量化疗 MTX 6 MP ATRA ATO长期无病生存率 75 治疗失败原因 复发 早期死亡 巩固治疗并发症和原发耐药 诱导缓解治疗方案 化疗 初治 七十年代 DA CR50 60 八十年代 DA CR70 80 治疗失败 初期 出血低细胞期 感染耐药 10 20 患者 化疗 初治 DA 蒽环类总剂量200 250mg m2 DNR 蒽环类大剂量 300mg m2DA DIda 初治疗效不低于DNR 目前多数学者 第一线用药AMSA 疗效不如蒽环类其他 6 TG VP 16无明显优点HDAra C 仅一项研究结果改善其他研究毒性 现一般不主张应用非蒽环类药物 初治单一化疗诱导凝血异常 APL初治 80 出凝血异常化疗 出凝血异常加重血小板减少 血小板输注有肯定疗效尤在高WBC者 早期出血死亡 肝素 疗效不肯定抗纤溶 纤维蛋白原补充 ATRA 优点 缓解率高 初治 复发 凝血异常快速改善缺点 ATRA综合症 DA DXM 耐药 单一ATRA ATRA 化疗维持 ATRA使用中若干问题 时间 持续使用 CR较短程使用佳短程 ATRA 5d 继之化疗剂量 45mg m2 d 25mg m2 d疗程相同 CR相同 副反应 使用方法 ATRA CT不如ATRA CT CT于ATRA第3天 二年复发率 RAS和感染 RAS的表现 呼吸困难 发热 体重增加 下肢水肿 急性肾衰 充血性心衰 胸片示肺部浸润 胸腔积液或心包积液等处理原则 及时发现 尽早治疗 DXM10mgIV q12h 至少4d 或至症状完全消失 除非发生严重的RAS ATRA可继续应用 直至HCR 感染 感染与RAS的表现难以鉴别 因此 在拟诊RAS同时 要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗 影响HCR的预后因子 ATRA 化疗 5 10 未能达HCR失败因素 脑出血 败血症 RAS 死亡主要危险因子 老年 高WBC早期耐药 罕见1 1 500例 有关诱导缓解治疗的若干结论 标准诱导方案 ATRA 蒽环类为基础的化疗AIDA的作用 已被普遍接受诱导治疗失败原因 出血 感染RAS 及时认识 积极治疗 已不是主要问题早期耐药 罕见 不要轻易改变治疗方案HCR时的MRD结果 不能提示预后伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后 诱导反应判断 细胞形态学变化 偶尔ATRA 40 50天ATRA耐药 原始细胞成熟延迟 不典型早幼粒细胞存在只要有t 15 17 和PML RAR ATRA继续用 CR诱导治疗测定残余病变 意义不大对预后 今后治疗无指导意义 巩固治疗 巩固治疗目标和方案 目标 达MCR 90 99 患者PCR 标准方案 含蒽环类药物的化疗方案 每月1次 2 3个疗程 蒽环类单药巩固有相同疗效ATRA与蒽环类药物联合似乎更有好处 危险分层治疗 复发预后因子复发率 10 15 危险因子 高WBC计数PLT 表达CD56表达CD34或CD2细胞形态变异型PML RAR 类型额外染色体异常影响不大 在接受ATRA CT JointStudyofPETHEMAandGIMEMASanzMA etal Blood2000 96 1247 APL危险分层模型 巩固治疗结束后MRD检测及其意义 为了避免假 将标本送至有经验的实验室 用低敏感 10 4 RT PCR方法PML RAR 定义 指在完成巩固治疗后 间隔4周的二次骨髓标本 在两个有经验的实验室证实标准方案巩固治疗 MCR可达90 99 MDR检测结果决定后续治疗选择 持续 强烈治疗 维持治疗 复发 UKMRCTrial BurnettAK etal Blood1999 93 4131 巩固治疗结束后MRD状态与复发的关系 ItalianGIMEMA AIEOPTrial AIDAprotocolBrecciaM etal Haematologica2004 89 29 23例MRD持续阳性患者挽救性治疗的结果 结论 MRD持续阳性者宜尽早移植 巩固治疗结束后分子学缓解不宜SCT 若 SCT 之前ATO GO PCR AutoSCT 维持治疗 维持治疗方案 二宗随机对照研究结论 ATRA维持治疗能减少复发率小剂量化疗 MTX 6 MP 能减少复发率小剂量化疗 ATRA治疗 疗效更好 尤其对高危患者最佳维持治疗方案 最适合维持治疗的人群 目前推荐方案如下 MTX15mg m2 w 2年6 MP50mg m2 d 2年ATRA45mg m2 d 15d 3m 2年 维持治疗期间和以后的MRD监测 MDR监测适合于高危组患者 低危组患者似乎不需要监测目前推荐 高危组患者巩固治疗后1年内每1 2个月检测1次 第2 3年每3个月1次目前常用非定量RT PCR Q RT PCR的临床应用价值有待确定巩固治疗后RT PCR持续阴性与长期生存密切相关一旦转为阳性提示即将血液学复发 需及时治疗 特殊情况的处理 老年患者的治疗 老年患者可用AIDA方案 70岁以上患者IDA适当减量 60岁以上IDA ATRA疗效与60岁以下同对于一般情况差的化疗禁忌症患者 为了避免化疗毒性 可先用ATRA ATO GO 待脏器功能改善后再追加化疗 儿童患者的治疗 儿童APL尽管高白细胞血症发生率较成人的高 40 vs25 但用标准方案治疗两者的疗效相似CRR 90 DFS 75 ATRA的用量可减至25mg m2 d 以减少脑假瘤 出现颅内高压症状 的发生 妊娠期APL患者的治疗 尽管潜在孕妇发生DIC和ATRA及化疗药物导致胎儿畸形的危险 迄今为止的文献报道 孕妇和胎儿均无严重并发症发生中 晚期妊娠患者用ATRA和蒽环类药物为基础的化疗方案是安全的 但需密切监测胎儿心脏 有胎儿可逆性心律失常报道鉴于ATRA有明显致畸作用 早期妊娠时尽量避免应用 复治难治APL治疗 SCT各种挽救性化疗CD33 MoAb GO 9mg m2 d 5dPML RAR 疫苗ATRA脂质体脂质体阿霉素砷制剂 APL髓外复发 GIMEMA组13 97例欧洲APL933 75例MRC3 75例髓外复发 主要为CNS 其次为皮肤等14例CNS复发中10例有BM细胞形态和染色体复发 CNS复发及其预防 日益受重视 曾认为与ATRA有关 但大宗病例资料分析不支持这一相关性可能原因 生存期延长 APL细胞有更多机会进入CNS有关起病时存在高白细胞血症 容易CNS复发巩固治疗结束后PML RAR 持续阳性 常见CNS复发是否需要CNS预防 尚无统一意见 其好处没有肯定起病时存在高白细胞血症 需要CNS复发的预防 可在每次巩固治疗时进行 如何进一步提高APL的总体长期生存率 减少诱导缓解期的死亡率 早诊断早治疗 加强支持对症治疗 设计更温和而不失疗效的方案减少缓解期死亡率 根据危险度设计不同方案进行个体化巩固治疗摸索最佳的维持治疗方案以减少复发率 小剂量ATRA治疗 剂量 25mg m2 d疗效 CR率保持在80 90 副作用 ATRA相关的并发症明显减少 小剂量ATO治疗 剂量 5mg d疗效 同样有效副作用 急性毒副反应 1 液体潴留 胸腔积液 心包积液 体重增加 短期使用利尿剂有效 用地塞米松无明显疗效 2 20 的患者可出现消化道反应 表现为恶心 呕吐 腹痛 腹泻 食欲下降 3 10 的患者有不同程度的手足麻木 颜面水肿 4 常规剂量下20 30 的患者可能出现不同程度的肾功能异常 但停药后1 2周大多恢复正常 5 对肝脏 在原有慢性肝炎的病例 易诱发肝细胞坏死 引起肝功能衰竭 6 心电图可出现窦性心动过速 度房室传导阻滞 完全性房室传导阻滞及各种室性心律失常 砷剂治疗过程中 2 3的患者白细胞升高 有10 15 的患者并发类似维 酸综合征 治疗模式 初治APL As2O3 ATRA CT HCR CT 2 3个疗程 As2O3 ATRA CT 3个月一周期 5周期 Remission CRrate95 similartoATRAandarsenicalone Earlyremission reduceddaystoCRIncreasedmolecularresponseNoincreasedtoxicityFollow updata trendtolowerrelapserate ATRA As2O3 chemotherapytriad 自2000年应用此法罕见复发Q RT PCR明显下降L P q 6 m ATRA Arsenictrioxide ATO toMinimizeorEliminateChemotherapyinuntreatedAPL 病例 初治APL病人 n 20 试验方案 ATRA 45mg m2 d ATO 0 15mg kg 直至