慢阻肺急性加重高风险患者管理和挑战

慢阻肺急性加重高风险患者的管理和挑战 1 仅供医疗专业人士参考 143301 0222015 08 18 信必可在中国被批准的适应症1 1 哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效 2 受体激动剂的哮喘病人的常规治疗 注意 本品 80微克 4 5微克 吸 不适用于严重哮喘患者 2 慢性阻塞性肺病 慢阻肺 针对患有慢阻肺 FEV1 预计正常值的50 和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗 PATHOS的研究对象2 研究纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄 性别的患者 无预先定义的排除标准 PATHOS的研究设计2 基于整体人群的 回顾性 观察性 配对 1 1 队列研究 声明 1 信必可产品说明书2 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 气道炎症不断加剧会导致急性加重1 WedzichaJA etal Lancet2007 370 786 796 2 中华结核和呼吸杂志 陈亚红等 2010 33 10 750 753 中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率 2次2 4 慢阻肺急性加重的严重危害 症状和肺功能恶化 生活质量下降 慢阻肺急性加重的危害 经济负担加重 肺功能下降加速 死亡率增加 急性加重 GOLD2013 DonaldsonGC etal Thorax2002 57 847 852 频发加重 2 92次 年 非频发加重 2 92次 年 慢阻肺急性加重加速肺功能恶化 对109名慢阻肺患者在为期4年内每日对PEF和症状进行评估 其中32名患者还需评估每日FEV1 结果发现 4年内FEV1的变化情况如下 ml n 63 n 46 慢阻肺急性加重后健康状态恢复期延长 伴有呼吸困难加重的急性加重率 天数 基线 急性加重 14 9 4 1 6 11 16 21 26 31 SeemungalTAR etal AmJRespCritCareMed2000 161 1608 13 7 严重急性加重尤其需要住院的急性加重频率越高 死亡风险也越高 Soler Catalu aJJ etal Thorax 2005 60 925 931 对304名男性慢阻肺患者随访5年 对其病人年龄 吸烟状况 体重指数 合并症 长期氧疗 肺功能 动脉血气等因素来分析慢阻肺急性加重的进展 患者平均年龄为71岁 FEV146 缓解症状改善活动耐量改善健康状态预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率 慢阻肺诊断 处理及预防的全球倡议降低急性加重是稳定期慢阻肺的重要治疗目标之一 9 GlobalStrategyfortheDiagnosis Management andPreventionofCOPD Updated2014 10 门诊哪些稳定期慢阻肺患者属于急性加重高风险患者 急性加重高风险患者的判定依据疾病严重程度 风险 GOLD气流受限分层 4321 2或 1导致住院 1 未导致住院 0 风险 急性加重史 CAT 10 CAT 10 症状 mMRC0 1 mMRC 2 GlobalStrategyfortheDiagnosis Management andPreventionofCOPD Updated2014 随着严重程度的增加 急性加重频率也随之增加 Bothp 0 01 HurstJR etal NEnglJMed 2010 363 1128 38 急性加重高风险患者的判定依据既往急性加重史 风险 GOLD气流受限分层 4321 2或 1导致住院 1 未导致住院 0 风险 急性加重史 CAT 10 CAT 10 症状 mMRC0 1 mMRC 2 GlobalStrategyfortheDiagnosis Management andPreventionofCOPD Updated2014 第1年 第2年出现频繁急性加重的患者中有71 在第三年仍然频繁急性加重 第1年 第2年无急性加重者的74 在第3年仍然无急性加重 HurstJR etal NEnglJMed 2010 363 1128 38 14 患者招募 3年随访 87 72 68 78 留在研究队列中 死亡 退出 失随访 丢失数据 AgustiAetal Eur RespirJ2013 42 637 647 急性加重高风险患者存在于各级患者中 16 小结 对于稳定期慢阻肺患者需要关注其急性加重风险 17 慢阻肺急性加重高风险患者的药物治疗 ICS LABA GOLD指南推荐的C D级患者的一线治疗选择 1 GlobalStrategyfortheDiagnosis Management andPreventionofCOPD Updated20132 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组 中华结核和呼吸杂志 2013 36 4 255 264 ICS LABA能改善FEV1占预计值 60 患者的症状和肺功能 提高生命质量 减少急性加重频率 中国慢阻肺诊治指南2013 Long termtreatmentwithinhaledcorticosteroidsaddedtolong actingbronchodilatorsisrecommendedforpatientsathighriskofexacerbations 全球慢阻肺防治创议 GOLD 2014 第32页 19 在真实世界中如何选择ICS LABA治疗慢阻肺 20 在真实世界中选择不同ICS LABA治疗对急性加重有何不同影响 在加拿大 与氟替卡松 沙美特罗相比 长期应用布地奈德 福莫特罗与急性加重的降低以及额外LAMA治疗的减少相关 在ICS ALBA起始治疗的一年内医疗资源的利用 BlaisL etal ClinTher 2010 32 7 1320 1328 该研究是在加拿大慢阻肺患者中开展的一项回顾性 观察性 配对队列研究 对比了不同ICS LABA治疗的有效性 21 加拿大观察研究 不同ICS LABA之间的对比 BlaisL etal ClinTher 2010 32 7 1320 1328 2 校正风险比 长期使用布地奈德 福莫特罗 与氟替卡松 沙美特罗相比 与较少的需入院治疗的急性加重率相关 Retrospectiveobservationalmatched cohortstudy 一项比较联合制剂布地奈德 福莫特罗和氟替卡松 沙美特罗治疗慢阻肺的回顾性配对队列研究 ProvidingAnswersToHealthcarebyObservationalStudies 真实世界验证 1 Larssonetal JInternMed2013 DOI 10 1111 joim 120672 Clinicaltrialidentifier NCT01146392 目的 在通过 倾向指数 配对的患者中 分析瑞典健康数据库的数据 回顾性地观察比较BUD FOR和FLU SAL的以下方面的有效性 慢阻肺急性加重包含ICS LABA的慢阻肺处方肺炎事件 1 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 2 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 BUD FOR 布地奈德 福莫特罗FLU SAL 氟替卡松 沙美特罗 所有人群登记 乌普萨拉大学DepartmentofPublicHealthandCaringSciences 初级保健中心的21361名患者 随访直至死亡或者迁出 1 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 2 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 方法 主要的数据集为基线人群 包含确诊为慢阻肺的任何年龄 性别的患者没有预设的排除标准进行倾向指数配对的患者为接受ICS LABA联合制剂干粉剂 布地奈德 福莫特罗或者氟替卡松 沙美特罗 治疗的患者索引日定义为慢阻肺诊断后首次给予ICS LABA联合制剂处方的日期患者随访自1999年1月1日至2009年12月31日研究结束 任何ICS LABA治疗结束日期 迁出或死亡主要观察终点 急性加重及肺炎发生率 1 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 2 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 结果 慢阻肺急性加重定义为 慢阻肺相关的住院 急诊治疗 或者口服激素或抗生素使用14天以内的事件记为一次事件慢阻肺处方定义为ICS LABA LAMA SABA ICS LABA联合制剂评估期事件归于患者发生时接受的治疗 如果治疗改为其它ICS LABA联合制剂 新的药物处方日期被记为新的开始日期 针对有效性和安全性 但不针对死亡率 比较年事件率采用泊松回归分析采用倾向指数配对以减少因不均衡的协变量引起的潜在混杂 统计分析在配对的人群中进行 1 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 2 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 倾向指数配对 倾向指数配对用于评估每一个慢阻肺患者的疾病严重程度 配对前基于个体基础 使用高达31个变量 索引日前的2年基线期用于所有变量纳入倾向指数的变量包括 性别 年龄 慢阻肺诊断时间治疗药物 基于率 抗生素 SABA 口服 吸入激素 抗胆碱能药物 心血管用药因急性加重 任何心血管原因 肺炎和哮喘的住院 基于率 合并症 哮喘诊断 糖尿病 癌症 心衰 高血压 卒中诊断FEV1 预计值 如果有 Itwasnotpossibletomatchforweight height BMI measurementsavailableforonlyaminority 1 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 2 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 患者 在规定的时间段符合慢阻肺诊断标准患者n 21 361 FLU SAL 2738 28 配对人群n 2734 瑞典连网的来自76个初级卫生保健中心 8 瑞典人群 有记录使用ICS LABA治疗的患者 索引日 n 9 893 BUD FOR 7155 72 配对人群n 2734 1 1倾向指数配对 除4例FLU SAL组的患者无法与更大的BUD FOR组患者进行配对 1 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 2 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 索引日前的患者特征 数据以患者 表达 除非另有说明 1 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 2 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 结果 药物暴露 布地奈德 氟替卡松 总体平均随访时间3 5 2 4年 1 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 2 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 信必可 都保 在中国被批准用于慢阻肺治疗的使用剂量是160微克 4 5微克 2吸 次 一日两吸 具体请参见信必可中国说明书 PATHOS研究急性加重方面的结果 使用泊松回归分析校正后的医疗资源使用事件 急性加重或处方 的年发生率 NNT 每患者年预防一次急性加重所需治疗的患者数 P 0 0001 P 0 0003 NNT 3 4 NNT 16 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 时间依赖的急性加重结果 减少18 RR 0 82 CI 0 75 0 88 减少21 RR 0 79 CI 0 74 0 85 减少27 RR 0 74 CI 0 69 0 79 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 指使用联合制剂的治疗时间 基于急性加重史的急性加重 减少26 RR 0 74 CI 0 70 0 80 减少30 RR 0 70 CI 0 62 0 79 减少27 RR 0 74 CI 0 69 0 79 急性加重史被定义为入主前服用过口服激素和 或抗生素 n 2734 n 2734 n 1914 n 1914 n 820 n 820 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 基于年龄的急性加重 在大于或小于60岁的患者中 BUD FORM的疗效均优于FLU SAL 但在大于60岁的患者中疗效优势更大 减少25 RR 0 75 CI 0 66 0 85 减少31 RR 0 69 CI 0 65 0 75 减少27 RR 0 74 CI 0 69 0 79 n 2734 n 2734 n 600 n 600 n 2134 n 2134 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 基于索引日期前哮喘病史的急性加重 减少28 率比 0 72 Cl 0 67 0 79 减少24 率比 0 76 Cl 0 69 0 83 减少27 率比 0 74 Cl 0 69 0 79 n 2734 n 2734 n 1060 n 1060 n 1674 n 1674 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 PATHOS研究中的三联治疗布地奈德 福莫特罗 噻托溴铵vs 氟替卡松 沙美特罗 噻托溴铵 50 配对的ICS LABA使用者同时伴随LAMA处方 JansonCetalATSabstract2013 PATHOS与加拿大研究结果一致 住院率 ICS LABA配对队列研究 1年治疗期住院率 急性加重 100患者 年 29 事件降低p 0 001 Blaisetal ClinTher2010 32 1320 8 n 2734 n 2734 n 1131 n 1131 自首次处方ICS LABA随访1年 自首次处方ICS LABA随访 11年 Canadiancohortdidnotreportinfectiouscopdexacerbationsrequiringantibioticsorpneumoniarelatedevents 非急性加重相关结果 额外支扩剂的使用 RR 0 84 CI 0 79 0 89 p 0001 n 2734 n 2734 LAMA处方 患者 年 SABA处方 患者 年 RR 0 78 CI 0 72 0 84 p 0001 n 2734 n 2734 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 ICS LABA治疗方案转换 转换治疗方案的患者的年急性加重率高于未发生转换的患者 使用氟替卡松 沙美特罗治疗的患者中 转换治疗方案的患者比例是使用布地奈德 福莫特罗患者的4 5倍 n 2734 n 2734 从氟替卡松 沙美特罗转为布地奈德 福莫特罗 从布地奈德 福莫特罗转为氟替卡松 沙美特罗 LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 PATHOS研究中使用固定联合ICS LABA治疗的慢阻肺患者相关肺炎风险和肺炎相关死亡风险比较 Jansonetal BMJ2013 346 f3306Clinicaltrialidentifier NCT01146392 ProvidingAnswersToHealthcarebyObservationalStudies 尚没有RCT比较了不同联合制剂在慢阻肺中的疗效一项布地奈德 福莫特罗和氟替卡松 沙美特罗为期7天的交叉研究显示两种ICS LABA在起效速度方面有所不同 这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同1与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种ICS LABA都减少急性加重相似2 但是伴随使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战3 4一项加拿大倾向配对队列研究显示 不同ICS LABAs治疗慢阻肺具有疗效差异存在差异5一些对RCTs研究的独立meta分析显示不同ICS治疗慢阻肺的肺炎风险可能存在类别内的差异6 7 1 Partridgeetal TherAdvRespirDis2009 3 147 157 2 Calverleyetal ProcAmThoracSoc2004 1 121 124 3 Aaronetal AnnInternMed2007 146 545 555 4 Welteetal AmJRepirCritCareMed2009 180 741 750 治疗慢阻肺所有的ICS LABA都相同吗 Blaisetal ClinTher2010 32 1320 8 SinghSetalCurrOpinPulmMed 2010 16 118Nanninietal CochraneDatabaseSystRev2012 9 CD006829 555 慢阻肺患者中的肺炎风险 按照ICS类型分层 ICS使用的Meta分析 为期1 3年的研究 SinghSetalCurrOpinPulmMed 2010 16 118 氟替卡松的增加又显著差异 p 0 0001 ns 没有统计学的显著差异 Nanninietal CochraneDatabaseSystRev2012 9 CD006829 ICS LABAvs LABA结果 肺炎 根据ICS LABA种类分解 联合制剂 LABA 随治疗时间的累计肺炎率 FLU SAL任何肺炎住院的肺炎 BUD FOR任何肺炎住院的肺炎 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 氟替卡松 沙美特罗组患者的肺炎发生率较对照组显著增加 TORCH FPSHR1 64 95 CL1 33to2 02 P 0 001 FPSHR1 94 95 CL1 19to3 17 P 0 008 INSPIRE PATHOS FPSHR1 73 95 CL1 57to1 90 P 0 001 PATHOS 肺炎发生率与其他研究结果一致 增加64 增加94 增加73 肺炎发生率 100病人 年 1CrimetalEurRespirJ 2009 34 641 2Calverleyetal Chest2011 139 505 3JansonCetal BMJ2013 NNT 配对的慢阻肺患者中肺炎事件 事件率 100患者 年BUD FOR n 2734 或FLU SAL n 2734 肺炎和肺炎相关事件 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 肺炎事件发生率 100患者 年 肺炎敏感性分析 基于疾病负担的严重程度 倾向评分分值的4分位 20 12 16 8 4 Eachquartilecontainseither683or684matchpatientpairsusingFLU SALorBUD FOR 0 Propensityscorequartiles RR 1 13 P 0 08 RR 1 57 P 0 001 RR 1 87 P 0 001 RR 2 09 P 0 001 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 至所有原因 肺炎相关的死亡时间 患者 10 20 5 15 25 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 50 同为ICS 为何布地奈德肺炎发生率低 1 WedzichaJA etal AJRCCM 2008 2 CalverleyPM etal Chest 2011 139 505 3 PattersonC etal RespirRes 2012 13 40 4 EkA etal Allergy 1999 54 691 黏液 感染时发生局部细菌增殖约50 慢阻肺病人随疾病严重程度增加 细菌定植增加 PATHOS研究机制探讨 局部免疫抑制 感染假说 布地奈德 快速被吸收 数分钟 推测对局部免疫反应影响较小 氟替卡松 黏液滞流时间长 数小时 推测抑制局部免疫反应导致细菌生长增加 5 Miller Larsson etal AJRCCM 2000 162 145 6 DalbyC etal RespirRes 2009 10 104 7 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 总结 慢阻肺的急性加重会导致肺功能加速恶化等多种严重危害1 对于稳定期慢阻肺患者需要关注其急性加重风险 尤其是以下三类GOLD定义的急性加重高风险患者1 综合评估后属于C D级的患者或既往发生过 2次的急性加重或过去一年发生过 1次由于急性加重导致的住院治疗ICS LABA是C D级患者的一线治疗方案的优选 且被GOLD推荐用于急性加重高风险患者1 PATHOS研究证实 在真实世界中 与FLU SAL相比 长期服用BUD FORM与更少的所有类型急性加重 更少的肺炎发生率相关2 3相比布地奈德 氟替卡松的局部免疫抑制作用可能更强 作用时间更长 从而增加局部细菌增殖和肺炎爆发风险3 GOLD2014LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 JansonC etal BMJ2013 346 f3306 布地奈德 福莫特罗简明处方资料 Symbicort V 3 2010 11 22布地奈德 福莫特罗简明处方资料 成分 本品为复方制剂 其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗 规格 1 80微克 4 5微克 吸 60吸 支 2 160微克 4 5微克 吸 60吸 支 适应症 1 哮喘本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效 2 受体激动剂的哮喘病人的常规治疗 注意 本品 80微克 4 5微克 吸 不适用于严重哮喘患者 2 慢性阻塞性肺病 慢阻肺 针对患有慢阻肺 FEV1 预计正常值的50 和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗 用法用量 1 哮喘对于本品 有两种使用方法 A 维持治疗 本品作为常规维持治疗 另配快速起效的支气管扩张剂作