抗菌药物PKPD综合参数与临床应用实际意义

抗菌药物 2 内容简介一 抗菌药物的药代动力学 pharmacokinetics PK 二 抗菌药物药效学 Pharmacodynamics PD 三 抗菌药物PK PD综合参数四 PK PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义 3 选择抗菌药时需考虑的因素 药物 对细菌MIC 感染部位浓度 结果 药代动力学吸收 分布 代谢 排泄 给药方案 药效学 临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生 抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌 同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成 抗菌药PK PD理论的产生背景 近十多年来 在临床实践中发现许多抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果 常常与药代动力学 微生物学以及临床结果不符 这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视 希望能在药代动力学 PK 和药效动力学 PD 模型的基础上 将临床转归 致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来 以建立一个全新的方法来指导临床用药 于是一个全新的抗菌药PK PD理论呈现在我们的面前 5 药动学定义 在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用即药物体内过程 A D M E 决定着药物在血清 体液和组织中浓度的时间过程 这一过程与药物的剂量有一定的关系 药动学参数 通过血药浓度 时间曲线可计算出AUC Cmax Tmax Vd CL及t1 2等PK参数 对新药开发 制订抗生素的临床治疗方案 并为新药人体生物利用度 生物等效性测定 个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料 一 抗菌药物的药代动力学 ADME 吸收 分布 清除 代谢 药物从给药部位进入血循环的过程静脉内给药无吸收过程 多数药物经肾排泄 因此受肾功能的影响与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用 分布是进入血循环的药物离开血液进入组织的过程 药物化学转化成其他形式化合物主 要在肝脏进行结果 失活 活化或产生新的毒性 A D E M 7 排泄 Excretion 大部分抗菌药物经肾排泄 部分经肝胆系统排出 尚可分泌至唾液 泪液 支气管分泌物 痰液 乳汁中 青霉素类和头孢菌素类大多品种 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 磺胺类等主要经肾排泄 大环内酯类 林可霉素类等非主要经肾排泄 但也可在尿中达到较高浓度 肾功能减退时 主要经肾排泄的药物消除半衰期 T1 2 延长 应适当调整剂量 大环内酯类 林可霉素类 利福平 头孢哌酮 头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄 8 二 抗菌药物的药效动力学参数 抗菌药物合理用药技术平台 药效学定义是药物对机体的作用 着重于研究剂量与药理效应作用关系 即药物对机体的生理 生化及病理生理等功能影响 也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果 药物毒性的关系 抗生素的药效学包括体内外MIC MBC FIC Sub MIC PAE PALE MPC以及体内的ED50与LD50 ED50 TI 等 MICmg L 最低抑菌浓度抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数 是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度 AUC MIC AUIC Cmax MIC T MIC AUC MIC AUIC 指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的AUC部分 Cmax MIC 抗菌药物血药峰浓度 Cmax 与最低抑菌浓度 MIC 的比值 T MIC 表示在给药后 血药浓度大于MIC的持续时间 PK PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程 科学的揭示药物剂量 相应时间与机体的效应关系 11 三 抗菌药物PK PD研究基本理论抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC MBC FIC Kcs PAE等为指导 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性 但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的 而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程 抗菌药物PK PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 12 抗菌药传统给药方案拟定的依据 给药量 以药效学 PharmacodynamicPD 即药物体外细菌培养MIC90 为基础 拟定给药量 血药浓度为MIC90值的2 10倍 给药间隔时间 以药动学 PharmacokineticPK 的半衰期 t1 2 拟定 早期仅以常规每天3次 缺点 药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定 13 抗菌药治疗失败的主要原因 抗菌药物合理使用基于以下三个方面 应用指征 品种选择 方案制定 是感染吗 感染性疾病 40 肿瘤 约20 风湿 约10 其他 30 经验 针对 多数情况无细菌学证据 细菌学证据是否可信 PK PD 生理状态 单药还是联合 静脉还是口服 疗程长短 细菌学证据是否可信 标本 痰液 血液咳痰标本 目前临床上最不认可的细菌检验报告 苛养菌检出率极低 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 结果重复性差 出报告时间长 污染菌 定植菌 致病菌 血液标本 一份标本2瓶 每瓶10ml 共20ml 要求采两份血 即一次培养需要血液40ml 细菌学报告的判读非常重要 指征 治疗性用药起点 感染标志临床症状 体征WBC 血沉 降钙素原 PCT CRP 影像学 X光 CT B超 尽可能在抗菌治疗开始前留取标本 依据PK PD抗菌药物分类 时间依赖性 与时间有关 但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 时间依赖且PAE或T1 2较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯类 两性霉素B 达托霉素 甲硝唑 多数 内酰胺类 林可霉素类恶唑烷酮类 氟胞嘧啶 链阳霉素 四环素 碳青霉烯类 糖肽类 大环内酯类 唑类抗真菌药 主要参数AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 主要参数T MIC和AUC MIC 主要参数T MIC PAET1 2 AUC MIC 浓度依赖性 18 1 浓度依赖性药物 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯类 两性霉素B等 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 而与作用时间关系不密切 可以通过提高Cmax来提高临床疗效 但Cmax不能超过最低毒性剂量 对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有 SBA 血清杀菌活性 FBAAUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC等 19 SBA或FBA 指给药后在18 24h内可以杀灭99 9 细菌的最大血清或体液稀释倍数 它与血药浓度成正比 与MBC成反比 是反映PK PD的综合参数 研究表明 对于细菌性心内膜炎 菌血症 中性粒细胞减少伴发热等严重感染 峰值SBA应大于8 临床治疗方有效 FBA可反映给药后脑脊液 胸腹水 胆汁 胰液 尿液等体液杀菌效价 为控制局部感染设计给药方案的参考依据 1 王睿主编 临床抗菌治疗手册 第一版 人民军医出版社 1994 79 822 LorianV AntibioticsinLaboratoryMedicine 4thedit Williams Wilkins 20 SBA临床意义 比药敏实验及药动学数据的测定更能确切地反映抗菌药物的治疗效果 可以反映药物在患者血清中的真实杀菌水平可用健康受试者的SBA来评价新药及联合用药的疗效 有助于判断给药剂量与间隔是否合理 21 AUIC 指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G 杆菌的AUIC应至少125SIT 1h 对G 球菌则为30SIT 1h SIT seruminhibitorytitre 应注意AUC与MIC的比值 如体外MIC值过高 而该药24hAUC面积小增加药物剂量 提高其AUC面积会带来毒副作用 尤其是氨基糖苷类抗菌素 SchentagJJ JChemother1999Dec 11 6 426 39ListerPD etal JAntimicrobChemother1999Jan 43 1 79 86 22 Cmax MIC 氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax MIC至8 10之间 临床才能达到较高有效率 23 当血药浓度 致病菌4 5MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 这类药有 内酰胺类抗生素包括青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类等 天然大环内酯类如红霉素 糖肽类抗生素如万古霉素 及林可霉素类 2 时间依赖性抗生素 24 时间依赖性抗菌药物 评价本类抗菌药物的PK PD相关参数为T MIC时间依赖性药物T MIC大于给药间隔时间的50 临床疗效较好 超过MIC90浓度维持时间 h 占给药间隔时间的百分率 ofdoseinterval 用 T MIC表示 T MIC若 40 50 可达满意杀菌效果 T MIC若 60 70 表示杀菌效果很满意 25 T MIC的临界值 CraigWA ClinInfectDis 1998 26 1 12 26 T MIC与疗效的关系 对于 内酰胺类药物 T MIC的时间达到40 50 细菌的清除率可达85 以上 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎 T MIC的时间达到40 50 动物的存活率可达90 100 CralgWA DlagnMicrobiolInfectionDis1996 25 213 217 27 PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC BC MIC升高 时间依赖性抗生素 T MIC明显缩短 28 MIC对抗生素PD的影响 MIC升高 浓度依赖性抗生素 Cmax MICAUC0 24h MIC明显降低 29 3 时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类 链阳菌素类 碳青霉烯类 糖肽类 唑类抗真菌药等 主要评价指标 AUC MIC T MICT1 2 PAE如氟康唑 AUC0 MIC 20可获得较好疗效 CraigWA Beijinginternationalsymposiumonantibiotics postcongressofthe7thWPPCCID 2000 31 四 PK PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义 32 PK PD研究与给药方案的制定与优化 优良方案 最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药 33 1 氨基糖苷类药物PK PD研究 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效 其抗菌谱广 抗菌活性强 然而由于其耳 肾毒性较大 限制了其在临床的广泛应用 低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药 34 氨基糖苷类日剂量单次给药 1 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 氨基糖苷类Cmax MIC与临床疗效呈正相关 2 在日剂量不变的情况下 单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax 使Cmax MIC比值增大 从而明显提高抗菌活性和临床疗效 3 但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量 应注意单次投药最大剂量 35 氟喹诺酮类抗菌药 氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物 且具有较长的抗生素后效应 评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为Cmax MIC AUC MIC研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC MIC比值应在100以上 对肺炎链球菌的24小时AUC MIC比值应达25 30 Cmax MIC达8 10较为合适 给药间隔时间可参考Cmax MIC AUC MIC T1 2 和PAE 多数为日剂量1 2次给药 36 氟喹诺酮类的AUC24 MIC的比值 抗肺炎链球菌 CS 环丙沙星敏感菌 MIC 4ug mlCR 环丙沙星耐药菌 MIC 4ug ml 氟喹诺酮类AUC MIC的有效范围30 55 Lacyetal AntimicrobiolAgents Chemotherapy 37 PK PD与喹诺酮耐药 不同的作用机制使喹诺酮与青霉素 头孢菌素及大环内酯类药物之间无交叉耐药 以往的喹诺酮类耐药可能与低AUIC值相关 CiproAUIC16 对肺炎链球菌 为取得良好的细菌清除率及防止耐药性产生 建议AUIC范围 60 120 38 时间依赖性抗菌药物 当药物浓度达到较高水平后 再增加浓度 并不能增加其杀菌作用 不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 3 内酰胺类抗生素 39 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素包括青霉素类 头孢菌素类 氨曲南等 为时间依赖性抗菌药物 T MIC是评定该类药物疗效的重要参数 要达到最大抗菌作用 应使T MIC为给药间隔40 50 以上 40 T1 2为1 2小时的 内酰胺类抗生素如氨曲南 头孢唑啉 头孢他啶 头孢噻肟等 每日2 3次给药 即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MICT1 2为30 60min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类 需每日多次给药碳青霉素烯类抗生素 如亚胺培南 美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性 又显示较长的PAE 因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间 采取每日2 3次的给药方案 内酰胺类抗生素 青霉素中介肺炎链球菌 PISP 青霉素敏感的肺炎链球菌 PSSP 耐青霉素肺炎链球菌肺炎 PISP PRSP PISP 大剂量青霉素仍然有效 1200万u 2400万u 日 分次给药 其血浓度可显著超过细菌MIC PRSP 仍可用大剂量青霉素 无效改用头孢曲松 再无效 头孢曲松联合万古霉素治疗 42 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物 但有较长的抗生素后效应 T MIC T1 2 和PAE是评定该类药物疗效的重要参数某些大环内酯类药物T1 2 较长 可考虑特殊的给药方案 如阿齐霉素血浆T1 2 为24h 组织T1 2 可达72h 连续三日给药 停药七天 仍可使组织中保持有效浓度 特殊情况 碳青霉烯类 抗菌谱最广 抗菌作用最强 对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌 伯克霍尔德 作用差单环酰胺类 对G 菌包括绿脓有强效 对G 菌 厌氧菌无效 主要品种 氨曲南 君刻单 肺炎克雷伯菌对氨苄西林 嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南 天然耐药 44 合理 科学使用抗生素 时间依赖性抗生素关键 优化细菌暴露于药物的时间临床使用 采用持续静脉滴注或1日多次给药方案 保证一定的血药浓度维持较长时间浓度依赖性抗生素关键 增加AUC0 24 MIC和Cmax MIC临床使用 保证每日给予量 而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少 45 给药方案设计为保证药物在体内能最大地发挥药效 杀灭感染灶病原菌 应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药 青霉素类 头孢菌素类和其他 内酰胺类 红霉素 克林霉素等消除半衰期短者 应一日多次给药 氟喹诺酮类 氨基糖苷类等可一日给药一次 重症感染者例外 抗菌药物临床应用指导原则 合适的抗生素 对临床微生物学的了解 G 球菌 G 球菌 G 杆菌 G 杆菌 抗酸杆菌 临床常见致病菌分类 葡萄球菌 化脓性链球菌 粪链球菌 肺炎链球菌 常见致病菌 淋球菌 脑膜炎球菌 卡他球菌 炭疽杆菌 产气荚膜杆菌 破伤风杆菌 难辨梭状芽胞杆菌 白喉棒状杆菌 大肠埃希菌 伤寒杆菌 肠杆菌 痢疾杆菌 克雷伯杆菌 铜绿假单胞菌 结核杆菌 麻风杆菌 针对性治疗依据病原体培养 药敏试验结果选择抗菌药物药敏试验与临床疗效之间的一致率是70 80 考虑局部浓度问题左氧氟沙星 经验性治疗 疾病常见致病菌 菌种 部位定植菌 常见致病菌 选择覆盖可能致病菌的抗菌药物 社区获得性肺炎 常见致病菌为肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 非典型病原体 皮肤软组织感染 常见致病菌为金葡菌 泌尿系感染 常见致病菌为大肠埃希菌 变形杆菌 铜绿假单胞菌 阑尾炎 胆囊炎 以大肠埃希菌感染为主 菌种葡萄球菌 1代头孢 克林霉素 万古霉素 利奈唑胺厌氧菌 甲硝唑 替硝唑 碳青霉烯 克林霉素大肠埃希菌 3代头孢 氟喹诺酮嗜麦芽窄食单胞菌 首选SMZco鲍曼不动杆菌 头孢哌酮舒巴坦 碳青霉烯 氨苄西林 舒巴坦部位泌尿道 氟喹诺酮类皮肤 1代头孢 克林霉素 合适的疗程骨髓炎 4 6W 尿路感染 7 14d 下呼吸道感染 7 14d 胃肠感染 3 5d 自发性腹膜炎 5 10d终止疗程体温正常 症状消退后72 96h敏感指标 WBC PCT 中性百分比影像学通常延迟表现 尽可能好的疗效 覆盖致病菌铜绿假单胞菌碳青霉烯 头孢哌酮 氨曲南 头孢他啶 哌拉西林 头孢匹胺头孢他啶脑脊液内药物浓度可达同期血浓度的17 30 头孢哌酮胆汁浓度高哌拉西林他唑巴坦抗厌氧菌活性好氨曲南为单环 内酰胺 与其他药物不交叉过敏碳青霉烯在重症混合感染治疗的地位不可撼动 如何优选 碳青霉烯 头孢他啶 头孢匹胺 头孢哌酮 氨曲南 哌拉西林 尽可能好的疗效 良好的组织浓度MRSA 万古霉素VS利奈唑胺血流感染 万古霉素 利奈唑胺肺部感染 权衡利弊 经济性 肾功能 血液系统不良反应 皮肤软组织感染 利奈唑胺 万古霉素 什么部位的感染 尽可能好的疗效 降低风险 如何规避 氟喹诺酮 禁用于妊娠期 Age 18 不宜用于中枢神经系统疾病 尤其癫痫 患者特殊患者 重症肌无力病人避免选择 氨基糖普类 氟喹诺酮类 四环素类药物代谢性相互作用 大环内酯类 氟喹诺酮类 抗真菌药 甲硝唑 延长QT间期或致心律失常的药物如一些抗抑郁药 抗组胺药 发生院内获得性尖端扭转型室速危险性显著增加 影响凝血拉氧头孢 头孢哌酮凝血酶原缺少 PLT功能障碍患者慎用特殊人群用药老人 儿童 肾功能不全 应依照抗菌药物说明书及抗菌药物临床应用指导原则调整剂量 尽可能低的耐药规范的使用抗菌药物是根基规范的剂量和疗程是手段规范的联合用药是辅助 某些病原菌感染 铜绿假单胞菌 内酰胺联合氟喹诺酮或氨基糖苷 MRSA 万古霉素联合磷霉素或 鲍曼不动杆菌 舒巴坦制剂联合米诺环素 附加损害 Collateraldamage 一项病例对照研究 分析MRSA MSSA感染前抗菌药物的使用情况结果显示 喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素 GraffunderEM VeneziaRA JAntimicrobChemother 2002Jun 49 6 999 1005 一项病例 对照研究 分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素结果显示 喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素 Jesu sRodr guez Ban o etal JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY Mar 2004 p 1089 1094 其它细节滴注时间 1h 喹诺酮类 替硝唑 万古霉素 给药时机 阿奇霉素宜在餐前0 5 1 0h用 阿莫西林 克拉维酸宜在进餐中或餐后服 亚胺培南配完后必须立即输用 联用误区竞争靶位 如克林霉素 红霉素 作用靶位相同 均为核糖体50S亚单位 顺序不当 快效抑菌剂 先 与繁殖期杀菌剂 后 联用甲硝唑在小肠即被大量吸收 只有少量到达结肠 而艰难梭菌感染主要在结肠PPI的使用 绿脓杆菌对不同抗菌药物的敏感率ThesusceptibilityofPs aeruginosa 王辉 陈民钧等 中华医学杂志 2003年3月 敏感率 susceptibility CiprofloxacinTicarcillin CAPiperacillin tazobactamCefoperazone sulbactamCefepimeCeftazidimeImipenem 大肠杆菌对不同抗菌药物的敏感率ThesusceptibilityofE coli 敏感率 王辉 陈民钧等 中华医学杂志 2003年3月 CiprofloxacinTicarcillin CAPiperacillin tazobactamCefoperazone sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem susceptibility 肺炎克雷伯菌对不同抗菌药物的敏感率ThesusceptibplityofKlebsiellapneumoniae 敏感率 王辉 陈民钧等 中华医学杂志 2003年3月 CiprofloxacinTicarcillin CAPiperacillin tazobactamCefoperazone sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem susceptibility 阴沟肠杆菌对不同抗菌药物的敏感率ThesusceptibilityofEnterobactercloacae 敏感率 王辉 陈民钧等 中华医学杂志 2003年3月 CiprofloxacinTicarcillin CAPiperacillin tazobactamCefoperazone sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem susceptibility 弗劳地枸橼酸杆菌对不同抗菌药物的敏感率ThesusceptibilityofCitrobacterfreundii 敏感率 王辉 陈民钧等 中华医学杂志 2003年3月 CiprofloxacinTicarcillin CAPiperacillin tazobactamCefoperazone sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem susceptibility 不动杆菌对不同抗菌药物的敏感率ThesusceptibilityofAcinetobacterspp 敏感率 王辉 陈民钧等 中华