抗菌药物临床合理应用(2)

抗菌药物的合理应用 临床药学室 主要内容 一 细菌耐药趋势二 常用抗菌药物的抗菌谱及特点三 抗菌药物合理应用遵循的管理原则四 临床常见病原菌的耐药情况及抗感染治疗选择五 PK PD优化抗生素抗感染治疗六 案例分析 主要内容 一 细菌耐药趋势二 常用抗菌药物的抗菌谱及特点三 抗菌药物合理应用遵循的管理原则四 临床常见病原菌的耐药情况及抗感染治疗选择五 PK PD优化抗生素抗感染治疗六 案例分析 1 抗菌药物 具有杀菌或抑菌活性 主要供全身应用的抗生素及化学合成药物 2 抗生素 源于微生物并在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的产物 3 化学治疗药物 分为三大类 1 抗微生物药 抗菌药 2 抗寄生虫病药 3 抗恶性肿瘤药 抗菌药物使用率 卫生部要求 门诊处方抗生素使用率 20 急诊处方抗生素使用率 40 住院抗菌药物使用率 60 WHO 30 病原学送检率 50 我院实际使用率 住院部平均50 门诊平均 36 8 急诊平均 40 2 英国 22 美国 20 目前我院用于临床的抗菌药物约有37个品规 感染性疾病遍布临床各科 其中细菌性感染最常见 抗菌药物是临床应用最广泛的药物之一 抗菌药物过多使用甚至滥用的现象客观存在 细菌耐药已成为一个全球性的问题 越来越多的细菌出现耐药 其耐药水平也越来越高肺炎链球菌的耐药几乎使治疗此菌引起的呼吸道和中枢神经感染的第一线药物疗效尽失 由于多重耐药的发生 往往对付耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 的抗生素几乎只有万古霉素一种有效 我国细菌耐药趋势 我国金黄色葡萄球菌耐药变迁图 我国细菌耐药趋势 我国大肠埃希菌耐药变迁图 革兰阴性杆菌排在首位 在耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高前5位为大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 不动杆菌 阴沟肠杆菌耐药率由高至低依次为阴沟肠杆菌 不动杆菌 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌致病性较强 常成为直接致死原因 国内每年有20万人死于药品不良反应其中的40 死于抗生素滥用 主要内容 一 细菌耐药趋势二 常用抗菌药物的抗菌谱及特点三 抗菌药物合理应用遵循的管理原则四 临床常见病原菌的耐药情况及抗感染治疗选择五 PK PD优化抗生素抗感染治疗 青霉素类特点 繁殖期杀菌剂有抗生素之父之称水溶性好 组织分布广毒低 价廉对敏感菌感染疗效肯定 青霉素类的抗菌谱 头孢菌素特点 具有青霉素类优良属性广谱 覆盖常见致病菌耐酶 耐酸过敏少 轻缺点 对肠球菌 脆弱类杆菌差 价格昂贵 头孢菌素类抗G 球菌抗G 杆菌酶稳定性第一代头孢菌素 头孢唑啉 第二代头孢菌素头孢呋辛 西力欣 第三代头孢菌素头孢噻肟 凯福隆 头孢哌酮 先锋必 头孢三嗪 罗氏芬 头孢他啶 复达欣 第四代头孢菌素头孢吡肟 马斯平 头孢菌素抗菌谱 第一代头孢菌素 对G 球菌活性最强 对需氧G 杆菌如大肠埃希杆菌 肺炎杆菌和奇异变形杆菌有一定作用肠球菌耐药 头孢唑林 头孢替唑 头孢硫咪 第二代头孢菌素 对G 球菌的作用与一代头孢菌素相仿 对大肠埃希菌 肺炎杆菌和奇异变形杆菌的活性更强对产 内酰胺酶的流感杆菌 卡他莫拉菌及低度耐药的肺炎球菌 MIC 2 g ml 具有抗菌作用 头孢呋辛 头孢尼西 头孢克洛 头孢替安 头孢呋辛酯 头孢丙烯 头孢孟多 第三代头孢菌素 头孢噻肟 头孢唑肟 头孢曲松 头孢克肟 头孢布烯 拉氧头孢 对G 球菌的作用不如一代头孢菌素对大肠埃希菌 克雷白杆菌和变形杆菌的活性最强对沙雷菌属 肠杆菌 不动杆菌和假单胞菌属的作用不稳定对厌氧菌有一定作用 其中头孢克肟最强 头孢他啶 头孢哌酮对需氧G 球菌的作用不如一代头孢菌素对需氧G 杆菌的作用与其他三代头孢菌素相似对假单胞菌活性最强 对需氧G 杆菌活性增强 对假单胞菌作用增强 第四代头孢菌素 抗菌谱更广 与第三代头孢比较 对G 球菌 葡萄球菌 链球菌 耐青霉素肺炎链球菌 杀菌活性增强对ESBLG 杆菌作用增强 大肠埃希菌 克雷伯氏菌 对铜绿假单胞的作用类似头孢他定 头孢吡肟 头孢匹胺 克拉维酸 棒酸 舒巴坦 青霉烷砜 他唑巴坦共同点 本身没有或只有较弱的抗菌活性 对不产酶的细菌无增强效果 内酰胺酶抑制剂 哌拉西林和他唑巴坦的药物浓度曲线 S S Jhea etal Pharmacotherapy1995 15 4 472 478 我院在用的酶抑制剂复合剂 酶抑制剂复合剂适应证 1 G 杆菌产酶株 耐药株包括部分产ESBLS菌株 非发酵菌所致各种感染 主要为严重感染 院内感染 免疫缺陷者感染 2 混合感染 G 与G 需氧菌与厌氧菌混合感染 包括腹腔 盆腔 口腔感染3 不宜选用氟喹诺酮类 氨基糖苷类 甲硝唑等药的人群发生的G 杆菌为主的耐药菌感染或严重感染 头霉素类 头孢西丁 头孢美唑对G 性厌氧菌的作用不如第一代头孢菌素 对脆弱类杆菌活性强抗菌谱 二代头孢 抗厌氧菌对大多数超广谱 内酰胺酶稳定 氨曲南 卡芦莫南 对需氧G 菌作用强 大肠埃希 克雷伯 沙雷 奇异变形杆 铜绿及其它假单胞菌属对需氧G 菌和厌氧菌无抗菌活性体内分布广 脓液 心包液 胸水 胆汁 肺 肾耐一般的 内酰胺酶 但可被ESBL水解免疫原性弱 交叉过敏少 费用低 单环 内酰胺类 碳青霉烯类 广谱 对G 球菌 厌氧菌有效 对多数G 杆菌活性强 对 内酰胺酶高度稳定用于多重耐药但对本类药物敏感的需氧G 杆菌所致严重感染 需氧菌和厌氧菌的混合感染或病因未查明的严重感染 免疫缺陷者感染的经验治疗耐药 肠球菌 嗜麦芽假单胞 洋葱假单胞 MRSA及部分假单孢菌无效 亚胺培南 西司他丁钠 美罗培南 帕尼培南 倍他米隆 喹诺酮类 喹诺酮类 四代喹诺酮类 为超广谱 抗金葡 链球菌 环丙沙星16 32倍莫西沙星 对肺炎链 司帕2 8倍 但莫西对铜绿是环丙1 4 各组链球菌 粪肠球菌 幽门杆菌 结肠弯曲菌 支原体 衣原体 分支杆菌 厌氧 嗜麦芽有效加替沙星 对肠杆菌科 环丙 对MSSA 粪肠球菌 厌氧菌好 氨基糖苷类 静止期杀菌药 1 链霉素 卡那霉素 核糖霉素 对结核分枝杆菌有强大作用2 庆大霉素 阿米卡星 妥布霉素 奈替米星 异帕米星 小诺米星 依替米星 对肠杆菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性 对葡萄球菌属亦有良好作用 大环内酯类 抗菌谱 G 球菌 军团菌 支原体 衣原体 包特菌属 短棒菌属 厌氧菌 新大环内酯类的特点 吸收好 半衰期延长 细胞内浓度增高 抗菌谱增大 耐受性好 红霉素 罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 糖肽类 万古霉素 璧霉素 抗菌谱 G 球菌适应症 MRSA MRSE 伪膜性肠炎不良反应 过敏 耳肾毒性 静脉炎 红人综合征等 氯霉素 广谱 对G 杆菌活性较强 对厌氧菌有一定的作用 指征 颅脑感染 恙虫病 伤寒 眼科 不良反应 骨髓抑制 再障 灰婴综合征 肝损害 神经炎 胃肠症状 四环素类 磷霉素的特点 化学合成类药物对耐药菌有效与其他抗生素 内酰胺类 氨基糖苷类 联合协同作用组织分布好 蛋白结合率低 入CSF抗菌谱广 对常见致病菌具良好作用毒性低价廉 由于磷霉素主要经肾脏排泄 肾功能减退患者和老年患者应根据肾功能减退程度减量应用 每克磷霉素钠盐含0 32克钠 心功能不全 高血压病及需要控制钠盐摄入量的患者应用本药时需慎重 静脉滴注应注意静脉炎的发生 林可酰胺类 克林霉素的用法用量 成人G 需氧菌感染 1日0 6g 1 2g 分为2 4次肌注或静滴 厌氧菌感染 一般1日1 2g 2 7g 分为2 4次静脉滴注 儿童1月龄以上 重症感染1日量15 25mg kg 分为6或8小时一次静滴给药 肌肉注射量 成人 1次不超过0 6g 超过此量则应静脉给予 静脉滴注前应先将药物用0 9 氯化钠注射液或5 葡萄糖注射液稀释 0 6g本药物应加入100ml 200ml的输液中 滴速宜缓慢 至少输注30至50分钟 一小时内滴注的药量不宜超过1 2g 有神经肌肉接头阻滞作用 应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用 有前列腺增生的老年男性患者应用大剂量时 偶可出现尿潴留 静脉制剂应缓慢滴注 不可静脉推 难辩梭菌的大量繁殖产生外毒素所致 治疗可用万古霉素或甲硝唑 克林霉素的不良反应 安全警示 2009年6月26日卫生部办公厅关于加强克林霉素注射剂临床使用管理的通知 对克林霉素注射剂临床使用注意事项提出安全警示 磺胺和TMP 广谱 易耐药 过敏率高 有肾毒性用于呼吸系统 泌尿系统感染特别应用指征 卡氏肺囊虫 奴卡菌属 李斯特杆菌 利福霉素类 抗菌谱 G 球菌 结核菌等常用药 利福平 利福定 利福喷丁易耐药 宜联合用药适应证 结核 非典型分枝杆菌 MRSA 3种咪唑类药物的比较 硝基咪唑类 抗真菌谱广 对念珠菌属作用较强 口服吸收极差 全身用药毒性大 不宜注射用药适应证 念珠菌肠炎 外用治疗口腔念珠菌 栓剂治阴道念珠菌感染 间断短程口服预防念珠菌全身感染脂质体 制霉菌素 吡咯类 抗真菌谱较5FC广伊曲康唑 伏立康唑对曲霉菌有效克霉唑和咪康唑口服吸收差伊曲康唑口服吸收不完全酮康唑 氟康唑 伏立康唑口服吸收完全氟康唑入脑不良反应明显较两性B低酮康唑肝毒性 致畸 吡咯类抗真菌药 多烯类两性霉素B 抗菌谱广念珠菌 隐球菌 球孢子菌 组织胞浆菌 皮炎芽生菌 孢子丝菌 部分曲霉 毛霉用于严重感染 可加5FC分布广 血药浓度不高 难入CSF不良反应较突出 滴注时反应 低钾 静脉炎 肝肾毒性 心毒性 神经系毒性剂量严格 两性B脂质体 适用于两性B难以承受者 肾功能不全不宜选用两性霉素B者 两性B疗效不佳者不良反应明显为少 剂量可增至3 5mg kg d疗效提高 卡泊芬净 科赛斯广谱 曲霉 念珠菌 双相真菌 组织胞浆菌 肺孢菌隐球菌耐药作用于细胞壁 毒性低可与两性B联合T 9 11h 深部真菌感染累及部位及选用药物 主要内容 一 细菌耐药趋势二 常用抗菌药物的抗菌谱及特点三 抗菌药物合理应用遵循的管理原则四 临床常见病原菌的耐药情况及抗感染治疗选择五 PK PD优化抗生素抗感染治疗六 案例分析 医疗机构要按照 抗菌药物临床应用指导原则 中 非限制使用 限制使用 和 特殊使用 的分级管理原则 建立健全抗菌药物分级管理制度 明确各级医师使用抗菌药物的处方权限 一 严格执行抗菌药物分级管理制度 一 严格执行抗菌药物分级管理制度 非限制使用 疗效确切 使用安全 不良反应较少 对细菌耐药性影响较小 价格相对较低 网上阳光采购范围 列入社保目录医师可根据病情需要处方 限制使用抗菌药较易引起耐药菌产生价格较贵有某种安全性原因临床应用时可采取不同的限制措施主治医师以上职称同意并签名 一 严格执行抗菌药物分级管理制度 我院限制使用的抗菌药物 头孢硫脒 头孢替安 头孢克肟头孢噻肟舒巴坦头孢哌酮舒巴坦奥硝唑阿奇霉素磷酸二氢钠乳糖酸阿奇霉素氟康唑氯化钠注射液 特殊使用类抗菌药新上市药不良反应明显 不宜随意使用临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药导致严重后果的抗菌药物其疗效或安全性任何一方面的临床资料较少药品价格昂贵应有严格临床用药指征或确凿证据 经抗感染有关专家会诊同意 处方需高级职称医师签名 一 严格执行抗菌药物分级管理制度 我院特殊使用级别的抗菌药物 头孢孟多酯钠哌拉西林舒巴坦亚胺培南 西司他丁钠 二 严格控制 类切口手术预防用药 类切口手术一般不预防使用抗菌药物 确需使用时 要严格掌握适应证 药物选择 用药起始与持续时间 给药方法要按照 抗菌药物临床应用指导原则 有关规定 术前0 5 2小时内 或麻醉开始时首次给药 手术时间超过3小时或失血量大于1500ml 术中可给予第二剂 总预防用药时间一般不超过24小时 个别情况可延长至48小时 常见手术预防用抗菌药物表 常见手术预防用抗菌药物表 三 严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理 严格掌握临床应用指征 控制临床应用品种数量 应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染 社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选 使用中密切关注安全性问题 四 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 对主要目标细菌耐药率超过30 的抗菌药物 应及时将预警信息通报本机构医务人员 对主要目标细菌耐药率超过40 的抗菌药物 应慎重经验用药 对主要目标细菌耐药率超过50 的抗菌药物 应参照药敏试验结果选用 对主要目标细菌耐药率超过75 的抗菌药物 应暂停该类抗菌药物的临床应用 根据追踪细菌耐药监测结果 再决定是否恢复其临床应用 1 尽早确立感染性疾病的病原学诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗2 根据药物的抗菌谱 药代动力学 适应证 不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物3 按照患者的生理 病理状态合理用药新生儿 老年 孕妇 乳妇 肝 肾功能减退等患者 五 抗菌药物的临床应用基本原则 抗菌药物临床应用应遵循的原则 1 诊断为细菌性感染者 方有指征应用抗菌药物 2 尽早查明感染病原 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 3按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 4 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 主要内容 一 细菌耐药趋势二 常用抗菌药物的抗菌谱及特点三 抗菌药物合理应用遵循的管理原则四 临床常见病原菌的耐药情况及抗感染治疗选择五 PK PD优化抗生素抗感染治疗六 案例分析 临床常见病原菌的耐药情况及抗感染治疗选择 2008年广州地区细菌耐药性监测情况 1740株铜绿假单胞的耐药率 产ESBL克雷伯菌属对抗菌药物的耐药率 克雷伯菌属ESBLs 克雷伯菌属ESBLs 46 1 587 1273 的克雷伯菌产ESBLS除亚胺培南 美罗培南外 ESBL 株对各类抗菌药物的耐药率高于ESBL 株ESBL 株对特治星 舒普深 头孢西丁和泰能 美平耐药率低 克雷伯菌属对抗菌药物的总体耐药率 产ESBL大肠埃希菌属的耐药率 大肠埃希菌ESBLs 大肠埃希菌ESBLs 48 7 990 2034 大肠埃希菌产ESBLS除亚胺培南 美罗培南外 ESBL 株对各类抗菌药物的耐药率高于ESBL 株ESBL 株对舒普深 特治星 阿米卡星 头孢西丁 泰能 美平耐药率低 大肠埃希菌对抗菌药物的总体耐药率 922株不动菌属的耐药率 对头舒普深 亚胺培南 美罗培南耐药率低 对多数药物的耐药率在40 以上 457株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率 对亚胺培南 美罗培南天然耐药 对米诺环素 复方新诺明 左氧氟沙星 莫西沙星的耐药率 20 金黄色葡萄球菌对抗菌药物的耐药率 MRSA对各种抗菌药物的耐药率较MSSA高未发现VRSA MSSA 458株 MRSA 590株 凝固酶 葡萄球菌对抗菌药物的耐药率 MRSCNS对磷霉素 利福平有60 敏感 MSCNS对 内酰胺类 除青霉素外 氟喹诺酮类 氨基糖苷类敏感率仍高 70 对红霉素部分耐药 MSCNS 444株 MRCNS 509株 肠球菌属对抗菌药物的耐药率 粪肠球菌较屎肠球菌敏感两种肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率高少量对糖肽类不敏感的菌株 粪肠球菌 495株 屎肠球菌 237株 常见G 杆菌对常用抗菌药物耐药率对比 绿色表示耐药率 30 黄色表示耐药率 30 主要内容 一 细菌耐药趋势二 常用抗菌药物的抗菌谱及特点三 抗菌药物合理应用遵循的管理原则四 临床常见病原菌的耐药情况及抗感染治疗选择五 PK PD优化抗生素抗感染治疗六 案例分析 评价抗菌药物治疗作用的主要参数 PD参数 Pharmacodynamicparameters 药效学 研究药物剂量对药效的影响 以及药物对临床疾病的效果 即研究药物对致病菌的作用PK参数 Pharmacokineticparameters 药代动力学 研究药物在体内的吸收 分布 代谢与排泄过程的学科 即机体对药物的处理过程 根据抗菌药物PK PD特点抗菌药物大致可分为两大类 浓度依赖性抗菌药物 是指抗菌药物的浓度愈高 杀菌作用愈强 即抗菌药物的杀菌效果主要与体内的血药浓度有关 氨基糖苷类和氟喹诺酮类是浓度依赖性抗菌药物的典型代表 应用时宜将一日用药总量一次给药 如此应用不但抗菌效果好还可能降低不良反应 时间依赖性抗菌药物 是指其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切 而与大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 内酰胺类 碳青霉烯类 万古霉素 大环内酯类 林可霉素类等 应用时宜持续或一日多次给药 时间依赖性抗菌作用 抗菌药物的抗菌作用与药物浓度不是线性关系 在MIC4 5倍时杀菌率即处于饱和 而与抗菌药物浓度维持在细菌MIC之上的时间有关 临床用药的目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间 一般为给药间隔的40 50 比较满意60 70 这类药物包括 内酰胺类 大环内酯类 林可霉素类 时间依赖性抗菌药物如果给药频度过低会有什么后果 时间依赖性抗菌药物如果给药方法不当 可使药物浓度维持于亚致死量 非但不能将细菌杀死 反而可对菌群产生选择 导致耐药变异菌生长 使其逐渐占据菌群的支配地位 因此为防止耐药性的产生 应将药物的亚致死量时间降至最短 才能取得理想的疗效 A 增加给药剂量 药物浓度 MIC 0 1 10 100 1000 1 0 12 24 20 4 8 16 时间 小时 通过增加每次给药量可增加 T MIC效果费用比 不是首先推荐的方法 内酰胺药的每次给药量加倍的情况下 最高血药浓度 Cmax 大幅度提高但 T MIC增加有限 MIC B 增加每天给药次数 以PK PD理论为指导的美平的最佳给药方案 即以获得较大TimeaboveMIC比值为目标 推荐分3次进行给药 增加每日给药次数是使 T MIC最大化的更高效率的方法 100 010 01 0 MIC g mL 3小时点滴 T MIC增加30 C 延长点滴时间或持续给药 浓度 Dandekar P K Pharmacotherapy 2003 23 8 988 91 时间 h 美平给药研究结果显示 当点滴时间由30分钟延长至3小时 T MIC增加30 总结 GNB仍是中重度感染的主要致病菌广泛使用的三代头孢菌素正在失去往日风采碳青霉烯抗菌药物将逐渐成为中重度感染的一线治疗药物加强感染控制 遏制耐药 刻不容缓运用PK PD 可以优化抗生素的使用PK PD的研究发现 适当增加每天的用药次数和延长每次用药的持续时间可提高时间依赖性抗菌药物临床有效性 适当增加每次的使用剂量可提高浓度依赖性抗菌药物临床有效性 主要内容 一 细菌耐药趋势二 常用抗菌药物的抗菌谱及特点三 抗菌药物合理应用遵循的管理原则四 临床常见病原菌的耐药情况及抗感染治疗选择五 PK PD优化抗生素抗感染治疗六 案例分析 处方