浙江院一致性评价工作经验交流

1 浙江院一致性评价工作经验交流 浙江省食品药品检验研究院 2 汇报内容 1 背景介绍2 企业自行溶出曲线前期评价流程3 经验 3 背景介绍 国务院关于印发国家药品安全 十二五 规划的通知 国发 2012 5号 全面提高仿制药质量 对2007年修订的 药品注册管理办法 施行前批准的仿制药 分期分批与被仿制药进行质量一致性评价 其中纳入国家基本药物目录 临床常用的仿制药在2015年前完成 未通过质量一致性评价的不予再注册 注销其药品批准证明文件 药品生产企业必须按 药品注册管理办法 要求 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究 作为申报再注册的依据 4 涉及企业多 文号数量大 基本药物 570个化学品种涉及3 3万个文号 将对整个制药业优胜劣汰起到助推作用 5 评价方式 固体制剂体外溶出 不同介质的溶出曲线 杂质等 生物等效性 部分企业建议但临床机构调研 资源不够 且BE等效 不一定认为是临床等效 故尚不能与体外溶出作为互换手段 注射液第二阶段 背景介绍 6 参与单位国家局 总负责一致性评价办公室 制定仿制药质量一致性评价的年度目录及相关技术指导原则 组织专家审评省局 协调省所起草 审核提交相关资料 动态抽样 药检机构 参比溶出曲线的确立及后期产品复核企业 参照有关技术指导原则开展研究 评价其生产的药品与被仿制药的一致性 申报 背景介绍 7 指导原则口服固体制剂参比制剂确定原则普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 背景介绍 8 第一批 2012 目录及承担单位目录 18个品种承担单位 江苏所 上海所 天津所 北京所 大连所 浙江院共14个单位 背景介绍 9 第二批 2013 目录及承担单位2013年07月11日 国家食品药品监督管理总局办公厅 国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知 食药监办药化管 2013 38号 75个品种 包括第一批 36个单位参加浙江院 共6个品种 盐酸特拉唑嗪片 24 盐酸普罗帕酮片 122 盐酸雷尼替丁胶囊 436 盐酸雷尼替丁片 84 氯吡格雷片 1 克林霉素磷酸酯胶囊 1 背景介绍 10 国外的借鉴 主要采用溶出曲线对比的方法美国 药的再评价1971年启动生物等效性评价 历时10多年 淘汰6000种日本 日本药品品质再评价工程 1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致pH1 0盐酸溶液pH4 0醋酸盐或磷酸盐缓冲液pH6 8磷酸盐缓冲液 背景介绍 11 企业自行溶出曲线前期评价流程 查阅资料 1日本橙皮书数据及USP推荐方法日本橙皮书 CDE网站 不全FDA溶出数据库 DissolutionMethodsDatabase 12 13 方法 桨板法 转速为每分钟50转 14 FDA 只提供一种介质 且不提供参考曲线 但提供参比制剂 OrangeBook 15 企业自行溶出曲线前期评价流程 查阅资料 2BCS分类 不同管理当局对于高溶解性和高渗透性的定义 WHO对高溶解和高渗透性定义相对宽松 16 http resources services 17 企业自行溶出曲线前期评价流程 查阅资料 3质量标准 溶出量测定方法体积推荐介质 18 企业自行溶出曲线前期评价流程 仪器校验 机械校准指导原则 所使用仪器须经过校准 改装后的仪器需充分评价其必要性和可行性 理解 按照现中检院SOP 校准 仅指水杨酸片校准 但在一致性评价中 溶出仪器 校准 更多指 机械校准 水杨酸片测定仅为溶出度的 适应性考察 19 2013年2月28日 中检院来函 关于溶出仪性能校验的函 1 要求 外观规格传动轴的摆动传动轴的垂直度 0 5 转篮的摆动溶出杯垂直度 1 0 转篮与搅拌桨的深度 25 2mm 搅拌速度 2rpm 震动等 企业自行溶出曲线前期评价流程 20 21 2 推荐6款主流溶出仪 ERWEKADistekHansonAgilentSOTAX天大天发 3 其他同时提交溶出仪器校正报告 半年一次 我院已机械校正仪器 SOTAX Disteck和Agilent 22 DISTECK 23 SOTAX 24 Agilent 25 溶出仪器常见问题1 不同品牌仪器校验工具都不一样 一般委托仪器生产商进行校验 存在问题 a 收费贵 b 校验数据的可信性2 不同溶出仪器间溶出曲线结果的差异 a 设计上的差异 可以改进 b 品牌差异 26 不同溶出仪器见的差异如何避免 为使数据可信 一般要求至少进行2种不同品牌间的溶出曲线测试 各点相互间偏差不得过5 f2约65 27 Agilent溶出仪与SOTAXAT7smart后者与手动取样一致Agilent注射泵取样 SOTAXAT7smart活塞泵取样 10ml 理论上 注射泵较活塞泵好注射泵 每个取样点后排空管路 即管路残留几乎为0 取样提前时间短 活塞泵 无法完全排空 需要大量的溶媒来润洗管路 一般润洗溶媒25mL以上 取样提前时间早 设计上的差异 自动取样方式的差异 更改Agilent设置 1 取样循环管路的死体积 管路内可装溶媒量 为6mL 所以循环6mL足够使溶出杯内的溶媒完全在取样点前润洗管路 2 取样设备Agilent8000内置了PrimeLossVolume 默认3 2mL 即在每个取样点前会自动把前3 2mL润洗回溶出杯 所以其实取样前的润洗体积为6 3 2 9 2mL 是全部管路长的1 5倍 足够完成润洗过程原设定方法为 10ml Confidential 28 29 SOTAXAT7smart与美国DISTEK6100溶出仪有差异前者偏低 后者与手动取样一致差异 SOTAX活塞泵取样 DISTEK注射泵取样 取样1 5ml OKSOTAX玻璃纤维膜在线过滤 DISTEK采用过滤片在线过滤 10 m 不OK对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察 样品中辅料较多时 导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低 仪器改造成过滤头过滤 10 m 解决 设计上的差异 在线过滤方式的差异 30 前提 均通过机械校准 均委托仪器商校准 国产和进口 1 AQMS两台溶出仪器 天大及Hanson 均通过机械校准 存在明显差异 天大快 但同一批次在不同仪器见间f2接近50 实际数据f2 50 52 是否能够认为仪器间是一致的 2 TBFX不同溶出仪器间差异较大 天大及瓦里安 查找原因 a pH1 2 pH4 0 pH6 8间的差异 由于管路吸附造成 采用手动取样两者一致 b 水中2种仪器确实存在差异 天大快 品牌差异 31 前提 均通过机械校准 均委托仪器商校准 进口和进口 LBGL不同的溶出介质中 我院选用3个品牌 均委托仪器商进行机械校准通过 的仪器间差异能被接受 但分析数据 Sotax的结果较其他2个品牌结果明显偏高 故主要考察数据均来源于Disteck 75mg规格 和Agilent 25mg规格 品牌差异 32 33 企业自行溶出曲线前期评价流程 选择参比制剂 34 企业自行溶出曲线前期评价流程 溶解性及稳定性确认 不同pH中的溶解性尤其注意依赖性溶解前后介质的pH值取具塞试管 加入过量原料药 分别加入pH1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0溶出介质各 摇匀 密塞置37 水浴中振荡直至形成过饱和溶液 如稳定可过夜 滤过 取续滤液作为供试品溶液 当出现主成分在某种介质中极不稳定 溶解后即迅速分解 无法测定的情形则该介质中溶解度可免做 溶出介质中的稳定性物理稳定性 过饱和析出 快速测定 UV化学稳定性 35 案例 1 在37 0 5 条件下 搅拌至少3h后饱和溶液 采用HPLC法测定得到 2 晶型 溶解度与晶型 基本一致 本品为pH依赖性药物 不同规格的产品在同一介质中会因溶解度的差异而呈现不同的溶出行为 溶解度 36 案例 稳定性 分别取1片置不同的1000ml容量瓶中 分别加入pH1 0 pH2 0 pH4 0 pH6 8和水等溶出介质 超声溶解 再用相应的溶出介质定容至刻度 摇匀过滤 取滤液分别放在37 和25 环境中每隔2小时精密量取该溶液10 l注入液相色谱仪 考察稳定性 25 和37 时稳定性试验结果 37 企业自行溶出曲线前期评价流程 设计实验方案 先进行预试验方法 蓝法50 100rpm 浆法50 75rpm 不用小杯法 不同pH介质 常规普通1 0或1 2 4 0 4 5 6 8和水肠溶制剂 1 0或1 2 4 0 6 0 6 8和水体积 500ml 900ml 1000ml 一般与标准统一 时间 5和 或10 15和 或20 30 45 90 120min 此后每隔1小时 38 截至时间考虑 解决 a 连续两点溶出量均达85 以上 且差值在5 以内 b 当出现溶出饱和现象时 某溶出量始终不再增加 溶出曲线达到平台期 如出现溶出饱和现象 即至某溶出量后始终不再增加 此时应连续测得的 个时间点溶出量差值不超过3 试验也可提前结束 c 一般在酸性溶出介质 pH1 0 3 0 中考察时间不超过2小时 d 在其它各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时 39 溶出曲线测定条件的优化 不同介质溶出曲线中 至少保证有一条溶出曲线达到85 以上 优化顺序 提高转速 添加表面活性剂及酶等 40 关于转速的选择转速均指导原则中浆法的首选转速50rpm 但结果显示 在水 pH4 0及pH6 8的介质中 50rpm溶出较慢 故在上述介质中 将转速提高至75rpm 案例 水中溶出曲线结果 DISTEK7100 4300型溶出仪 41 实验方案确立问题方案是否可全面参考日本橙皮书解决 可作为参考 但不完全照搬 1 盐酸特拉唑嗪片 同橙皮书 2 盐酸普罗帕酮片 与橙皮书不同 区别 测定方法上的考虑 中国国情 转速考虑 尽可能区分 溶出介质上的考虑 尽可能区分 42 溶出量测定方法的确立 早期指导原则中推荐用HPLC法 检测方法的选择与优化 由于高效液相色谱法线性范围宽 重现性好 辅料或杂质对主成分干扰几近排除 因此推荐采用液相色谱法进行测定 但若其他测定方法可做到重现性好 干扰小 操作简便也可使用 后删除 如何理解 解决 考虑今后复核时 不同企业辅料差异较大 依然推荐首选HPLC 如原标准采用UV法测定 可参考标准其他项目的HPLC条件进行测定 必要时进行确认 我院3个品种均直接采用HPLC法部分所采用UV法 也可以 除非采用末端吸收 如上海所卡托普利采用203nm测定 建议修改 43 a pH6 8 60min溶出量均小于50 故拟定方案中拟将转速提高至75rpm 指导原则中浆法的最高转速 b pH4 5 60min溶出量均小于50 按照指导原则 本品作为难溶性药物普通制剂 同时考虑本品为溶出pH依赖性药物 故在pH4 0 4 5范围内 拟选择pH值较低的pH4 0缓冲液作为溶出介质进行考察 转速为75rpm c 0 1mol L盐酸液与pH2 0缓冲液溶出曲线完全一致 其中pH2 0缓冲液为现质量标准中溶出介质 从上述结果看出 20min可能为溶出量85 的关键点 故增加该点的考察 案例 44 取本品 照溶出度测定法 中国药典2010年版二部附录XC第二法 分别以上述五种溶剂1000ml为溶出介质 pH1 0 pH2 0转速为每分钟50转 水 pH4 0磷酸盐缓冲液及pH6 8磷酸盐缓冲液为75转 依法操作 经5 10 15 20 30 45 60分钟时 其中水 pH4 0磷酸盐缓冲液及pH6 8磷酸盐缓冲液增加90分钟及120分钟2个点 前面点5或和20分钟点可以删除 如取样仅1 5ml 且自动取样 建议保留 水中增加90min点 取溶液适量滤过 并及时回补溶出介质 弃去初滤液 取续滤液作为供试品溶液 案例 45 企业自行溶出曲线前期评价流程 测定及评价 测定主要问题 RSD评价f215min 85 46 经验 问题1 规格问题 47 经验 问题2 溶出速度快慢问题 常见 1 水溶性好的药物 国内制剂较原研速度快 原研溶出慢的意义 如盐酸普罗帕酮片国内溶出均很快 2 酯溶性药品 原研快 但国内往往很慢 如尼莫地平片 解决 国内企业的溶出数据仅作为参考 主要以原研企业数据为准 国内制剂快也不好 慢也不行 48 经验 问题3 溶解性和渗透性 BCS分类 BCSI类药物 快速溶出 原研究15min点Q85 与自制品如何判断 解决 1 曲线 2 10 49 问题4 批内均一性考察要求 批间均一性好的评价标准 1 f2小于50肯定不一致 但大于50是否就是一致 50的要求是否太低 2 早期研究结果显示部分原研制剂均一性很差 如何解决 经验 50 问题5 明确溶出曲线制定时 应进行哪些配套考查 解决 1 滤膜吸附性实验2 管路吸附性实验 在溶出曲线取样一个点分别进行手动取样和仪器自动取样 比较手动取样和仪器自动取样结果的一致性 表明溶出仪管路对API有无吸附 3 稳定性实验 溶出液在不同时间进样测定 考察稳定性 覆盖至测定结束的时间 经验 51 案例 采用的全自动取样模式 考虑可能存在手动取样的情况 所以考察滤膜吸附 取溶出液过滤 舍去不同体积的初滤液后测定 经考察舍去2ml初滤液 限度小于2 滤膜就以经饱和 能满足实验的要求 滤膜 尼龙6 0 45um 滤膜吸附 52 案例 在pH2 0和pH4 0介质中对30min时间点用手动取样和自动取样两种取样方式考察两种结