生化10核苷酸代谢(2014)

第十章 核苷酸代谢 MetabolismofNucleotides 核苷酸的生理功能 作为核酸合成的原料 最主要的功能在物质代谢中作为能量载体 能量的贮存 转移和利用 参与代谢与生理调节 cAMP cGMP组成辅酶 NAD FAD HSCoA活化中间代谢物 UDPG CDP DG SAM ATP 主要形式 GTP 蛋白质合成UTP 糖原合成 CTP 磷脂合成 核苷酸库 核酸的降解 核苷酸的合成 核酸的合成 核苷酸的降解 核苷酸是核酸的基本结构单位 它不属于营养必需物质 第一节 核酸的酶促降解 食物核蛋白 蛋白质 核酸 RNA与DNA 胰核酸酶 RNA酶 DNA酶 磷酸二酯酶 单核苷酸 胰 肠核苷酸酶 磷酸单酯酶 核苷 磷酸 核苷酶 水解或磷酸解 戊糖或磷酸戊糖 碱基 核酸的消化 排出 第二节嘌呤核苷酸的代谢 MetabolismofPurineNucleotides 嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP 1 2 3 4 5 6 7 9 8 一 嘌呤核苷酸的合成代谢 从头合成途径 denovosynthesispathway 补救合成途径 salvagesynthesispathway 从头合成途径 用磷酸核糖 氨基酸 一碳单位及CO2等简单物质为原料 经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的途径 补救合成途径 利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程 合成嘌呤核苷酸 合成部位 一 嘌呤核苷酸的从头合成 肝为主要器官 其次是小肠和胸腺 而脑 骨髓则无法进行此合成途径 亚细胞部位 胞液 CO2 甲酰基 氨基酸 甘氨酸 谷氨酰胺 天冬氨酸 5 磷酸核糖 合成原料 甲酰基 一碳单位 甘氨酸 CO2 Asp 甲酰基 一碳单位 Gln 酰胺基 甘氨当中站 谷氮两底坐 一碳两腰蹲左上天冬氨 头顶CO2 合成的过程 两个阶段 1 次黄嘌呤核苷酸 IMP 的合成 2 腺嘌呤核苷酸 AMP 和鸟嘌呤核苷酸 GMP 的合成 从头合成途径的反应过程 1 IMP的合成 11步反应 PP 1 R 5 P 磷酸核糖焦磷酸 PRPP 5 磷酸核糖的活化 PP 1 R 5 P H2N 1 R 5 P 5 磷酸核糖胺 PRA 经过连续的酶催化反应合成IMP PPi 酶3 甘氨酰胺核苷酸合成酶 H2N 1 R 5 P Gly 酶3 ATP Mg2 甘氨酰胺核苷酸 GAR PRA 转甲酰基酶 FH4 甘氨酰胺核苷酸 GAR HN Glu 甲酰甘氨酰胺核苷酸 FGAR 甲酰甘氨咪核苷酸 FGAM AIR合成酶 ATP Mg2 K H2O 甲酰甘氨咪核苷酸 FGAM 5 氨基咪唑核苷酸 AIR 5 氨基咪唑 4 羧基核苷酸 CAIR Asp 5 氨基咪唑 4 羧基核苷酸 CAIR 5 氨基咪唑 4 N 琥珀酸 甲酰胺核苷酸 SAICAR 5 氨基咪唑 4 N 琥珀酸 甲酰胺核苷酸 SAICAR 5 氨基咪唑 4 甲酰胺核苷酸 AICAR 延胡索酸 5 氨基咪唑 4 甲酰胺核苷酸 AICAR 5 甲酰胺基咪唑 4 甲酰胺核苷酸 FAICAR N10甲酰FH4 FH4 5 甲酰胺基咪唑 4 甲酰胺核苷酸 FAICAR H2O 次黄嘌呤核苷酸 IMP 2 腺苷酸和鸟苷酸的合成 IMP 腺苷酸代琥珀酸合成酶 AMPS Asp Mg2 GTP IMP NADH H XMP 黄嘌呤核苷酸 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸 AMPS 腺苷酸 AMP 延胡索酸 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 Gln Glu XMP GMP 腺苷酸和鸟苷酸的相互转变 AMP GMP XMP AMPS IMP AMP 腺苷酸激酶 ADP 腺苷酸激酶 ATP GMP 鸟苷酸激酶 GDP 鸟苷酸激酶 GTP 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子 1位 上逐步合成嘌呤环的 IMP的合成需消耗6分子高能磷酸键 在IMP基础上合成AMP GMP又各需消耗1分子GTP 2分子ATP 嘌呤核苷酸从头合成特点 2 嘌呤核苷酸从头合成的调节 主要通过产物 IMP AMP GMP 的负反馈调节 及底物R 5 P和PRPP的正调节 2个长反馈 IMP AMPS XMP AMP ADP GMP GDP GTP ATP ATP GTP 其次是 分支点相互调节 2个短反馈 AMP的过量反馈抑制自身合成 ATP促进GMP的合成 GMP的过量反馈抑制自身合成 GTP促进AMP的合成 1 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸 次黄嘌呤 次黄嘌呤核苷酸 鸟嘌呤 鸟嘌呤核苷酸 PRPP PPi 腺嘌呤 腺嘌呤核苷酸 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 APRT HGPRT活性高 APRT活性低 二 嘌呤核苷酸的补救合成途径 有两条合成途径 腺嘌呤 1 磷酸核糖 腺苷 Pi 核苷磷酸化酶 2 腺嘌呤与1 磷酸核糖生成腺苷 再生成腺嘌呤核苷酸 腺苷 ATP 腺苷激酶 腺苷酸 ADP 补救合成的生理意义 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗 体内某些组织器官 如脑 骨髓等只能进行补救合成 遗传疾病 Lesch Nyhan莱 尼综合征 自毁容貌综合征 HGPRT基因缺陷 嘌呤生成过多 明显的高尿酸血症 痛风伴 罕见的性染色体X连锁遗传病 疾病生化本质 行为 有自毁容貌 大脑瘫痪 智力减退 舞蹈手足综合征 身体 和精神发育迟缓 有咬指咬唇的强迫性自残 三 脱氧核糖核苷酸的合成 在核苷二磷酸水平被还原而成 NADPH H NADP H2O dNDP NDP NDP dNDP ADP dADP GDP dGDP UDP dUDP CDP dCDP TDP dTDP dNDP ATP dNTP ADP dCDP ATP dCTP ADP dUDP ATP dUTP ADP dGDP ATP dGTP ADP dADP ATP dATP ADP dTTP dNDP dNMP Pi 下一节讲 核苷酸 核苷 Pi Pi 1 磷酸核糖 碱基 补救途径 分解代谢 5 磷酸核糖 PRPP 终末产物经尿排出 核苷酸酶 磷酸核糖磷酸化酶 PNP 1 磷酸核糖变位酶 二 嘌呤核苷酸的分解代谢 AMP I GMP G X 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 尿酸 嘌呤碱的最终代谢产物 三 嘌呤核苷酸代谢异常及抗代谢物 一 痛风症 正常 血浆尿酸含量正常参考范围 0 12 0 36mmol L男性平均 0 27mmol L女性平均 0 21mmol L 血浆尿酸含量 0 48mm L析出结晶 沉积在关节 软组织 软骨及肾脏等组织 痛风症 gout 异常 案例10 1 案例10 1 患者 男 40岁 两年来因全身关节疼痛伴低热反复就诊 均被诊断为 风湿性关节炎 经抗风湿和激素后 疼痛现象稍有好转 两月前 因疼痛加重 经抗风湿治疗不明显前来就诊 查体 体温37 5 双足第一跖趾关节红肿 压痛 双踝关节肿胀 左侧较明显 局部皮肤有脱屑和瘙痒现象 双侧耳廓触及绿豆大的结节数个 进食高嘌呤食物 体内核酸大量分解 肾脏疾病尿酸排泄障碍 血中尿酸 临床上用别嘌呤醇治疗 别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制 次黄嘌呤 别嘌呤醇 PRPP 别嘌呤醇核苷酸 嘌呤核苷酸从头合成的酶 黄嘌呤氧化酶 嘌呤核苷酸合成 1 嘌呤类似物 8 氮杂鸟嘌呤 二 嘌呤核苷酸的抗代谢物 H2N 2 氨基酸类似物抑制有谷氨酰胺参与的反应 抑制N 甲酰甘氨咪核苷酸合成酶和PRPP酰胺转移酶 3 叶酸类似物抑制二氢叶酸还原酶 第三节嘧啶核苷酸的代谢 MetabolismofPyrimidineNucleotides 一 嘧啶核苷酸的合成代谢 从头合成途径 denovosynthesispathway 补救合成途径 salvagesynthesispathway 一 嘧啶核苷酸的从头合成 主要是肝细胞胞液 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖 氨基酸 谷氨酰胺 天冬氨酸 一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料 经过一系列酶促反应 合成嘧啶核苷酸的途径 定义 合成部位 嘧啶合成的元素来源 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸占大半 左上谷酰氮 左下CO2 Asp CO2 Gln 1 2 3 4 5 6 1 从头合成途径的过程 1 尿嘧啶核苷酸的合成 6步反应 CO2 Gln H2O 关键酶 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II 分布 线粒体 肝 胞液 各种细胞 氮源 氨 谷氨酰胺 变构激活剂 N 乙酰谷氨酸 无 变构抑制剂 无 UMP 哺乳动物 功能 尿素合成 嘧啶合成 CPS I CPS II 关键酶 乳清酸 PRPP PPi 乳清酸核苷酸 OMP CO2 尿嘧啶核苷酸 UMP 胞嘧啶核苷酸 CTP 的合成 57 一磷酸尿苷激酶 ATP 一磷酸胸苷激酶 dTDP ADP dTTP ATP ADP dTMP 3 脱氧胸腺嘧啶核苷酸 dTMP 的合成 二磷酸胸苷激酶 主 2 从头合成的调节 ATP CO2 Gln PRPP 氨基甲酰磷酸 氨甲酰天冬氨酸 PRPP ATP 5 磷酸核糖 OMP UMP UTP CTP 嘌呤核苷酸 嘧啶核苷酸 由合成产物对3个关键酶 酶1 CPS II 酶2 天冬氨酸氨甲酰转移酶 酶3 PRPP合成酶 激酶 Asp 的负反馈调节来实现 二 嘧啶核苷酸的补救合成 胸苷激酶 TK 在恶性肿瘤中明显升高 嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较 相同点 1 合成原料基本相同 嘌啶核苷酸 嘧啶核苷酸 2 合成部位对高等动物来说 主要在肝脏 3 都有2种合成途径 4 都是先合成一个与之有关的核苷酸 然后在此基础上进一步合成核苷酸 不同点 1 在5 P R基础上合成嘌呤环 2 最先合成的核苷酸是IMP 3 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成 1 先合成嘧啶环再与5 P R结合 2 先合成UMP 3 以UMP为基础 完成CTP dTMP的合成 总结 5 P R PRPP IMP dAMP GMP dGMP AMP dADP GDP dGDP ADP dATP GTP dGTP ATP UMP CMP dUMP UDP CDP dUDP UTP CTP dUTP dTMP dCMP dTDP dCDP dTTP dCTP CO2 Gln H2N CO P 氨基甲酰磷酸 OMP 嘌呤和嘧啶核苷酸的从头合成过程总结 dUDP dCMP dUMP 二 嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶碱 嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 核苷酸酶 H3PO4 二 嘧啶核苷酸的分解代谢 NH3 NADPH H NADP H2O H2O CO2 NH3 H2N CH2 CH2 COOH 丙氨酸 胞嘧啶 尿嘧啶 NADPH H NADP H2O CO2 NH3 氨基异丁酸 脲基异丁酸 H2O 胸腺嘧啶 二氢胸腺嘧啶 嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同 嘧啶环的裂解 最后生成 氨基酸 参与TAC彻底氧化分解 嘧啶碱的降解产物易溶于水 故嘧啶代谢异常的疾病较少 小结 三 嘧啶核苷酸的代谢异常及抗代谢物 一 乳清酸尿症缺乏嘧啶从头合成途径酶所致的原发性遗传病 类型 缺乏乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶只缺乏乳清酸核苷酸脱羧酶 乳清酸 PRPP PPi 乳清酸核苷酸 CO2 尿嘧啶核苷酸 脱羧酶 用尿苷可治疗本病 机制 通过补救途径合成UMP和UTP 反馈抑制乳清酸合成 嘧啶核苷酸抗代谢物主要是一些嘧啶 氨基酸或叶酸等的类似物 二 嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶 嘧啶核苷类似物 5 氟尿嘧啶 5FU 阿糖胞苷 环胞苷 思考题1 核苷酸在体内最主要的生理功能是A 能量利用形式B 参与代谢凋节C 组成辅酶D 作为核酸合成的原料E 活化代谢中间产物2 嘌呤核苷酸从头合成的主要器官是A 骨髓B 肾脏C 肝脏D 胰腺E 脑3 嘌呤核苷酸从头合成的概念4 补救合成的概念5 嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成的异同点 6 别嘌呤醇治疗痛风症的机理 7 PRPP能参与哪些代谢 教学目的与要求 熟悉核酸的消化概况和核