晚期胃癌一线化疗：向东看or向西看

晚期胃癌一线化疗 or 晚期胃癌的一线治疗 现状 未来 西方临床研究及诊疗规范东方临床研究及诊疗规范 目前的临床实践及诊疗规范 化疗方案的优化 2药 3药 化疗药物的选择 毒性 疗效预测因子化疗策略的优化 维持治疗 2线治疗靶向治疗 EGFR VEGF 差异化治疗的方向 晚期胃癌预后差 治疗出现瓶颈 MuradAM etal Cancer1993 72 1 37 41 VanhoeferU etal JClinOncol2000 18 2648 2657 AjaniJA etal JClinOncol2010 28 1547 1553 VanCutsemE etal JClinOncol2006 24 4991 4997 DankM etal AnnOncol2008 19 1450 1457 CunninghamD etal NEnglJMed2008 358 36 46 KangYK etal AnnOncol2009 20 666 673 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 半个多世纪走来 胃癌的内科治疗可谓喜忧参半 可喜之处在于随着新药的研发上市 随着5 氟尿嘧定衍生物的不断出台 药物的不断优化组合晚期胃癌的中位生存由最佳支持治疗的4 5目前突破一年大关 可忧的是 因为胃癌的诸多 多样化 发病部位不同 组织学类型不同 基因组学不同使得化疗的治疗遭遇瓶颈 众多的靶向治疗研究相继失败 TOGA研究的震撼让我们为之喜悦 看到化疗药物联合靶向药物带来的曙光 中国胃癌治疗未来的方向 1 靶向治疗的发展2 免疫治疗3 化疗方案优化 对于中国人群而言 化疗依然是目前的主要治疗手段 现阶段 化疗方案的优化至关重要 寄托于靶向药物的探寻 也尝试将免疫治疗的引入 我们更想面对化疗药物会轻不言弃 内容提纲 日本胃癌规约 NCCNESMO 卫生部胃癌诊疗指南 化疗方案优化 晚期胃癌治疗 中国患者的个体化治疗 向西看 向东看 目前全球胃癌诊疗规范概览 推荐级别 西方指南对晚期胃癌化疗的共识 三药方案 推荐级别最高 均为一类两药方案 FP XP为一类推荐单药方案 适用于体力状态差 高龄患者 NCCN 常规推荐 氟尿嘧啶类和铂类的两药方案以及在此基础上的三药联合均为IA强烈推荐 ESMO 2013NCCN胃癌晚期治疗推荐方案 一线首选方案DCF或ECF及其改良方案 1类 卡培他滨 5 FU联合顺铂 1类 卡培他滨 5 FU联合奥沙利铂其他方案卡培他滨 5 FU单药伊立替康 铂类联合或其单药方案 2013ESMO指南晚期胃癌推荐方案 三药联合 ECF EOF ECX EOXDCF及其改良方案两药方案 氟尿嘧啶类和铂类 V325晚期胃癌一线治疗 期临床试验显示紫杉类药物对胃癌患者有效 随机分组 FP组CDDP100mg m2 d1 5 FU1000mg m2 d d1 5 q4w n 221 n 224 进展期胃癌 n 445 DCF组DOC75mg m2CDDP75mg m2 d1 5 FU750mg m2 d d1 5 q3w JClinOncol24 31 2006 4991 4997 TTP OS DCF中位 5 6个月 CF中位 3 7个月 Log rankP 0 001 DCF中位 9 2个月 CF中位 8 6个月 Log rankP 0 02 MoiseyenkoVMetal ProcAmSocClinOncol2005 Abst4002 DCF三药联合方案由于其毒性较高在临床的使用受到限制 DCF组的3 4级不良反应率比较高的有 中性粒细胞减少82 白细胞减少65 胃肠道反应49 ESMO指南对DCF的临床应用持谨慎推荐 疗效增加同时毒性也显著增加建议对该方案进行剂量优化 REAL 2研究奠定ECF及其改良方案为三药联合的优选方案 REAL 2研究结果显示 EOX总生存期最长 为11 2个月 因而NCCN ESMO将ECF及其改良方案 ECX EOX EOF 作为一类推荐 ITT人群 NEnglJMed2008 358 36 46 晚期胃癌或EGJ癌 n 1002 PS 0 2 随机分组 E表阿霉素C顺铂X卡培他滨 E表阿霉素O奥沙利铂X卡培他滨 E表阿霉素C顺铂F氟尿嘧啶 E表阿霉素O奥沙利铂F氟尿嘧啶 n 263 n 250 n 244 n 245 晚期胃癌一线治疗 期临床研究REAL 2试验主要研究终点 OS ESMO指南优先推荐EOX方案 CunninghamD etal NEnglJMed 2008Jan3 358 1 36 46 ESMO指南指出 EOX相对于ECF方案具有更好的总生存获益 11 2vs 9 9m HR 0 80 P 0 02 且减少血栓栓塞的发生率 FLAGS实验回顾 S 1vs5 FU的一项国际多中心研究 基线人口学与疾病特征 非亚裔88 初治晚期胃癌83 1 初治晚期胃食管癌16 5 主要研究终点 总生存期 OS 优效性检验 AjaniJAetal Gastro肠型CancersSymposium2009 Abstr No 8 研究结果显示 在欧美人群中SP方案总生存不优于FP方案 FLAGS研究结果显示 SP方案未能改善RR PFS OS 优效性检验失败S 1因此未获西方指南 NCCN ESMO 推荐 且未在美国上市 AjaniJAetal Gastro肠型CancersSymposium2009 Abstr No 8 组织学分型弥漫型的患者OS Yamada ASCO2009 DPD表达水平 弥漫型显著高于肠型 Laurenclassification SymbolcolorIP5 FUS 1 n 82 弥漫型 n 86 肠型 肠型乳头状腺癌管状腺癌弥漫型低分化癌印戒细胞癌粘液腺癌 0 0 5 1 1 5 2 5 3 2 DPD value 弥漫型 肠型 组织学 WilcoxonTestP 0 001 Yamada ASCO2009 19 DPDmRNA表达水平对5 FU S 1治疗患者PFS的影响 Yamada ASCO2009 卡培他滨获指南推荐可全面取代静脉5 FU NCCN指南 除特别注明外 卡培他滨可替代静脉输注5 FU 静脉输注5 FU优于推注 ESMO指南 含卡培他滨方案相比静脉输注5 FU显著延长OS 向西看 小结 化疗强度的原则 首选推荐3药方案 其次两药方案 最后是单药 1 化疗药物的搭配 氟尿嘧啶类联合铂类 加或不加蒽环类 紫杉类 2 氟尿嘧啶药物 卡培他滨优先于5 FU静脉输注 静脉输注优于推注S 1在欧美人群未获推荐 需待进一步研究结果 3 东方指南对晚期胃癌化疗的共识 联合 一线化疗仅推荐SP单药 用于无法耐受联合化疗的患者 推荐S 1 5 FU 日本胃癌处理规约 日本胃癌处理规约 对二线治疗无推荐 日本胃癌治疗指南 基于III期研究结果 日本研究推荐用于日本人群一线方案 S 1联合顺铂 无法口服 中度以上腹水 肠梗阻 及老年人群不作推荐 S 1或5 FU单药 联合方案不适用时 二线方案 未推荐方案 Gastriccancer 2011 14 113 123 S 1单药用于胃癌 局部晚期或转移性胃癌初治病例 随机分组 ArmA Control 5 FUciv800mg m2D1 5q4weeks ArmBS 180mg m2D1 28q6weeks ArmCCPT 1170mg m2D1 15CDDP80mg m2D1q4weeks JCOG9912study Bukoetal LancetOncol2009 10 1063 69 中心 PS评分 无法手术vs复发 曾接受辅助化疗 vs复发 未接受辅助化疗 主要研究终点 总生存次要研究终点 治疗失败时间 非住院生存时间 安全性 客观缓解率AvsB 非劣效性比较 AvsC 优效性比较 日本III期研究 12 24 36 mo 0 50 100 one sidedlog ranktest superiority JCOG9912study OS Fuseetal ASCO2009 4514 JCOG9912奠定了S 1在日本胃癌一线治疗的基石地位 S 1 Cisplatin联合疗法用于胃癌 SPIRITS研究 比较SPvsS 1 未接受过化疗的转移性胃癌 AGC WasaburoKoizumi etal LancetOncol2008 9 215 21 主要研究终点 总生存期 OS 次要研究终点 PFS RR 安全性优效性检验 ITT人群 日本III期研究 SP疗效优于S 1单药 总生存 OS 无进展生存 PFS WasaburoKoizumi etal LancetOncol2008 9 215 21 SPIRITS研究亚组分析 WasaburoKoizumi etal LancetOncol2008 9 215 21 亚组分析中腹膜转移 初治患者能从SP治疗中明显获益基于此亚组结果 日本胃癌治疗规约 因此不推荐SP方案用于老年人群 晚期胃癌治疗III期研究 START研究S 1 多西他赛vs S 1 研究设计 主要终点 OS次要终点 TTP ORR 安全性 Y H Kim etal ASCOGI2011 Y H Kimetal ASCO GI2011 Abst 7 晚期胃癌治疗III期研究 START研究S 1 多西他赛vs S 1 2011年OS结果 晚期胃癌治疗III期研究 START研究S 1 多西他赛vs S 1 2012年ESMOOS结果 2012年ESMO更新数据 Anindependentbiostatisticianpointedoutthatalargenumberofcensoredcasesledtoaninsufficientnumberofeventsforproperanalysis 独立的生物统计学家指出删失患者数目过多导致研究病例数不足 晚期胃癌治疗III期研究 START研究S 1 多西他赛vs S 1 WHY 同一个研究 相隔一年分析出两个截然不同的结论 入组639名患者 2011年OS分析纳入623名患者OS无统计学差异 2012年OS分析纳入635名患者OS有统计学差异 一个临床研究的成败 一个方案的 生死 仅仅取决于这12名患者 仅仅是统计学的 游戏 这值得我们深思 ML17032奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位 随机分组 FP5 FU顺铂800mg m280mg m2i v d1 5q3wi v d1q3w n 156 n 160 主要研究目的 XP方案的无进展生存期 PFS 不劣于FP方案 KPS 70 18 75岁晚期胃癌 XP卡培他滨顺铂1000mg m2bid80mg m2p o d1 14q3wi v d1q3w 晚期胃癌一线治疗 期临床研究 AnnalsofOncology2009 20666 673 国际多中心韩国 中国 俄罗斯 拉美 Randomisedpatientsevenlydistributedbyregion AnnalsofOncology2009 20666 673 东亚人群占66 XP方案疗效非劣于FP方案 ML17032研究结果显示 含卡培他滨方案PFS OS非劣效于含5 FU方案 且可显著改善RR PP人群 AnnalsofOncology2009 20666 673 XP方案3 4级不良反应发生率更低患者耐受性好 AnnalsofOncology2009 20666 673 向东看 小结 日本 基于本国数据 建立国内标准 晚期化疗方面的推荐比较单一以S 1联合顺铂或单药做为主要推荐方案S 1联合多西他赛的研究有待进一步认证 1 ML17032奠定了XP方案在中韩的胃癌一线治疗地位 2 向东看 向西看 中国 本国III期数据较少 更多的是结合国际各指南作出综合推荐我们到底是向东看 还是向西看 卫生部胃癌诊疗规范 两药方案 FP 卡培他滨 顺铂 替吉奥 顺铂 卡培他滨 奥沙利铂 FOLFOX 卡培他滨 紫杉醇 FOLFIRI三药方案 ECF及其衍生方案 EOX ECX EOF DCF及其改良方案单药方案 口服氟尿嘧啶或紫杉类药物 卫生部诊疗规范和NCCN ESMO指南推荐基本一致 两药方案 一般为氟尿嘧啶和铂类联合三药方案 适用于体力状况好的晚期胃癌患者单药方案 适用于体力状态差 高龄患者 简单的 西为中用 的 拿来主义 是否适合我国胃癌患者 胃癌的治疗是一种综合治疗 现在的胃癌的治疗是一种以手术 放化疗为主的综合治疗 要有整体治疗 全程管理的思维 现在我们讲一线治疗 向东看 向西看 更要把它放进胃癌的全程治疗框架中 整体去看 这样才能按照我国国情和人群特征找到更合适的研究方向 进而形成最适应我国晚期胃癌的治疗模式 新辅助 复发或转移 辅助治疗 局部进展期 晚期胃癌 早发现早诊断早治疗手术术式的规范围手术期化疗的抉择治疗模式和治疗思维生物学的特性 我们需要关注 在胃癌高发的东方国家 比如日本 很注重早期筛查 做到早期诊断治疗 早期切除 得到比较好的预后 而在很多地区 并不注重早期筛查 常常诊断时及时晚期 特别是在西方国家 姑息性手术特别常见 一 早诊早治 东方优于西方 我院承接国家重大专项 承接 上消化道癌早诊早治 项目 农村 组成专家组对河北磁县 涉县 邢台 赞皇 武安 井陉等10个癌症高发现场进行筛查 共筛查25056人 发现病例数524人 这项活动在全国推广开来 一定能够提高我国胃癌的早诊早治率 东西方 不同发病部位 不同术式 不同复发 不同辅助治疗模式 二 东西方胃癌手术方式及围手术期治疗的差异可能导致一线患者肿瘤复发转移状况的差异 INT 0116术后放化疗 MAGIC术前 术后三种药物联合化疗 尽管西方有研究认为D2式手术更优 但大部分仍以D1式手术为主 围手术期采取放化疗的方式 而东方 特别是日本以D2式手术 术后单纯化疗为主 不同的处理措施可能会导致肿瘤局部复发 淋巴结转移或远处转移比例的差异 以及肿瘤负荷的不同 进而影响一线治疗的疗效和预后 CALGB80101术后放化疗 ACTS GC术后单药口服化疗 日本 CLASSIC术后双药化疗 韩国 中国 基于D1术后 基于D1术后 基于D2术后 ARTIST术后放化疗 这反映了西方和日本的治疗模式和思维的差异 日本较为保守的一线治疗会让患者保持较好的耐受力进入较为强烈的二线治疗 而西方则因为很多原因进入二线治疗者较少 孰优孰劣 各执一词 日本 西方 三 治疗思维和模式的差异 核心信条晚期化疗环节 临床医生在尝试过氟尿嘧啶 铂类 紫杉类 CPT 11四类药物之前不能让患者死亡 强调了后线治疗对于生存的获益 这也可能是日本胃癌患者OS明显长于其他国家的原因之一 也就要求医生要想办法让患者有能力进行尽可能多线的化疗 日本强调充分的药物治疗 四 东西方肿瘤生物学的差异 东西方人种的差异也会导致不同的预后 东西方胃癌生物行为显著差异 回顾性病例对照研究 纳入美国2万多例1988 2004年期间诊断为可切除胃癌的患者 JClinOncol MeetingAbstracts May2008vol 26no 15 suppl4540 亚裔美国人总生存期明显优于美国白人 结果与疾病分期及淋巴结转移的数量及手术技术无关 东西方生存期的差异似乎与肿瘤生物学等其它因素影响相关 胃癌呈现明显的人种差异 1 BrigetteBYMaLancetOncol2010 11 75 842 沈琳医师报2012 东西方弥漫型和肠型胃癌的组织学差异 弥漫型较肠型五年死亡风险显著增加29 P 0 001 这可能导致西方人群整体预后较差 LiuL AnticancerAgentsMedChem 2013Feb 13 2 227 34StrongVE AnnSurg2010 251 640 646 NoguchiY Cancer2000 89 2237 2246 数据来自一项纳入11073例胃癌患者的荟萃分析 东方和西方之间存在组织学差异 西方弥漫性胃癌的发生率较高 不同亚型胃癌 发病机制并不一样 肠型 弥漫型 早期发病机制 晚期发病机制 微卫星不稳定和p53突变p27的表达降低CyclinE过表达c MET基因转录 DCC缺失 APC突变 1q杂合性缺失 p27缺失肿瘤生长因子 型受体的表达降低HER2基因扩增 17p p53 杂合性缺失和突变或者E cadherin的缺失p27的缺失 K sam基因的扩增以及最终c MET导致疾病进展和远处转移 StefaniaNobili etal WorldJGastroenterol2011January21 17 3 290 299 不同的病理亚型指导不同的药物治疗 各型胃癌的分子生物学特性可能与化疗药物选择相关 临床研究显示弥漫型胃癌接受紫杉醇化疗疗效略优于肠型 1 YamaguchiK etal GastricCancer 2002 5 2 90 95 2 YasunoriE etal SurgToday2008 38 11 1013 1020 3 MatsubaraJ etal Oncology2011 81 291 297 弥漫型胃癌可获益于以伊立替康为基础的化疗方案 1 HiroyukiN etal GastricCancer2011 14 72 80 2 NarikazuB etal LancetOncol2009 10 1063 1069 弥漫型胃癌受益于顺铂及伊立替康的可能机制 BRCA1高度甲基化 研究显示在弥漫型胃癌中 超过50 的BRCA1基因异常甲基化失活3这是否可以使弥漫型胃癌患者受益于铂类及伊立替康治疗 BRCA1通过多种复合物参与DNA修复 体外研究显示 BRCA1高度表达 会抑制顺铂对肿瘤细胞的毒性作用 从而导致肿瘤细胞对顺铂耐药 1 体外研究显示 BRCA1表达水平高的胃癌样本对伊立替康化疗不敏感 而BRCA1表达水平低的胃癌样本对伊立替康非常敏感 2 1 林雅萍等 世界华人消化杂志2013 21 15 1421 1427 2 Shen etal JournalofTranslationalMedicine2013 11 73 3 CarolinaB etal BiolRes2008 41 303 315 CYP2A6的基因多态性和S 1疗效及副反应密切相关 FLAGS研究得出阴性结果的主要原因与催化替加氟转化为5 FU的CYP2A6基因多态性密切相关CYP2A6在西方人中的活性高使得替加氟更快地向5 FU转化 因此对S 1的耐受性差 这也是S 1研究在西方失败的原因之一 ShimadaT etal Xenobiotica 1996 26 4 395 403 NakajimaM etal ClinPharmacolTher 2006 80 3 282 97KobayakawaM etal OncoTargetsandTherapy2011 4193 201苏洋等 世界华人消化杂志2011 19 2 170 176 从基因学角度看胃癌可分为3个亚型 GASTROENTEROLOGY2013 145 554 565 除了传统的Lauren s分型以外 基于基因组学的把胃癌分为3个亚型 GASTROENTEROLOGY2013 145 554 565 间充质型 增殖型 代谢型 不同人种在不同亚型的胃癌对5 FU类药物反应性不同 不同的胃癌分型 代谢型 不同国家对于5 FU药物治疗的结果不同 间充质型和增值型 不同国家人群疗效类似 相对于澳大利亚的代谢型胃癌人群 新加坡人群能从5 Fu中获益 单纯手术手术 围手术期5 Fu治疗 概述 东西方胃癌治疗 东方 以日本为主 西方 欧美 就临床研究而