替加环素治疗下呼吸道感染

替加环素治疗下呼吸道感染的研究进展 针对四环素类抗生素常见耐药机制设计的新型甘酰胺类抗生素 替加环素不受核糖体保护耐药机制的影响 与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍新的结合方式和结合区域可能会干扰核糖体保护蛋白的作用机制替加环素不受获得性外排耐药机制的影响 可能是无法将替加环素排出胞外 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足 JAntimicrobChemother 2005 56 611 614 替加环素与其他抗菌药物的抗菌谱比较 替加环素的药代动力学特点 浓度依赖性抗菌药物LinearpharmacokineticsCmax 0 87 g mLCmin 0 13 g mLAUC0 24h 4 7 g h mLt 42hoursVss 639L significanttissueuptake主要经胆道排泄肾功能减退者无需调整剂量透析无法清除轻中度肝功能异常无需调整剂量重度肝功能损害维持剂量减半不经过CYP450代谢 很少药物相互作用 Steady StateSerumConcentrations 0 01 0 1 1 10 0 2 4 6 8 10 12 TimePost Dose hr Concentrationlogscale g mL 替加环素的组织分布 组织浓度 血清浓度 aPatientsreceivedasingle100 mgIVdoseoftigecyclinepriortosurgery bHealthysubjectsreceivedasingle100 mgIVdoseoftigecyclinefollowedby50mgIVq12h 替加环素的肺组织分布 ClinicalMedicine Therapeutics2009 11275 1289 替加环素的临床应用范围 FDA批准的适应症复杂皮肤软组织感染复杂腹腔感染社区获得性细菌性肺炎适应症外使用 特殊MDR菌感染的靶向治疗MDR非发酵菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌MDR肠杆菌科细菌 碳青霉烯耐药的克雷伯菌MRSAVRE 替加环素治疗下呼吸道感染的研究现状 社区获得性细菌性肺炎FDA批准的适应症之一医院获得性肺炎现有的研究不支持标准剂量的替加环素做为HAP 尤其是VAP 的常规治疗选择最近的研究显示高剂量替加环素治疗非铜绿假单胞菌HAP 尤其是重症HAP或VAP 的疗效优于亚胺培南 替加环素在社区获得性肺炎治疗中的应用 替加环素对CAP常见致病原的体外抗菌活性 InfectionandDrugResistance2011 4 77 86 替加环素治疗CAP的3期临床试验 multicenter randomized double blindstudies308Study conductedbetweenJune2003andJuly2005at54centersin8countriesinNorthAmerica SouthAmerica andMexico CentralAmerica313Study conductedfromJanuary2004toJanuary2005at62centersin20countriesinEurope Africa andtheAsiaPacificregion随机分组治疗组 IVTGC 100mginitiallyfollowedby50mgbid 对照组 IVlevofloxacin 500mgevery24hor500mgbid durationofstudytherapy 7to14days疗效判定 TOC 7and23daysafteradministrationofthelastdoseofstudymedication DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61 2008 329 338 308and313Study 病例入选情况 DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61 2008 329 338 替加环素治疗CAP的3期临床试验 mITT基线特征 DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61 2008 329 338 替加环素治疗CAP的3期临床试验 mITT人群基线病情严重程度 DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61 2008 329 338 替加环素治疗CAP的3期临床试验 TOC疗效 DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61 2008 329 338 替加环素治疗CAP的3期临床试验 基于基线致病原的临床治愈率 ME人群 DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61 2008 329 338 替加环素治疗CAP的3期临床试验 SAEs mITT人群 DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61 2008 329 338 替加环素在CAP中的应用 ClinicalMedicine Therapeutics2009 11275 1289 TGC治疗CAP等三类感染的荟萃分析 CE人群成功率 Antimicrob AgentsChemother 2011 55 3 1162 TGC治疗CAP等三类感染的荟萃分析 MITT人群成功率 Antimicrob AgentsChemother 2011 55 3 1162 TGC治疗CAP等三类感染的荟萃分析 安全性 Antimicrob AgentsChemother 2011 55 3 1162 哪些CAP患者可能从替加环素治疗中获益 存在MDR菌 PA除外 感染危险因素的CAP患者 优于氟喹诺酮类药物CA MRSA肠球菌多药耐药革兰氏阴性肠道杆菌PA之外的其他非发酵菌细菌与非典型致病原的混合感染无法使用呼吸喹诺酮类药物的成人CAP患者合并肾功能不全的CAP患者或有潜在肾功能减退的高龄CAP患者需要同时使用经P450酶代谢的药物的CAP患者长期口服华法令抗凝的患者长期口服免疫抑制剂 他克莫司 西罗莫司 环孢素等 的患者 替加环素在医院获得性肺炎治疗中的应用 TGC对HAP常见致病菌的体外抗菌活性 ClinicalTherapeutics 2006 28 1079 中国大型教学医院呼吸科HAP临床调查鲍曼不动杆菌的抗生素敏感性 中国大型教学医院呼吸科HAP临床调查肠杆菌科细菌的抗生素敏感性 中国大型教学医院呼吸科HAP临床调查金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性 替加环素与亚胺培南 西司他丁治疗HAP对照研究 311研究 311注册研究设计方案 N 945 研究目的 比较替加环素与亚胺培南治疗HAP的疗效与安全性 研究设计 多中心 双盲 随机对照 期临床研究 2004 3 2006 12 替加环素首剂100mg 维持50mgq12h若怀疑铜绿 加用头孢他定2gQ8h 1 1随机分组 亚胺培南 西司他丁500mg 1gIVq6h 若怀疑MRSA 加用万古霉素1gQ12h 或 5 14天 亚胺培南 西司他丁剂量取决于体重和肌酐清除率及对病情的判断 疗效判定人群CE人 临床可评估人群mITT 修正意向治疗人群 FreireATetal DMicrobioloInfectDis 2010 68 2 140 31个国家138个研究机构参与 TOC临床疗效 替加环素VS亚胺培南 CE人群未达到预期试验终点mITT人群达到非劣性终点 TOC临床疗效 替加环素VS亚胺培南 VAP治愈率 CE人群及mITT人群均未达到非劣性终点Non VAP治愈率 CE人群及mITT人群均达到了非劣性终点 VAP未获得预期疗效的原因分析 病原学因素 体外敏感性并非治疗失败唯一原因 治愈率常常显著低于体外敏感率 部分体外敏感菌株感染并未获得理想疗效 VAP未获得预期疗效的原因分析 PK PD因素 VAP中替加环素清除较快 虽然Cmax变化不大 但AUC明显降低 导致AUC MIC下降 无法获得理想疗效 1 PKPD 2 病原学 3 进一步研究方向 VAP致病菌的敏感性较低 更高的MIC AUC MIC下降 从而导致治疗失败 但部分敏感菌株感染未能获得理想疗效提示致病菌敏感性降低非唯一的治疗失败因素 替加环素为浓度依赖性抗菌药物 具备线性药代动力学特性 增加剂量可能改变VAP的疗效 HAP2000研究 311研究结果的启示 VAP治疗中增加TGC剂量的必要性 1 FreireATetal DMicrobioloInfectDis 2010 68 2 1402 BrinkAJetal SAMJ 2010 100 6 3883 CrandonJLetal AntimicrobAgentsChemother 2009 53 5060 替加环素AUC随剂量呈线性增加 MuralidharanG etal AntimicrobAgentsChemother 2005 49 220 229 ECCMIDAbstract 2757ClinicalEfficacyofTwoHighTigecyclineDosageRegimensVersusImipenem CilastatininHospital AcquiredPneumonia ResultsofaRandomizedPhaseIIClinicalTrial 2000Study HassanGandjini PaulMcGovern M D JeanLiYan NataileDartois M D 2000HAPSTUDY 2000HAPSTUDYDESIGN Globalphase2 multicenter randomized double blind third partyunblinded study210subjectsin3cohorts70 VAP 30 non VAPSubjectswithPseudomonasaeruginosapathogenfromthebaselineculturewerewithdrawnfromthestudyTheprimaryefficacyendpointistheclinicalresponseintheCEpopulationattheTOCassessment 10to21daysposttherapy 2000HAPINCLUSIONCRITERIA HAPinthistrialisdefinedaspneumoniawithonsetofsymptoms 48hoursafteradmissionor 7daysafterdischargefromhospital 3daysduration VAPinthistrialisdefinedaspneumoniawithonsetofsymptoms 48hoursafterendotrachealintubationor 48hoursafterextubationPresenceofaneworevolvinginfiltrateonachestx rayfilmPresenceoffeverorleukocytosis2ofthefollowingclinicalsignsandsymptoms cough dyspnea ortachypnea pleuriticchestpain ausculatatoryfindings hypoxemia purulentsputumsecretionorchangeinsputumcharacter 2000HAPTESTARTICLEADMINISTRATION TigecyclineIV 150mgloadthen75mgq12h TigecyclineIV 200mgloadthen100q12h Imipenem cilastatinIV 1gq8h 1 1 1Randomization TigecyclineAdjunctiveRx ceftazidime2gIVq8handaminoglycoside tobramycin7mg kgdailyoramikacin20mg kgdaily Imipenem cilastatinAdjunctiveRx vancomycin15mg kgIVq12andaminoglycoside tobramycin7mg kgdailyoramikacin20mg kgdaily 7 14days 10 21daysafterLDOT LDOTVisit TOCVisit LDOT Lastdoseoftherapy TOC testofcure Testofcure 2000HAPDEMOGRAPHICS MITT 2000HAPEFFICACY TOC 2000HAPVS 311HAPEFFICACY ClinicalResponseswith70 ConfidenceIntervals CureRate 311Study 2000Study 2000HAPEFFICACYATTEST OF