治疗充血性心力衰竭药物与其进展

治疗充血性心力衰竭的药物及其进展 慢性充血性心力衰竭 心衰 chronicorcongestiveheartfailure 是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征 其病情复杂 预后不良 病情严重者一年内病死率高达50 以上 病死者中约有一半为心律失常所致的猝死 另一半死于进行性泵功能衰竭 治疗充血性心力衰竭的药物及其进展 在20世纪90年代中后期 证实心衰发生 发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关 神经内分泌的激活 能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注 对心功能起一定的代偿作用 但过度的激活却加速了心衰的进展 使心室重构持续进行 终致心衰 作用于RAS的药物 按作用药物靶点的不同 结合其在临床治疗中的进展分述如下 1ACE抑制药2AT1受体阻断药3醛固酮受体拮抗药 血管紧张素转化酶抑制药 ACE抑制药 1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来 已批准上市的ACE抑制药有近20种 可用于治疗心衰的ACE抑制药有 卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 雷米普利 ramipril 群多普利 trandolapril 赖诺普利 lisinopril 等 临床试验 在80年代两个 CONSENSUS和SOLVD 大规模临床试验表明 ACE抑制药能显著改善心衰者的预后 降低心衰患者的病残率和死亡率 奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位 使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变 即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生 发展 临床试验 另SAVE TRACE和AIRE等试验证实在心肌梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中 ACE抑制药能显著提高生存率 降低主要心血管事件的危险性 不论有无心衰症状 NYHAI IV级 所有左室收缩功能异常者都能从ACE抑制药长期治疗中获益 作用机制 还有 抗氧自由基产生 抑制AngII对交感神经冲动传递的易化作用 使胶原合成显著下降 组织纤维化明显改善 为目前治疗心衰的一线药 血管紧张素受体 AT1 阻断药 血管紧张素受体阻断药 ARBs 如氯沙坦 缬沙坦 valsartan 坎地沙坦 candesartan 厄贝沙坦 Irbesartan 等 能在受体 AT1 水平选择性地拮抗循环和局部组织中的 ng 且对非 CE途径产生的 ng 同样有拮抗作用 血管紧张素受体 AT1 阻断药 RBs用于心衰患者 可产生明显的血流动力学效应 能明显降低全身动脉压 肺楔压 增加心排血量 还降低患者血中TNF IL 6 黏附分子及醛固酮的血浆浓度 其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同 血管紧张素受体 AT1 阻断药 一般 RBs不引起干咳 也有引起血管性水肿的报道 特别是用过ACE抑制药且发生过此类不良反应的病人 就目前而言 ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时的替代药物 醛固酮 醛固酮 Ald 在心衰发病中具有重要意义 它除了作用于肾盐皮甾受体 MRs 发挥保钠排钾 排镁作用外 也作用于肾以外的靶组织如心 脑和血管的盐皮甾受体 而引起一系列的负面作用 即促进心衰恶化的作用 醛固酮受体拮抗药 心衰时 血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍 过多的醛固酮加速心室重构 心肌纤维化 易致室性心律失常及猝死 因此 心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要 另研究证实 心衰者长期使用ACE抑制药后 会出现醛固酮 逃逸 现象 表现为血中醛固酮水平的升高 针对这一问题 也有必要使用抗醛固酮的药物 临床试验 RALES试验 随机的螺内酯评价研究 表明 对严重心衰患者 在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯 spironolactone 每日用量以不超过25mg 可显著改善症状 减少心衰患者的住院时间 延长其生存期 其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降 但其引起性激素相关的副作用较多 目前尚未获得螺内酯有效治疗轻 中度心衰的确实证据 依普利酮 选择性醛固酮受体拮抗剂 依普利酮 eplerenone 对其他类固醇受体 如雄激素 孕激素受体 的作用极小 因此 其性激素样的副作用较螺内酯为少 早期报道 NYHAII IV级心衰患者 用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度 用心血管疾病的动物模型也证明 它能改善内皮功能 减少胶原的堆积和抑制重构 对心 脑 肾等器官有明显的保护作用 受体阻断药治疗心衰 由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一 长期以来 人们对心衰病人使用 受体阻断药存在顾虑 故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久 曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制 使心肌收缩力加强 并有助于维持血压 如阻断上述支助机制必是有害的 然而交感神经系统长期激活 对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应 从这一病理生理作用出发 就为 受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础 受体阻断药 交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的调节与代偿机制 在心衰早期即已出现 血中NE明显升高 是心衰重要的病理生理变化之一 受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性 是治疗心衰的重要基础药 临床试验 大规模临床试验证实了 受体阻断药在NYHAII III级心衰患者中 能降低所有死亡原因的危险达34 以上 对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率 它在慢性心衰治疗中的地位已经确立 已是心衰的标准治疗药物之一 受体阻断药治疗心衰的机制 尚未阐明 其临床效益的可能机制有 抑制交感神经过度兴奋 防止血管收缩 改善心肌缺血 防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和致心律失常作用 减慢心率 改善心脏充盈与顺应性 使衰心 1受体密度上调 恢复对儿茶酚胺的敏感性 改善心肌能量代谢 防止细胞凋亡 心肌肥厚及逆转心室重构等 受体阻断药治疗心衰的机制 直接或间接抑制心衰时RAAS的激活 减少交感神经介导的肾素 血管紧张素 醛固酮的释放及对心肌的损害 还能降低内皮素 TNF IL 6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能 延缓心衰进程 抗心律失常作用及减少猝死的发生 并能改善心衰的预后 那些 受体阻断药可用于心衰的治疗 目前 在标准治疗 利尿药 ACEI 的基础上 不论缺血性或非缺血性轻 中 重度心衰患者均可接受 受体阻断药的治疗 特别应合用ACE抑制药 可使两种神经激素系统同时受阻 产生相加作用 在心衰的治疗方面 非所有 受体阻断药都能从中获益 目前只有比索洛尔 美托洛尔 卡维地洛用于心衰的治疗 且后者的作用更为突出 卡维地洛的作用 为一非选择性 受体阻断药 其药理作用多样 阻断 1 2和 1受体 但并不上调 受体 无内在拟交感活性 能拮抗 1受体所中介的外周血管收縮 抑制 1受体兴奋所致的后除极 触发活动 抑制心肌收缩力 减慢心率 降低心肌氧耗量 抗心肌缺血 心律失常 减少猝死的发生 防止和逆转进展性心衰的重构 提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用 发挥理想的临床疗效 卡维地洛的作用 抗氧化作用有极强的亲脂性和强大的抗氧化作用 能直接抑制巨噬细胞 内皮细胞产生氧自由基 抑制细胞因子介导的细胞凋亡 保护心肌 延缓心衰的进程 抑制心肌线粒体脂质过氧化 保护内源性抗氧化系统 也具有与金属离子如Cu 动脉壁受损时释放 螯合的特性 能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox LDL 其IC50为7 mol L 而其他 受体阻断药即使浓度高达300 mol L也无此作用 与美托洛尔 比索洛尔作用的主要区别 对进展性心衰者 卡维地洛在用药早期及在用药开始8周逐渐递增药物阶段 未见严重不良反应的发生 或因心衰症状加重而停药的情况 患者一般能较好地耐受 卡维地洛的反激动剂活性较弱 根据受体激活的三元变构复合模型 可知 受体激动药与受体结合后 使受体处于激活态 只有激活态受体才被 AR激酶磷酸化 与Gs脱偶联 使受体去敏和下调 而反激动剂 有降低基础 AR活性的能力 如美托洛尔与受体结合后 使受体处于失活态 此态抑制 AR激酶对受体的磷酸化 使 AR密度上调 恢复心衰者 AR的敏感性 而卡维地洛的这一特性较弱 对心率的影响 美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率 抑制夜间褪黑素的释放 而卡维地洛对静息时的心率影响较小 此与其阻断 受体后反射性兴奋交感神经可能有关 而在交感张力较高时如运动及心衰者 它能剂量依赖性地减慢心率 对夜间褪黑素的释放也无影响 故不良反应相对较小 卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌 心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用卡维地洛 可见活性肾素的分泌明显减少 p 0 04 ACE活性也有降低的趋势 p 0 07 与之相比较 对照组ACE的活性则有升高倾向 提示卡维地洛可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE 逃逸 现象 表现为血中ACE水平的升高 也可进一步增强ACE抑制药对RAS上游部位的抑制作用 利尿药 利尿药是心衰传统治疗药之一 低 中 高效能的利尿药均可治疗心衰 常与ACE抑制药和 受体阻断药合用 其中托拉塞米更具特点 托拉塞米的优点 t1 2较长 生物利用度较高为76 96 且吸收不受药物的影响 其利钠利尿活性是呋塞米的8倍 而排钾作用却弱于呋塞米 还能抑制AngII的收缩血管和促生长作用 体外实验证明它抑制大鼠 母牛 豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮 并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合 托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 利尿与利水的不同意义 除螺内酯外均为排盐利尿药 利盐药 即它们原始抑Na 再吸收而后排水 排水是继发于排钠所致 它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时 常伴有RAS和交感神经的激活 并降低肾小球滤过率 对低钠者 Na 低渗透性 少效 甚至进一步促其低钠 在此情况下 袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化 利水药 其原始作用是促水排泄 能留电解质而排水 如精氨酸加压素 AVP 受体阻断剂能留电解质而排水 此有助于机体动员过多体液 又增加血Na 的渗透性 此类药物又称利水药 aquaretics 它可能是治疗低血Na 症的有效药 AVP为一肽类激素 它通过激活V1a V2受体而调节各种生理过程 包括调节体液 血管张力及心血管的收缩性 AVP具有强烈的血管收缩 水潴留 增强NE AngII及致心室重构等作用 是心衰恶化的因素之一 心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加 短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan conivaptan能改善心衰患者的血流动力学效应和低钠血症 精氨酸加压素 AVP 受体阻断剂 conivaptan 其中口服有效的V1a V2受体拮抗剂 conivaptan 对心衰患者 能增加水的排出和血浆渗透压 扩张血管 降低肺楔压 改进左室功能 正在进行的III期临床试验将评价其对心衰的作用 强心苷 目前 常用的强心苷是地高辛 其久用不衰的原因 是因为其正肌作用较弱 并具有多种正肌以外的作用 即对神经激素的调节作用 强心苷的作用 正性肌力作用其正肌作用有三种模式 抑制心肌细胞膜上Na K ATP酶 使胞内Na 一过性增加 继而通过Na Ca2 交换而使胞内钙增加 再通过肌质网的Ca ATP酶 SERCA 使较多的Ca2 贮存在肌质网内 当除极时 Ca2 释放而使心收缩力增加 Na K ATP酶受抑后 也可通过信号转导系统激活MAPK 增加胞内Ca2 通过增加与利诺丁受体 ryanodinereceptor RyR 的相互作用 增加RyR单通道活性 增加肌质网释钙 通过诱导钠通道的一种滑动模式传导 slip modeconduction SOC 允许Ca2 通过钠通道进入胞内 强心苷的作用 强心苷的作用 非正肌作用 心衰时 心外Na K ATP酶活性高 强心苷也抑制心外Na K ATP酶 如恢复心衰患者窦弓压力感受器的敏感性 直接抑制交感神经 增强迷走神经的活性 自律性下降而减慢心率 改善心衰症状 地高辛抑制RAAS的作用有助于纠正利尿药增强该系统的不良作用 小结 强心苷治疗心衰 较小剂量 即使未能取得血流动力学的改善 也可改善或纠正心衰时异常的神经体液作用 大规模多中心的DIG组 洋地黄研究组 证实 地高辛能改善临床症状 降低再入院率 减少心衰恶化所致的病死率 但对总病死率却无影响 重新确定了强心苷在心衰治疗中的地位 迄今 强心苷仍是一类口服安全 可长期应用的治疗心衰的正肌药 其中伴房颤的心衰为其最佳适应证 其他正性肌力作用药 正肌药在心衰治疗中的地位仍未确立 除地高辛外 其他正肌药的有效性和安全性不断受到质疑 部分原因是衰竭心肌是否应该使用正肌药这个根本问题尚未解决 这类药物虽然能明显改善血流动力学效应 但不能带来临床益处 反可增加氧耗 诱发严重室性心律失常 甚至增加病死率 现有资料表明减少剂量可增加多种正肌药的安全性和有效性 就目前而言 非地高辛类正肌药主要应用于急性心衰的短期支持治疗 iv 已少应用 左西孟旦 Levosimendan 为一钙增敏药 具有增加心脏功能及扩管作用 短期使用能改善血流动力学效应及症状 治疗急性心衰已获得较好的效果 长期治疗除能改善血流动力学效应及症状外 还防止心衰的进展 降低再住院率和改善病人存活率 但不增加胞内Ca2 和cAMP 也不增加心律失常 可能机制是 1钙增敏作用 能在不增加细胞内Ca2 浓度的条件下 加强心肌收缩性 可避免胞内Ca2 过高所引起的不良后果 也可节约部分供Ca2 转运所耗的能量 2开放钾通道而扩张血管 血管扩张药治疗心衰 其短期的血流动力学效应和中期的运动耐量的改善是肯定的 但不能由此推论 其长期治疗也会产生有益的效应 事实上它不能防止心衰的进展 在心衰的应用中 存在一些争议和未解决的问题 如可迅速产生耐受和反射性激活神经 激素机制等 内皮素 T 1 受体拮抗剂 内皮素 1在心室重构 心肌肥厚和心衰中起着重要的作用 其拮抗剂恩拉生坦 波生坦短期使用有益于血流动力学的改善 但长期结果均未显示出对心衰的有益作用 目前的证据并不支持将ET 1受体拮抗剂用于心衰治疗 但ET系统作为治疗心衰的作用靶点是肯定的 此外 新型内皮素转换酶抑制剂 抑制剂 正在临床试验中 致炎细胞因子 TNF 拮抗剂 致炎细胞因子的激活是心衰重要的病理生理机制之一 在心衰病人血中明显增高 抗TNF 药 依那西普 etanercept 和抗TNF单克隆抗体 英利昔单抗 infliximab 在心衰治疗试验中 因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止了研究 因此 单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善心衰者的症状 目前 尚无足够证据肯定抗TNF 药物适用于治疗心衰 然而从理论上讲 抗TNF 对心衰治疗应该是有利的 中性内肽酶抑制药 坎沙曲 candoxatril 及ecadotril均为中性内肽酶抑制药 可减少利钠肽的降解而增加内源性ANP BNP水平 但早期临床用于治疗心衰效果不佳 静脉滴注脑利钠肽 BNP 具有较强的排钠 利尿 扩张血管 抗有丝分裂 抗NE 肾素 醛固酮的效应 并能在心肌舒张过程中起松弛作用 lusitropicaction 且血浆BNP水平的高低可作为左室收缩舒张功能不全患者的诊断 治疗评估及预后估测的指标 如经治疗后 血浆BNP水平持续升高 提示患者仍有很高的复发率和病死率 BNP等利钠肽家族都都能被中性内肽酶 NEP 降解而失效 利钠肽 BNP 增强利钠肽系统 是心衰治疗的良策之一 可通过下列措施加以实现 给予外源性ANP BNP 应用利钠肽受体激动药 NPR A 及应用中性内肽酶 NEP 抑制药 NesiritiderhBNP recombinanthumanBNP 为一合成肽 作用与内源性BNP相似 用于急性失代偿性心衰的短期住院治疗 安全性较好 其特点是扩管 降压而不加快心率 不激活RAAS活性 47 BNP与强效利尿药呋塞米合用 可增强呋塞米的利钠 利尿效 维持GFR 并抑制呋塞米所致的醛固酮的激活 NEP ACE双酶抑制剂 既能抑制 的分解 增强有利的神经体液作用 又能同时对抗 抑制有害的神经激素作用 曾被认为是很有前途的新一代抗心衰药 其中报道最多的是奥马曲拉 omapatrilat 临床证实奥马曲拉对NYHAII IV级的心衰患者有效 但并不优于依那普利 因其降压和致血管性水肿的发生率均较依那普利组为多 因此迄今 奥马曲拉尚未被批准用干心衰的治疗 心衰的非药物治疗 包括心脏外科手术 使用埋藏式自动复律除颤器 AICD 植入左心室辅助装置 LVAD 及双心室起搏等方法 这些治疗手段在一定程度上也可以缓解和改善症状 此外 尚有心脏移植 干细胞移植和心衰的基因治疗 心脏移植 是治疗终末期顽固性心衰最有效的方法 但此法供体来源受限 移植后的排异反应 感染仍是影响存活的一个重要因素 干细胞移植治疗心衰 针对心衰的基本病理生理机制 把适宜的供体细胞移植到受损的心肌组织 使其增加心肌细胞数目 修复由于心肌细胞坏死和 或凋亡所造成的固有心肌细胞的丧失及心室重构 从而改善心脏舒缩功能 提高心衰患者生存率 近年发现骨髓间质干细胞 mesenchymalstemcells SCs 在一定条件下可分化为心肌细胞 可以通过自体 SCs移植 修复丧失的心肌细胞 为自体 SCs移植治疗心衰提供一条新的治疗途径 心衰的基因治疗 从20世纪80年代起 认为心衰的本质是心肌细胞中