晚期胃癌治疗瓶颈与未来发展方向

晚期胃癌治疗瓶颈及未来中国发展方向 胃癌治疗发展历程 1960s 2010s 腹腔镜手术标准化疗方案ECF CF 新的化疗药物及联合方案围手术期化疗 放化疗 氟尿嘧啶用于临床 1970s 联合化疗出现氟尿嘧啶 DDP 1990s 1881 1980s 胃大部切除术 内镜手术EMR ESD 2000s 靶向药物联合化疗一线治疗HER2阳性转移性胃腺癌 OS6M OS16M MuradAM etal Cancer 1993 72 37 41 2 VanhoeferU etal JClinOncol 2000 18 2648 2657 3Koizumietal LancetOncol2008 9 215 21 4 VanCutsemE etal JClinOncol 2006 24 4991 4997 5 DankM etal AnnOncol 2008 19 1450 1457 6 CunninghamD etal NEnglJMed 2008 358 36 46 7 KangYK etal AnnOncol 2009 20 666 673 8 BangYJ etal Lancet 2010 376 687 697 目前晚期胃癌治疗临床问题 术后患者的复发转移监测 腹腔播散转移 综合治疗化放疗结合 手术治疗 药物治疗 特别是个体化治疗 多种药物包括靶点药物胃癌临床病理特征的影响 有限临床研究证据使可选择的药物很少 胃癌一线化疗氟尿嘧啶类 铂类 5FU CAPE S 1 顺铂或 奥沙利铂 FOLFOX XELOX 氟尿嘧啶类 紫杉类 蒽环类 DDP胃癌二线化疗的选择DOCvsIRI或PACvsIRI靶向药物在胃癌治疗中的起步与挑战Her 2阳性胃癌 ToGA研究 c MET 治疗疗效不满意 RR20 60 PFS4 7月 OS9 16月毒性较大 长期用药难以耐受腹膜转移疗效差评价难肠梗阻 营养状况差等生活质量差的问题难以解决 新的治疗手段明显滞后 靶点 beyondHer 2 化疗联合分子靶向药物 胃癌异质性 内容 胃癌治疗临床和研究难点胃癌靶向治疗胃癌转化研究新手段 胃癌治疗临床和研究难点弥漫性胃癌 胃癌个体差异 弥漫型胃癌 292 270 226 198 161 122 99 69 51 39 29 24 16 10 5 3 0 298 258 218 182 137 110 85 60 43 30 20 15 10 5 4 2 0 MonthsFromRandomization Survival NatRisk 替吉奥 5 FU 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 FLAGS 组织学分型弥漫型的患者OS Log rankTest p 0 0413HazardRatio 0 83 95 CI 0 70 0 99 MedianOverallSurvival CS 9 0monthsCF 7 1months START 不可评估疾病亚组的OS PFS 144例 OS PFS YoshidaK etal 2012ESMOAbstractLBA19 腹腔给予PTX Overallsurvival JojiKitayama HironoriIshigami HironoriYamaguchi etal GastrointestinalCancerResearch 2012 JojiKitayama HironoriIshigami HironoriYamaguchi etal GastrointestinalCancerResearch 2012 腹腔镜在胃癌腹膜转移和疗效判定中起重要作用 Insomecases theperitonealnodulesweresignificantlyreducedinsizeandappearancebysecond looklaparoscopy Gastrectomywasconsideredandperformedin52patients HER2阳性率很低 且获益率也低 胃食管结合部腺癌HER2阳性率高 肠型胃癌阳性率高 混合型次之 弥漫型最低 弥漫型胃癌MET蛋白表达 HELee etal BritishJournalofCancer2012 107 2 325 333 MET镜下图片免疫组化IHC A C 银染SISH D F 不同Lauren胃癌分型中MET表达不同不同分期胃癌患者MET表达情况也不同 15 晚期胃癌患者转移特征与CTCs的关系 CTCs阳性在肝转移 腹膜转移及骨转移患者中明显增多 UenosonaYetal Cancer 2013 doi 10 1002 cncr 28309 2013年CSCO年会厦门 需要解决的问题 研究方向 腹膜播撒的原因 原发灶分子分型特征腹膜易感性CTCs早期发现 特异PET 腹腔镜 干预 临床研究 腹腔化疗或靶向药物热灌注 113 OSinIHC2 FISH orIHC3 exploratoryanalysis 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Time months 11 8 16 0 FC T FC Events120136 HR0 65 95 CI0 51 0 83 MedianOS16 011 8 Event 0 1 0 3 0 5 0 7 0 9 218198 40 53 124 2011 228218 196170 170141 142112 12296 10075 8453 6539 5128 10 00 No atrisk 3920 2813 胃癌靶向治疗 胃癌靶向治疗多遭遇失败 EXPAND10西妥昔单抗 REAL39帕尼单抗 TYTAN11拉帕替尼 AVAGAST安维汀2 CLASSIC7XELOX REGARD8ramucirumab V325多西他赛4 ML17032 REAL2卡培他滨3 SPIRIT SC101FLAGSS 15 ToGA6曲妥珠单抗 GRANITE 112依维莫司 IFvs CF伊立替康1 1 DankM etal AnnOncol2008 19 1450 1457 2 KangY etal ASCO2010AbstractLBA4007 3 OkineAFC etal AnnOncol2009 20 1529 1534 4 VanCutsemE etal JClinOncol2006 24 4991 4997 5 AjaniA etal JClinOncol2010 28 1547 1553 6 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 7 BangYJ etal Lancet2012 28 379 9813 315 321 8 FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 9 WaddelT etal 2012ESMOAbstract667PD 10 LordickF etal 2012ESMOAbstractLBA3 11 BangYJ etal 2013ASCOGIAbstract11 12 如何改变现状 活检组织标本的基因表达差异 GerlingerM etal NEnglJMed 2012Mar8 366 10 883 92 胃癌是异质性非常高的一类肿瘤 每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化 BeroukhimR etal Nature2010 463 899 905 对来自26个组织 3 131例肿瘤标本的高通量测序分析 胃癌 BeyondHER2 KRAS突变 5 to10 1 2 BRAF突变 5 1 2 EGFR过表达 50 to80 3 4 TKIs无效 4 西妥昔单抗单药治疗无效 5 EGFR突变 极低 4 6 HER2过表达 10 to25 7 HGF c Met 在不同癌症出现过表达或异常表达 包括胃癌 8 1 LeeSH etal Oncogene 2003 22 6942 6945 2 KimIJ etal HumGenet 2003 114 118 120 3 GaliziaG etal WorldJSurg 2007 31 1458 1468 4 DragovichT etal JClinOncol 2006 24 4922 4927 5 ChanJA etal AnnOncol 2011 22 1367 1373 6 MammanoE etal AnticancerRes 2006 26 3547 3550 7 YanoT etal OncolRep 2006 15 65 71 8 BirchmeierC etal NatRevMolCellBiol 2003 4 915 925 23 FGFR2 9 KRAS 9 EGFR 8 ERBB2 7 MET 4 Gut 2012 61 673 684 胃癌的分子表达谱 JClinOncol 2011Dec20 29 36 4837 8 细胞增殖细胞存活发生分枝化形态血管生成细胞转移细胞扩散EMT侵袭 MET受体信号通路 细胞增殖 侵袭 转移等 Meta分析 MET基因扩增及过表达预示胃癌预后差 26 OR 95 CI 2 57 1 97 3 35 PetersSetal NatRevClinOncol9 314 326 在研的MET抑制剂 Volitinib Rilotumumab能够延长MET高表达G EGJ肿瘤患者PFS和OS Davidenko Ietal ESMO2012 Abstract687Pandposter 28 RILOMET 1 Rilotumumab正在进行中用于MET高表达胃癌的全球III期研究 ProtocolID 20070622 ClinicalTrials govidentifier NCT01697072 EudraCTnumber 2011 004923 11 BID 每天两次 DCR 疾病控制率 IV 静注 ORR 总有效率 OS 总生存期 PFS 无进展生存期 PO 口服 Q3W 每3周1次 R 随机分布 TRR 达到临床有效时间 TTP 疾病进展时间 amaximum12cycles 6months ofmFOLFOX6withMetMAborplacebotoPD Co primaryobjectives OSinMet2 3 ANDOSinMet1 2 3 SecondaryObjectives PFS ORR safety QoL PROs 2013ASCOAnnualMeeting MetGastric onartuzumab MetMAb 正在进行中用于HER2阴性MET高表达胃癌的全球III期研究 基于HGF cMET靶点的酪氨酸激酶抑制剂所处临床阶段总览 BlumenscheinGRJr etal JClinOncol 2012Sep10 30 26 3287 96 31 以HGF c MET为靶点药物所面临的挑战 患者选择 蛋白表达 基因扩增 突变 治疗前后一致否 下游通路的活化 抗体和小分子抑制剂的优势和劣势 32 活检组织标本的基因表达差异对靶向药物治疗选择的影响 GerlingerM etal NEnglJMed 2012Mar8 366 10 883 92 1次活检仅能检测约34 55 的肿瘤基因表达谱而且转移灶与原发灶的基因表达谱差异明显重复获得困难检测结果实时代表性差 血液中肿瘤相关核酸 SchwarzenbachH etal NatRevCancer 2011Jun 11 6 426 37 肿瘤 血管 突变或多态性 甲基化 病毒DNA DNA的完整性 核小体 微卫星改变 外泌体 程序性坏死 高尔基体 细胞凋亡 溶酶体 分泌 线粒体 循环肿瘤DNA 从全基因组解析度进行血浆来源的肿瘤DNA分析 基线 治疗 时点2 遗传变异选择治疗 血浆中ctDNA的NGS分析 cfDNA突变水平 血液活检 血液活检 血液活检 血液活检 血液活检 治疗时间 周 从全基因组解析度进行动态监测血浆来源的肿瘤DNA变化 2013年CSCO年会厦门 CTCs用于恶性肿瘤预后监测研究 MostertBetal CancerTreatRev 200