晚期NSCLC维持治疗研究进展

晚期NSCLC维持治疗的研究进展 青岛大学附属医院于壮 晚期NSCLC治疗原则与目标 晚期肿瘤的治疗原则 晚期肿瘤的治疗目标 延缓疾病进展延长生存时间提高生活质量 中国原发性肺癌诊疗规范2015年版 晚期NSCLC化疗的理想模式 持续治疗 1 耐药细胞的数目与肿瘤细胞的负荷成正比2 应提早应用无交叉耐药的化疗药物 在出现耐药前杀灭更多癌细胞 采用最有效的药物或方案持续治疗 能使疗效达到最优化 理想模式 CesareGridelli etal RecentiProgMed2015 106 227 233 DavidE etal JClinOncol 201331 8 1009 1020GoldieJH etal CancerTreatRep1982 66 439 449 DayRS CancerRes1986 46 3876 3885 理想的治疗药物高效低毒患者耐受性好患者依从性好 晚期NSCLC化疗 持续治疗 的早期探索 BroodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 2003ASCOGuideline 化疗方案疗效偏低毒性偏大两药方案耐受性差未选择人群 一线治疗时间的探索 一线治疗持续的时间 一线两药化疗 4 6个周期后 将导致毒性累积 但没有确切疗效优势 SocinskiMA etal JClinOncol2002 20 5 1335 1343 vonPlessenCetal BrJCancer2006 95 8 966 73 ParkJO etal JClinOncol2007 25 33 5233 5239 既往的研究证明 只有接受多线治疗的患者才能获得更长的生存期 与仅接受一线治疗相比 接受多线治疗可获得近2年的生存期 SunJM etal JournalofThoracicCancer 2010 5 4 540 545 主要原因PS差 58 合并症 24 病变范围 22 29 仅接受BSC 一线治疗患者 100 54 二线治疗患者 来自306位欧盟医师的资料 46 未接受二线治疗 17 死亡 TNSHealthcare BrandTrackingStudy December2007 100806040200 近50 患者无法进入二线治疗 一线治疗DCR患者 观察并等待 维持治疗 维持治疗 NSCLC全程管理重要环节 延长无进展生存期临床目标 缓解症状复发或恶化 晚期NSCLC维持治疗 4 6周期含铂双药一线化疗 有效或疾病稳定的患者 CRPRSD 维持治疗 Switch 换药维持 Continuation 同药维持 停止铂类 Stinchcombe etal JTO2007 NCCNguidelinesv2 2010 能延缓疾病进展的维持治疗药物 换药维持 同药维持 从维持阶段开始计算 BrodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 ASCO2010 M Perol etal Abstract 7507 SandlerA etal NEnglJMed2006 355 24 2542 50 Paz AresLG etal LancetOncol 2012 13 3 247 55 2011ECCO Barlesi etal Abstract 34LBA FidiasPM etal JClinOncol2009 27 4 591 8 CiuleanuT etal Lancet2009 374 1432 1440 CappuzzoF etal LancetOncol2010 11 521 29 ZhangL etal 2011ASCOAbstract LBA7511 能带来生存获益的维持治疗药物 换药维持 同药维持 SandlerA etal NEnglJMed2006 355 24 2542 50 Paz AresL etal JClinOncol 2013 31 23 2895 902 CiuleanuT etal Lancet2009 374 1432 1440 CappuzzoF etal LancetOncol2010 11 521 29 BrodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 CECOG研究 吉西他滨维持治疗 BroodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 吉西他滨1250mg m2第1 8天顺铂80mg m2第1天每周期21天 吉西他滨1250mg m2 第1 8天 每周期21天 BSC 直到PDN 138 BSC 不含放疗 N 68 R CR PR或SD患者进行2 1随机分组 N 206 N 352 4周期GP化疗 R JMEN研究 培美曲塞的换药维持 研究设计 随机 双盲 安慰剂对照 期研究 IIIB IV期NSCLC患者ECOGPS0 1既往接受4周期含铂诱导化疗未进展 培美曲塞500mg m BSC d1 q21d 直至PD n 441 安慰剂 BSC d1 q21d 直至PD n 222 2 1随机化 随机化因素 性别Ps 0 1 分期 IIIB IV 诱导化后最佳肿瘤疗效非铂类诱导化药物脑转移 CiuleanuT etal Lancet 2009 374 1432 1440 显著延长患者OS 降低死亡风险30 CiuleanuTetal Lancet2009 374 9699 1432 40 培美曲赛 安慰剂 P 0 05 CiuleanuT etal Lancet2009 374 1432 1440 48 的患者接受了 6周期的治疗 23 的患者接受了 10周期的治疗 最长接受维持治疗的周期数为55个周期 JMEN 培美曲塞换药维持治疗患者耐受性良好 PARAMOUNT研究 培美曲塞原药维持 研究设计 随机 双盲 安慰剂对照 期研究 主要研究终点 无进展生存期 PFS 两组补充叶酸 维生素B12 JClinOncol 2013Aug10 31 23 2895 902 PARAMOUNT研究 培美曲塞同药维持治疗显著 显著降低患者疾病进展风险40 Paz AresL etal JClinOncol 2013Aug10 31 23 2895 902 ScagliottiGV etal LungCancer 2014Sep 85 3 408 14 PFS 维持治疗阶段 PFS 自诱导开始 HR 0 60 0 50 0 73 p 0 001 PARAMOUNT研究 培美曲塞同药维持治疗显著 显著降低患者死亡风险22 OS 维持治疗阶段 OS 自诱导开始 Paz AresL etal JClinOncol 2013Aug10 31 23 2895 902 PARAMOUNT 培美曲塞继续维持治疗不影响患者生活质量和体力状态 GridelliC etal JThoracOncol2012 7 1713 1721 PARAMOUNT研究 临床因素对OS的影响 年龄因素 培美曲塞继续维持治疗的获益不受年龄因素的影响 诱导治疗疗效 培美曲塞继续维持治疗的获益不受一线疗效的影响 生活质量 培美曲塞继续维持治疗的不影响患者的生活质量 Paz Arest etal JClinOncol 2013 10 31 23 2895 902 TKI药物维持 SATURN研究设计 含铂方案可以为以下任何之一 紫杉醇 吉西他宾 多西他赛 顺铂或卡铂 长春瑞宾 顺铂 主要终点 PFSinallpatientsPFSinEGFRIHC F Cappuzzo etal LancetOncology2010 主要终点PFS ITT患者 PFSprobability 1 00 80 60 40 20 081624324048566472808896 Time weeks HR 0 71 0 62 0 82 Log rankp 0 0001 PFS从随机化开始接受维持治疗计算 每6周评估一次 F Cappuzzo etal LancetOncology2010 进展风险降低29 Cappuzzoetal LancetOncol2010 11 6 521 9 所用EGFR突变检测不同于IPASS研究 敏感性存在差异 TKI药物维持 优选EGFR突变 EGFR 表皮生长因子受体 PS 体力状态 WHO 世界卫生组织 ZhangL etal 2011ASCOAbstract LBA7511 TKI药物维持 INFORM研究设计 吉非替尼维持治疗未能显著延长OS ITT ZhangL etal 2011ASCOAbstract LBA7511 ZhangL etal 2011ASCOAbstract LBA7511 TKI药物维持 优选EGFR突变 13项随机对照研究 4960例患者 OS HR0 83 P 0 001 ZhouF etal LungCancer89 2015 203 11 临床因素对维持治疗OS的影响 诱导方案疗效 PS评分 IIIBVSIV期 腺癌VS鳞癌 EGFR突变 ZhouF etal LungCancer89 2015 203 11 Overallsurvival 维持模式 单药VS两药 其他VSPEM 其他VSTKI PEMVSTKI ZhouF etal LungCancer89 2015 203 11 Overallsurvival 晚期非鳞癌NSCLC 哪种持续治疗模式更好 培美曲塞vs贝伐珠单抗 PRONOUNCE研究PARAMOUNT模式vs ECOG4599模式的随机开放III期研究 主要终点 无4级不良事件的PFS定义为先发生的以下事件之一 4级不良事件 疾病进展或死亡 PFS 研究期望得到培美曲塞组优于贝伐珠单抗组的结果 HR 0 75 次要终点 PFS OS RR DCR 安全性与耐受性 ZinnerR etal 2013ASCOAbstractLBA8003 ZinnerRG JThoracOncol 2015 10 1 134 42 ZinnerR etal 2013ASCOAbstractLBA8003 ZinnerRG JThoracOncol 2015 10 1 134 42 结论 两组PFS与OS结果相似没有出现预期以外的毒性 两组耐受性良好 PRONOUNCE研究PARAMOUNT模式vs ECOG4599模式疗效相似 主要终点 维持12周期后的生活质量次要终点 各时间截点的生活质量 PFS OS ORR等 ERACLE研究PARAMOUNT模式vs ECOG4599模式的随机开放III期研究 GalettaD etal ClinLungCancer 2015Jul 16 4 262 73 ERACLE ERACLE研究患者疗效PARAMOUNT模式vs ECOG4599模式疗效一致 PFS OS GalettaD etal ClinLungCancer 2015Jul 16 4 262 73 ERACLE研究 ERACLE研究患者生活质量PARAMOUNT模式vs ECOG4599模式生活质量相似 GalettaD etal ClinLungCancer 2015Jul 16 4 262 73 ERACLE研究患者依从性PARAMOUNT模式有更高比例患者接受维持治疗 GalettaD etal ClinLungCancer 2015Jul 16 4 262 73 晚期NSCLC非鳞癌患者 两种持续治疗模式PARAMOUNT模式适用人群更广 使用更方便 各大指南均推荐 培美曲塞 顺铂一线治疗后 继续培美曲塞治疗至进展 1 ReckM etal AnnalsofOncology25 Supplement3 iii27 iii39 2014 2 AzzoliCG etal JClinOncol2009 27 36 6251