现代营养学在免疫调节领域研究与应用进展

天津科技大学硕士结课论文 天津科技大学研究生课程论文(食品营养学) 现代营养学在免疫调节中的研究与应用进展RESEARCH AND APPLICATION OF MODERN NUTRITION IN IMMUNOREGULATION专业名称：食品科学研究生姓名： 学 号： 论文提交日期：2016年12月III天津科技大学硕士结课论文目 录目录I摘 要11. 碳水化合物免疫调节作用的研究进展11.1. -葡聚糖免疫调节作用的研究进展11.2. 植物多糖的免疫调节作用及其机制研究进展12. 脂肪酸免疫调节功能研究进展32.1. 脂肪酸的分类32.2. 脂肪酸影响免疫功能的机制32.2.1. 脂肪酸影响细胞膜的组成及流动性32.2.2. 脂肪酸影响代谢产物的产生32.2.3. 脂肪酸影响信号的传导及细胞因子基因的表达42.2.4. 脂肪酸影响细胞表面分子、粘附分子的表达42.3. 脂肪酸对免疫功能的影响42.3.1. 饱和脂肪酸对免疫功能的影响42.3.2. 单不饱和脂肪酸对免疫功能的影响42.3.3. 多不饱和脂肪酸对免疫功能的影响53. 蛋白质免疫调节作用的研究进展63.1. 蛋白质、氨基酸与免疫功能63.1.1. 蛋白质63.1.2. 氨基酸63.2. 蛋白质泛素化在免疫调节中的作用与研究进展63.2.1. 泛素化对免疫细胞功能的调控74. 维生素与免疫功能94.1. 维生素A 和胡萝卜素94.2. 维生素E94.3. 维生素D95. 微量元素与免疫功能115.1. 铁115.2. 铜115.3. 锌115.4. 硒116. 结语137. 参考文献14摘 要现代食品营养学的发展在经历了对能量的研究与认识之后，继而进一步研究并认识到碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素、矿物质的作用。现代食品营养学的机体生理营养健康观念逐渐影响和改变着需要健康人们的生活饮食观，人体所摄入的营养素与免疫机能之间存在密不可分的联系。充分合理的营养供应可使人体免疫机能得到最大限度的发挥，从而预防某些疾病的发生。本文综述了近年来国内外学者对五种营养素在免疫调节领域的一些研究成果，阐述了营养素与免疫体系的作用关系。某些重要营养素(例如：铁)虽然被广泛研究，但其转运机制还不是很清楚，所以对其免疫机能的研究不能深入开展。尽管这样，对营养素与免疫机能关系的研究，还是为人类机体生理的营养健康提供了大量的科学依据。关键词：现代营养学；营养素；免疫调节 ABSTRACT The development of modern food nutrition has gone through the research and understanding of energy, and then further research and understanding of carbohydrates, fats, protein, vitamins, minerals role. Modern food nutrition of the body physiological and nutritional health concept gradually affect and change the need for healthy peoples diet view of the human body by the intake of nutrients and immune function are inextricably linked. Adequate and reasonable supply of nutrients can make the bodys immune function to maximize the play, so as to prevent the occurrence of certain diseases. In this paper, we reviewed the research results of five kinds of nutrients in the field of immunoregulation in recent years, and expounded the relationship between nutrients and immune system. Although some important nutrients (eg iron) have been studied extensively, their transport mechanism is not very clear, so the study of their immune function can not be carried out in depth. In spite of this, the relationship between nutrients and immune function of the study, or for the human body physiological and nutritional health provides a lot of scientific basis.Key words: modern nutrition, nutrient, immunomodulatory11. 碳水化合物免疫调节作用的研究进展1.1. -葡聚糖免疫调节作用的研究进展 环磷酰胺是一种烷化剂类抗肿瘤药，在较高剂量下对机体免疫力起着一定程度的抑制作用。研究显示了环磷酰胺对机体免疫力的抑制作用以及 -葡聚糖对这种抑制作用解除的机制1。-葡聚糖能显著恢复接受环磷酰胺的小鼠外周血液中白细胞、淋巴细胞数量，调控与免疫相关的基因的表达水平，提高某些细胞因子含量，在一定程度上解除环磷酰胺对免疫功能以及造血功能的抑制。-葡聚糖所具备的免疫学活性还包括: 激活免疫细胞( 如: 巨噬细胞，树突状细胞，单核细胞)2 ，诱导 NO 的合成，调控与免疫反应相关的细胞信号传递，降低电离辐射对机体免疫力的损伤，促进免疫球蛋白的合成等3。大多数化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时都会产生一定的副作用，其中之一就是对机体所造成的免疫损伤，作为一种广谱抗肿瘤药，环磷酰胺在临床上常用于治疗白血病和淋巴瘤，较高剂量的环磷酰胺所产生的副作用包括: 骨髓抑制、心肌坏死、生殖系统毒性、免疫抑制，而这些也成了该药在临床上使用的一种限制因素4。低于致死剂量的环磷酰胺可导致小鼠外周血中红细胞、白细胞以及脾细胞和骨髓细胞数量显著降低，T 淋巴细胞和B 淋巴细胞有丝分裂原所介导的淋巴细胞增殖效应被抑制，自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞和细胞毒性T 淋巴细胞活性降低5。而给予一定剂量的-葡聚糖以后，小鼠外周血中的白细胞、淋巴细胞和脾细胞、骨髓细胞数量则显著上升，巨噬细胞、嗜中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性增加，许多类型的细胞因子，例如: 白细胞介素6 ( interleukin-6，IL-6 ) 、肿瘤坏死因子- ( tumornecrosis factor-，TNF-) 、干扰素-( interferon-，IFN-) 、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子( granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF) 等含量增加，机体的免疫活性也因此而上升。-葡聚糖除了能够在一定程度上恢复接受化疗药物环磷酰胺的小鼠的免疫力以外，还具备其他免疫学以及生物学活性，例如: 激活巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞，诱导NO 的合成，调控细胞信号传递、激活转录因子，降低电离辐射对免疫的损伤作用，促进免疫球蛋白的合成等。-葡聚糖可以通过调节各种细胞因子的合成释放，清除自由基的方式来解除由环磷酰胺所引起的免疫抑制作用，除此以外还展现出了更为广泛的免疫学活性，包括: 激活巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞，诱导NO 的合成，调控与免疫反应相关的细胞信号传递，降低电离辐射对机体免疫力的损伤，促进免疫球蛋白的合成等6。目前，-葡聚糖在日常生活以及医学、生物学领域的应用已经越来越广泛，如口服以后可以降低血脂含量、免疫调节、抗肿瘤，还被用作医药和化妆品配料，等等。在不久的将来它将展现出广阔的应用前景和广泛的应用价值。1.2. 植物多糖的免疫调节作用及其机制研究进展多糖是生物体内广泛存在且具有多种生物活性的一类天然大分子物质，其对机体免疫系统具有重要调节作用。研究表明，植物多糖可通过与免疫细胞表面的多种受体结合、激活不同的信号通路来调控动物机体的免疫系统，包括: 刺激巨噬细胞、T /B 淋巴细胞、自然杀伤细胞的分泌或增殖; 调节细胞因子的释放; 促进抗体的分泌; 激活补体系统等7。植物多糖是广泛存在于植物体内，经过提取分离得到的一类天然大分子活性物质。它是由单糖之间脱水形成糖苷键，并以糖苷键线性或分枝连接而成的多于20 个糖基的链状聚合物8。多糖的糖苷键分为 型和 型2 种，常见的糖苷键有1，4、1，3、1，6 和1，6。多数具有突出生物活性的多糖都具有( 13) D葡聚糖的主链结构。在较早研究中药活性物质时，常将其中的多糖成分作为无活性物质除去; 直到20世纪50 年代，真菌多糖的免疫调节作用被发现，自此人们开始了对多糖结构与功能的探究; 20 世纪80 年代以后，随着研究的深入，人们逐步认识到植物源性多糖来源的广泛性、生物学功能的多样性，作为新兴饲料添加剂具有无毒、无害、无残留、功能性强等特点，随后，植物多糖的生物活性功能及其作用机理逐渐成为了新的研究热点。目前报道的天然植物多糖已有上百种，如刺五加( Acanthopanax senticosus ) 多糖、黄芪( Astragalusmembranaceus) 多糖、牛膝( Achyranthes bidentata)多糖9等。研究表明，众多的植物多糖具有免疫调节作用，是天然免疫调节剂，可以激活T /B淋巴细胞10、巨噬细胞11、自然杀伤( NK) 细胞12等免疫细胞; 促进多种细胞因子的释放; 促进抗体的生成; 激活补体系统等。而植物多糖对免疫细胞的调控与其对细胞信号转导功能的调节密切相关，通过介导细胞信号通路进而调节细胞内基因表达，实现对表观性状的调控13。近年来，对植物多糖的研究已取得一定的进展，目前已对百余种植物多糖进行了活性相关的研究报道。随着生活水平的提高，人们对绿色无害畜产品的追求愈来愈强烈，植物多糖作为一种天然活性成分，具有无毒、无害、无残留、无抗药性的特点，在畜牧业中具有广阔的应用前景。但是，由于当前多糖提取工艺技术的限制，在生产中应用的植物多糖多为粗提制品，纯度不高，这导致许多研究者所报道的各类植物多糖在生产中的推荐用量不尽相同，同时也给深入研究植物多糖调节动物体免疫的分子机制带来很大困难14。同时，我国植物资源丰富，植物多糖种类多样，不同来源多糖的结构也存在相当大的差异，其功能和作用机制也有待进一步研究探索。因此，今后的研究工作在植物多糖提取工艺的优化，不同动物品种和年龄阶段的最适添加量，以及不同来源植物多糖的免疫增强的分子机制等方面应该给予更多的关注和探索。这将有利于植物多糖在畜牧业上的更广泛应用，对于提高养殖业生产效率，保障畜产品安全，实现畜牧业健康快速的可持续发展具有重要意义，同时，也对今后新型无公害饲料添加剂的开发应用提供新的思路和方法。3天津科技大学硕士结课论文2. 脂肪酸免疫调节功能研究进展随着对脂肪酸研究的不断深入，人们发现脂肪酸与机体的健康存在着密切的关系。近年来，脂肪酸与机体免疫系统的关系已成为研究的热点之一。过去数十年里，随着脂肪酸摄入模式的改变和免疫性疾病的不断增加，脂肪酸与免疫系统关系的研究日益受到重视。脂肪酸作为免疫细胞细胞膜的重要组成成分，其含量及组成的多样性会导致免疫细胞功能的差异。此外，多不饱和脂肪酸还能通过影响炎性介质及调控B 淋巴细胞和T 淋巴细胞的功能来实现对炎性反应的调节。2.1. 脂肪酸的分类脂肪酸是由碳、氢、氧三种元素组成的一类化合物，是中性脂肪、磷脂和糖脂的主要成分。脂肪酸的种类复杂，根据分子结构中碳链的长度可将脂肪酸分为短链脂肪酸( 碳链中碳原子少于6 个) ，中链脂肪酸( 碳链中碳原子6 12 个) 和长链脂肪酸( 碳链中碳原子超过12 个) 三类。而根据碳链中碳原子间双键的数目又可将脂肪酸分为饱和脂肪酸( SFA) 、单不饱和脂肪酸( MUFA) 及多不饱和脂肪酸( PUFA) 。饱和脂肪酸不含双键，单不饱和脂肪酸在分子结构中仅有一个双键; 多不饱和脂肪酸在分子结构中含两个或两个以上双键。随着营养科学的发展，发现双键所在的位置影响脂肪酸的营养价值，因此现在又常按其双键位置进行分类。双键的位置可从脂肪酸分子结构的甲基端开始编号，并以其第一个双键出现的位置的不同分别称为n-3 族、n-6 族、n-9 族等不饱和脂肪酸15。2.2. 脂肪酸影响免疫功能的机制2.2.1. 脂肪酸影响细胞膜的组成及流动性细胞膜又称细胞质膜，是细胞表面的一层薄膜，由磷脂双层和相关蛋白质以及胆固醇和糖脂组成，其中脂类约占42%。Leifert 等16对心肌细胞的研究发现n-3 PUFA是最强的钠离子通道抑制剂，而其他类型的脂肪酸的作用较弱。EPA 作用于血管肌细胞能减少静息细胞内钙离子的浓度，减少拮抗剂诱导的钙离子水平升高，抑制细胞因血小板来源生长因子所引起的迁移运动。同时，细胞内钾离子、钙离子水平能调节细胞因子IL-2 的分泌，因而推测n-3 PUFA 能改变细胞膜流动性从而影响离子通道，抑制细胞的炎症反应。2.2.2. 脂肪酸影响代谢产物的产生细胞膜脂质双分子层中含有不同的磷脂，在内毒素、细胞因子、酵母多糖、氧自由基、细菌等刺激下，细胞膜各种磷脂酶活化，导致膜上磷脂中的不饱和脂肪酸在脂肪氧化酶( Lipoxygenase，LOX) 和环氧化酶( Cycloxygenase，COX) 的氧化作用下，产生各种类型的类二十烷酸17。类二十烷酸，包括前列腺素、白细胞三烯、凝血噁烷等，均能影响机体的免疫功能。大量研究表明n-3PUFA 和部分的n-6PUFA 可以通过产生类二十烷酸、细胞因子等发挥免疫抑制作用，这可能是由于n-3PUFA 与花生四烯酸( AA) 竞争环氧化酶和脂肪氧化酶，AA 的代谢受到抑制，从而导致促炎类二十烷酸的产生减少。2.2.3. 脂肪酸影响信号的传导及细胞因子基因的表达许多学者认为脂肪酸对免疫功能的影响，不仅仅在于脂肪酸能改变细胞膜的组成及代谢产物的产生，而且脂肪酸能影响信号的传导及细胞因子基因的表达。细胞信号转导途径方面的研究显示，n-3PUFAs 除了作为甘油二脂的组成外，还能通过影响第二信使( 甘油二脂及神经酰胺) 的产生或作为调节因子调节受体介导的信号转导途径，最后影响基因表达。2.2.4. 脂肪酸影响细胞表面分子、粘附分子的表达抗原的呈递免疫系统会利用抗原呈递细胞表面的主要组织相容性复合体糖蛋白来引发同源T 细胞的反应，从而清除抗原。已有大量的试验研究了PUFA 对MHCII类分子表达及抗原呈递的影响。研究18发现给动物饲喂富含鱼油的日粮，树突细胞表面MHCII 类分子的表达受到抑制，这些树突细胞不能将钉形贝血蓝蛋白( KLH)呈递给KLH 活化的脾细胞。在许多试验中也观察到PUFA 可以抑制粘附分子的表达。2.3. 脂肪酸对免疫功能的影响2.3.1. 饱和脂肪酸对免疫功能的影响迄今为止，有关饱和脂肪酸影响免疫功能的研究甚少。有学者研究发现，巨噬细胞细胞膜中饱和脂肪酸含量增加时会使细胞膜僵硬，从而细胞膜的流动性降低，导致巨噬细胞的吞噬能力减弱。Belur 和Michael19使用棕榈油或油酸培养老鼠腹膜巨噬细胞，发现富含棕榈油的巨噬细胞内在化的细菌比正常腹膜巨噬细胞及油酸处理过的巨噬细胞低约25%。2.3.2. 单不饱和脂肪酸对免疫功能的影响动物试验研究表明橄榄油( 富含油酸) 与鱼油一样，可以调节免疫反应。研究发现，给C57Bl6 鼠饲喂不同脂肪酸组成的日粮，与低脂日粮组相比，饲喂橄榄油可以抑制肿瘤细胞的死亡。给Balb /c 鼠饲喂低脂日粮或含200g 氢化椰子油、橄榄油或鱼油的日粮，研究体外细胞对单核细胞增生性李斯特氏菌的反应，发现饲喂橄榄油不会影响T 淋巴细胞的增殖，但会提高病原菌对脾细胞的细胞毒性，说明橄榄油可能有不利作用。但是，同样研究氢化椰子油、葵花油及橄榄油对Balb /c 鼠噬菌能力的影响，发现橄榄油能增强噬菌能力以及增加IL-1 的产生。橄榄油对宿主保护的影响还需进一步研究。此外，橄榄油对人类的免疫功能几乎不起作用。不止一个试验发现，食物中的橄榄油对健康的中年男子仅起有限的免疫调节作用，因为它对淋巴细胞的增殖或NK 细胞的活性没有影响，仅能降低细胞间粘附分子的表达。橄榄油对人类的免疫功能缺乏作用，主要是因为与动物相比，人类食入的量较低20。2.3.3. 多不饱和脂肪酸对免疫功能的影响多年来，人们已知多不饱和脂肪酸在机体的生长和发育上具有重要的作用，而近些年来又发现PUFA( 如亚油酸、亚麻酸等) 可以调节免疫功能21。亚油酸或亚麻酸等PUFA 可以通过 氧化，储存于脂肪组织或细胞膜中，然后经过脱饱和、碳链的延伸形成合成类二十烷酸的前体物。这些前体物也能作用于免疫系统，发挥免疫作用。 目前，一般认为n-3PUFA 或其代谢产物能直接或间接地作用于免疫系统，继而抑制机体免疫作用的发挥以及炎症的发生。目前，对n-6 PUFA 免疫调节功能的研究，主要集中在亚油酸上22。n-6 PUFA系列中的AA 是类二十烷酸的主要前体物，它作为环氧酶及脂氧合酶的基质，产生具有促炎作用的细胞因子。n-3PUFA 发挥免疫抑制作用的一个机制就是与花生四烯酸竞争作为环氧酶及脂氧合酶的基质，这样花生四烯酸的代谢受到抑制，从而减少了促炎类二十烷酸的产生。17天津科技大学硕士结课论文3. 蛋白质免疫调节作用的研究进展3.1. 蛋白质、氨基酸与免疫功能3.1.1. 蛋白质 日粮中缺乏蛋白质，可导致畜禽淋巴器官发育缓慢，胸腺、脾脏重量减轻；淋巴组织器官中淋巴细胞数量减少，外周巨嗜细胞数量和吞噬细胞活力也显著降低。淋巴细胞对丝裂原的反应性降低。不仅细胞免疫而且体液免疫能力也下降，使机体对传染病的抵抗力降低。对于哺乳动物，母畜的蛋白质营养不足则影响泌乳力及乳品质，乳中蛋白质含量尤其是初乳中免疫球蛋白的含量可影响幼畜的免疫抗病力。研究结果表明23，高蛋白质日粮可影响肝脏内某些脱羟酶的表达，从而影响色氨酸向烟酸的转化。这种转化过程是复杂的，其中还涉及DNA 的合成与循环反应。由此可知，蛋白质可影响肝脏内的很多代谢活动，适量的日粮蛋白可预防一些疾病的发生。3.1.2. 氨基酸为保证动物机体最大免疫力，对蛋氨酸的需求超过最快生长的需要量，而且补充胆碱和半胱氨酸均不能节省因此而增加的蛋氨酸需要量。Li, S.Y,24使用小鼠所进行的试验解释了这一现象的机理，认为这是由于淋巴细胞不能利用半胱氨酸和胆碱等前体物合成蛋氨酸，而这种机制存在于骨骼肌细胞中。由于在淋巴细胞中蛋氨酸被转甲基后不能重新合成蛋氨酸，导致了免疫系统对蛋氨酸的需要量较其它组织高，并且这种需要不能被胱氨酸和胆碱所节省。苏氨酸是免疫球蛋白分子中的一种主要氨基酸，它的缺乏会降低免疫球蛋白的水平。试验结果表明仔鸡获得最大免疫反应所需的苏氨酸水平与最大生长一致。缬氨酸缺乏抑制小鸡对新城疫病毒的抗体反应，缬氨酸和亮氨酸及异亮氨酸同时缺乏，增加小鼠对沙门氏菌的易感性。色氨酸缺乏不影响细胞免疫，但可使IgM 和IgG 水平下降。细胞快速分裂依赖蛋白质和DNA 的合成。除了作为蛋白质的合成底物以外，一些氨基酸包括天门冬氨酸和氨基乙酸是核苷合成的重要先体物。因此，氨基酸的缺乏引起的核苷供应不足可间接降低DNA 的合成率25。哺乳动物细胞通过调整基因的表达方式来适应营养物质的缺乏，并且基因表达依赖于细胞是否遭受氨基酸或核苷的缺乏。例如，哺乳动物的细胞被转移到缺少一种必需氨基酸的培养基中，Gaddl53基因的mRNA(也称作CHOP一1O或ddit3)将增加几倍。同样，在细胞相同的生长水平上，通过使用抑制剂阻碍核苷的合成，从而抑制细胞的生长，将不能减少Gadd153基因的表达。Gadd153基因mRNA 是细胞受营养压力从而过量表达的系列基因之一，在胎儿正常的生长过程中起重要作用26。因此，从基因表达角度上讲，氨基酸的缺乏会引起免疫器官发育不完善和免疫机能障碍。3.2. 蛋白质泛素化在免疫调节中的作用与研究进展蛋白质泛素化是一种广泛存在于真核细胞内的蛋白质翻译后修饰作用，其最初是通过研究细胞内蛋白质降解的机制而被发现。越来越多的证据表明，泛素化及其逆过程 去泛素化作用，通过调节免疫系统中不同种类细胞的功能，在固有免疫和适应性免疫应答过程中发挥了关键性调控作用，从而影响人类多种重大疾病，如自身免疫性疾病、感染性疾病和恶性肿瘤的发生发展。3.2.1. 泛素化对免疫细胞功能的调控3.2.1.1. 泛素化调控巨噬细胞的存活/凋亡与自噬巨噬细胞(macrophage, M) 表达多种模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)，如Toll样受体、甘露糖受体、清道夫受体等。当病原微生物入侵机体时，M 通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) 吞噬病原体，分泌细胞因子以及释放抗菌肽，从而调节抗感染免疫应答，清除入侵病原体。在感染早期，泛素- 蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS) 通过K48 连接的多聚泛素化作用介导Bcl-2 家族中促凋亡蛋白( 如Bax) 的降解以抑制M 凋亡，维持抗感染免疫应答。3.2.1.2. 泛素化调控树突状细胞MHC II类分子的表达与免疫活化树突状细胞(dendritic cell, DC) 是一类能够识别、摄取和加工抗原并将抗原肽提呈给初始T 细胞(nave T cells)，诱导T 细胞活化、增殖的功能最强的抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC)。近年来的研究发现，转录抑制因子BLIMP1 (Blymphocyte induced maturation protein 1) 通过抑制MHCII 类反式激活因子(MHC class II transactivator, CIITA)的转录阻断MHC II 的表达，BLIMP1 缺陷的DC 中MHC II 表达增加且CD4+ T 细胞免疫增强27。进一步研究发现，TLR 刺激诱导E3 泛素连接酶Hrd1 表达，Hrd1 催化DC 中的BLIMP1 发生泛素化并降解，从而促进DC 中MHC II 的表达。DC 特异性Hrd1敲除小鼠通过下调MHC II 表达，抑制MOG 特异性CD4+ T 提呈，缓解MOG 诱导的自身免疫性疾病EAE (experimental autoimmune encephalo-myelitis,实验性自身免疫性脑脊髓炎) 的发展28。3.2.1.3. 泛素化调控T细胞的TCR信号转导和免疫耐受T 细胞通过抗原识别受体TCR (T cell receptor)识别DC、M 等APC 或靶细胞表面提呈的pMHC。泛素化在TCR 下游胞内信号转导过程中发挥重要的调节作用，如TCR 信号活化蛋白激酶PKC， 进而诱导一个由CARMA1、BCL10 和MALT1 组成的蛋白质复合体CBM 的形成。据报道，TRAF6可催化BCL10、MALT1、NEMO 以及TRAF6 自身等发生K63 泛素化，进而招募并活化TAK1 和IKK复合体，导致NFkB 和MAPK 通路活化以及随后T 细胞增殖、存活，并分泌细胞因子29。3.2.1.4. 泛素化调控B细胞的发育和活化哺乳动物的B 细胞在骨髓中的发育经历祖B细胞(pro-B cell)、前B 细胞(pre-B cell) 和未成熟B细胞(immature B cell)，然后离开骨髓到外周免疫器官中经历最终的成熟。近年来的研究又揭示了NF-B 非经典信号通路中另一个关键的调控分子OTUD7B。OTUD7B是一种K48 特异性去泛素化酶，与TRAF3 结合并介导TRAF3 的去泛素化，从而抑制TRAF3 被蛋白酶体降解，最终抑制非经典NF-B 信号通路的异常活化。3.2.1.5. 泛素化调控小胶质细胞中I型干扰素和促炎因子的分泌小胶质细胞(microglial) 是中枢神经系统(centralnervous system, CNS) 固有的巨噬细胞， 在维持CNS 正常生理功能与抗感染免疫应答中发挥重要作用。TRAF3 是TRAF 蛋白家族中的特殊分子，不仅因为它参与多条信号通路，而且它在各条信号通路中的作用方式不尽相同，既有正调控也有负调控功能。在MyD88 介导的MAPK 活化中，TRAF3发挥负调控作用30。Peli1 通过间接调控TRAF3 的降解，调节TLR 信号通路，诱导小胶质细胞分泌促炎因子，从而促进外周免疫器官的T 细胞被招募到中枢神经系统，并加重中枢神经系统自身免疫性炎症的发生发展31。天津科技大学硕士结课论文4. 维生素与免疫功能4.1. 维生素A 和胡萝卜素 许多研究结果表明，维生素A 对免疫系统功能的维护致关重要。维生素A 的缺乏可增加机体对疾病的易感性。动物缺乏维生素A 32时，其淋巴细胞对有丝分裂原刺激引起的反应降低，抗体生成量减少，自然杀伤细胞活性降低，对传染病的易感性增加。日粮中维生素A 与类胡萝卜素在吸收前必须在肠道中经胆汁乳化，然后又被分解为视黄醇而被吸收入肠粘膜细胞，并以视黄脂的形式储存。视黄醇可有效刺激多形核嗜中性粒细胞(PMN)产生大量的超氧化物，从而增强其杀菌力。视黄醇以磷酸视黄酯的形式参与单糖转运至受体蛋白质，进而合成特异性糖蛋白的过程。糖蛋白是细胞膜表面的主要成分，在细胞信息传递与粘着方面有重要作用。与膜有关的蛋白质糖基化的改变必然影响细胞的识别机制，从而影响淋巴细胞的增殖与转运及PMN与巨嗜细胞的吞噬作用。维生素A 在动物胃肠道发炎的时候还有潜在的抗炎症作用。应用cDNA芯片技术比较从缺乏维生素A 及TNBC引起的肠炎小鼠模型的结肠中提取的mRNA 发现，2种模型与对照组(充分供应维生素A)相比，有一系列相同的基因序列，而且能抑制或激活另外一些基因的表达。表明维生素A 有抗炎症作用。胡萝卜素的免疫调节作用主要与其抗氧化功能有关。在生物系统反应中不断产生单线态氧和过氧自由基，这些活性物质能破坏细胞膜的功能。并使DNA 单链断裂。而胡萝卜素具有清除单线态氧和猝灭过氧自由基的作用，尤其在低氧应激下其链式反应阻断活性更强，因而它可保护免疫细胞免受活性氧类的损害。4.2. 维生素E 维生素E能有效防止细胞内不饱和脂肪酸以及合成与分解代谢的过程中产生不被氧化破坏。而且影响花生四烯酸的代谢和前列腺素(PGE)的功能。免疫保护作用与前列腺素水平直接相关，E一前列腺素干扰免疫系统的功能，诸如淋巴细胞的活动、淋巴细胞的增殖以及巨嗜细胞的一系列功能33。维生素E通过抑制前列腺素一I和皮质酮的生物合成，促进体液、细胞免疫和细胞吞噬作用以及递高ILI含量来增强集体的整体免疫机能。4.3. 维生素D 维生素D 自1923 年发现以来，主要研究集中于对钙磷代谢的调节作用和佝偻病的治疗。近年来，随着研究的不断深入，发现维生素D 在调节免疫功能方面也具有重要作用，它能通过抑制原核细胞增殖而间接刺激单核细胞增殖，促使单核细胞向吞噬作用的巨噬细胞转化，然后将加工处理的病原体传递给辅助T 淋巴细胞，增强干扰素 合成，干扰素又刺激巨噬细胞产生1，-羟化酶，生成1，25-二羟维生素D 1，25-( OH)2D3的正反馈效应。在单核巨/噬细胞系统中，它不仅可使正常外周血单核细胞向巨噬细胞分化，而且可以加强单核/巨噬细胞的免疫功能。这些新的研究进展对于重新认识其在体内的免疫调节作用具有重要的意义。研究发现，维生素D 发挥生理作用的途径主要是通过其活性形式1， 25 二羟维生素D 与细胞核维生素D受体( vitamin D receptor，VDR) 的结合而发挥作用34。研究证实，维生素D 缺乏时，随之产生的低血钙是免疫功能缺陷的主要原因35。天津科技大学硕士结课论文5. 微量元素与免疫功能5.1. 铁铁与免疫应答的许多方面都有关系。铁缺乏时对体液免疫的影响不很明显，但可影响细胞免疫功能。铁缺乏可使T淋巴细胞数量和淋巴细胞增殖应答能力明显下降。PMN 的细菌活性，自然杀伤细胞、巨嗜细胞活力明显降低。干扰素活性及白细胞介素产量下降。铁是很多细胞功能所必需的微量元素。然而，因为它与氧作用引起氧化损伤36，体内铁的储存量必须要严格控制。尽管对铁进行了广泛深入的研究，但是对铁吸收和发挥作用的具体机制还不是十分清楚。为研究二价金属转移因子1(DMT1)和金属转移蛋白1(MTP1DMT1在消化道上皮细胞中的表达。当胃肠道的分泌物造成消化道与上皮细胞出现离子梯度时，DMT1蛋白负责将二价铁离子从肠道内转运至细胞中。小红细胞贫血的纯合子小鼠和贝尔格莱德小鼠因为在DMT1蛋白中有一个G185R 突变，致使铁的吸收明显降低。因此，研究铁与免疫机能的关系不仅要衡量免疫参数的变化，更要研究铁的转运机制与免疫的关系。5.2. 铜铜是体内许多酶的辅助因子，参与机体的免疫反应。缺铜时，淋巴细胞数量减少，并对丝裂原如刀豆素(ConA)和革兰氏阴性菌脂多糖(LPS)的反应性降低。血液免疫球蛋白水平降低，嗜中性白细胞数量减少，巨嗜细胞内铜锌一超氧化物歧化酶活性及其杀伤白色念珠菌的活性降低37。杀伤酵母细胞数量也减少。天然杀伤细胞功能受到损害。缺铜降低丝裂原诱导白细胞介素2(IL一2)活性。铜可减弱TNF(肿瘤坏死因子)抑制剂(前列腺素E2，血浆7一球蛋白)对TNF分泌的抑制作用。5.3. 锌锌是胸腺嘧啶核苷酸激酶和DNA 聚合酶的辅助因子。锌还与巨嗜细胞膜ATP酶，吞噬细胞中的NADH氧化酶等的活性有关。细胞内的锌浓度对巨嗜细胞和嗜中性白细胞的活力起决定作用。锌与细胞膜磷脂部分中的酶和蛋白质中巯基结合构成牢固复合物，以减少细胞脂类过氧化作用。锌还是超氧化物歧化酶的辅助因子。锌缺乏导致淋巴细胞减少及细胞和抗体介导的免疫应答显著减弱。自然杀伤细胞活力减弱和迟发性过敏反应降低，而且对未成熟的胸腺皮质有害。5.4. 硒硒是畜体必需的微量元素。硒可通过形成硒蛋白(包括胱氨酸硒和蛋氨酸硒)的化学结构，活化细胞内的很多酶类。同时硒蛋白是一些依靠硒才有活性的抗氧化酶类。例如，谷胱苷肽过氧化酶和硫氧还原蛋白还原酶。无论硒是否与蛋白质结合，都能调节某些复制因子和激酶的活性。例如，硒通过氧化蛋白质上的半胱氨酸残基可直接参与一系列蛋白质功能的调节。硒同时也作为一种抗氧化剂，能加速酪氨酰的磷酸化，并且是促细胞分裂反应蛋白激酶的活化剂。硒的不同含量和化学组成可促进或抑制细胞的生长。在比营养需要量稍高的情况下，硒有抗肿瘤的作用，这种作用是通过改变某种细胞的增殖数量来实现的，例如提高免疫细胞的数量。硒对免疫的影响有38： 缺硒降低嗜中性白细胞和巨嗜细胞谷胱甘肽过氧化物酶活性，使细胞不能及时清除过氧化物而降低免疫细胞活力；硒通过影响谷胱甘肽过氧化物酶活性，进一步调控5一脂氧合酶活性，因而影响淋巴细胞增殖；硒在胸腺、脾脏、血浆中的主要存在形式是硒蛋白。当动物缺硒时，谷胱甘肽过氧化物酶中硒释放出来，重新分配到其他硒蛋白中去。日粮硒不但优先供给免疫系统，而且因不同情况在免疫系统内各组织及同一器官不同部位分配也有先后顺序； 硒通过激活NK 细胞和靶细胞表面的某些结构，促进2者结合从而增强NK 细胞杀伤活力。6. 结语不同饱和程度、添加量及添加方式的脂肪酸对机体的免疫功能有着不同的影响。一般认为，饱和脂肪酸抑制机体的免疫机能，而不饱和脂肪酸需在提供适宜的添加量的前提下才能充分发挥免疫调节功能，否则免疫功能会有所下降。因此，畜禽养殖过程中，在日粮中添加脂肪酸时，需考虑脂肪酸的类型、添加剂量以及脂肪酸的添加方式，确保获得良好的经济效益和生产效益。泛素化作为一种蛋白质翻译后修饰的方式，通过调节蛋白质降解、信号通路转导等生物学过程，对免疫细胞的功能和机体重大疾病的防治都有着深刻的影响。尽管泛素化调控炎症信号研究领域目前已取得较快的发展，多种泛素系统的新成员被发现，新机制被揭示，但仍有许多重要的科学问题尚待回答，如E2 和E3 是如何识别彼此、如何选择底物、如何催化特定类型的泛素链形成的等。此外，关于DUB 与泛素连接酶的功能又是如何协调，使得细胞正常发挥功能的机制仍然所知甚少。未来的研究应继续鉴别调控免疫信号应答的关键性泛素修饰酶，并揭示其调控的分子机制，为理解人类重大疾病的发生发展提供新思路，并为疾病的诊断与治疗提供新策略。目前，人们对维生素 在免疫系统的分子作用机制方面的研究已经取得了重要进展。这些研究成果使得维生素及其类似物在治疗免疫性疾病中取得了重大突破，但维生素在治疗免疫性疾病时的量效关系尚有待解决，且维生素的作用机制是否依赖于其对钙磷水平的调节亦不甚清楚。另外，维生素抑制移植器官的免疫反应尚基于大量的动物实验，其能否作为一种新的移植器官免疫反应的治疗药物有待进一步研究与证实。人类抵御疾病和环境应激的能力，取决于免疫系统的机能状态。在影响免疫机能的各种因素中，营养是最重要和最易调控的因素。根据人体免疫机能的发育，调整人体特别是幼龄孩童的某些营养需要量，从而提高人体的抗病力和抗应激力，使人体处于免疫机能和生产性能的最佳状态。天津科技大学硕士结课论文7. 参考文献 1 Bae IY，Kim HW，Yoo HJ，et al Correlation of branching structure of mushroom -glucan with its physiological activitiesJ Food esInt，2013，51( 1) : 195 200 2 路毓峰,常晖,张巍,闫会敏. -葡聚糖对树突状细胞的免疫调节作用及生物学意义J. 中国食品卫生杂志,2015,05:599-603. 3ieder A，Grimmer S，Kolset SO，et al Cereal -glucan preparations of different weight average molecular weights induce variable cytokine secretion in human intestinal epithelial cell linesJ Food Chem，2011，128( 4) : 1037 1043 4Xu SF，Yu LM，Fan ZH，et al Improvement of ginsenoside g1 on hematopoietic function in cyclophosphamide-induced myelosuppression miceJ Eur J Pharmacol，2012，695( 1 3) : 7 125 Wang J，Tong X，Li P，et al Immuno-enhancement effects of ShenqiFuzheng Injection on cyclophosphamide-induced immunosuppression in BALB/c miceJ J Ethnopharmacol，2012， 139( 3) : 788 7956吴昊,张建法. -葡聚糖免疫调节作用的研究进展J. 细胞与分子免疫学杂志,2014,01:97-100.7崔倩倩,刘朝奇,袁丁. 植物多糖对巨噬细胞免疫调控影响的研究进展J. 广东医学,2015,06:968-970.8尚庆辉,解玉怀,张桂国,姜淑贞,杨在宾,杨维仁,张崇玉. 植物多糖的免疫调节作用及其机制研究进展J. 动物营养学报,2015,01:49-58.9 邹云，谢红兵，禹琪芳，等植物多糖对断奶仔猪淋巴细胞增殖和细胞因子分泌的影响J动物营养学报，2014，26( 1) : 21021810 易阳，曹银，张名位多糖调控T /B 淋巴细胞免疫应答机制的研究进展J中国细胞生物学学报，57动物营养学报27 卷 2012，34( 1) : 677411 KIM H S，KIM Y J，LEE H K，et al Activation of macrophages by polysaccharide isolated from Paecilomyces cicadae through toll-like receptor 4J Food and Chemical Toxicology，2012，50( 9) : 3190319712陈金龙,张月巧,袁娅,吴素蕊,明建. 植物多糖通过NF-B信号通路对巨噬细胞的免疫调节作用研究进展J. 食品科学,2015,23:288-294.13 HUANG Y，JIANG C，HU Y，et al Immunoenhancement effect of rehmannia glutinosa polysaccharide on lymphocyte proliferation and dendritic cellJCarbohydrate Polymers，2013，96( 2) : 51652114张媛,尚晓娅,徐春兰,牛卫宁,李洋,钦传光. 植物多糖对淋巴细胞免疫调节功能影响的研究进展J. 化学与生物工程,2012,12:1-6+11.15徐晓燕,王加启,卜登攀,孙鹏,崔海,赵小伟,孙妍,周凌云,赵国琦. 脂肪酸免疫调节功能研究进展J. 华北农学报,2011,S2:239-242.16 Leifert W R，McMurchie E J，Saint D A Inhibition of cardiac sodium currents in adult rat myocytes by n-3 polyunsaturated fatty acidsJ J Physiol， 2011， 520: 671 67917钟宇,江黎明. -3多不饱和脂肪酸生理功能的研究概况J. 国际检验医学杂志,2010,10:1137-1139.18严毅梅. 鱼油加强EPA和DHA的免疫调节作用J. 家庭医学,2011,08:19Belur R Lokesh and Michael Wrann Incorporation of palmitic acid or oleic acid into macrophage membrane lipids exerts differential effects on the function of normal mouse peritoneal macrophagJ Biochimica et Biophysica Acta， 1984， 792( 2) 141 14820冀俊虎. 您对食用油了解多少J. 健康向导,2015,01:62-63.21张志成. -3脂肪酸在ICU重症患者的免疫调节作用及其可能机制J. 山东医