洛铂--洛更顺基础介绍

BC市场部 海南长安国际制药 洛铂 最新第三代铂类抗肿瘤药 2 铂类发展史 3 顺铂 1845年 意大利化学家佩纶 MichelPeyrone 合成1893年 配位化学创始人维尔纳 AlfredWerner 解析 cis diamminedichloroplatinum II cisDDP trans diamminedichloroplatinum II trans DDP 4 发现 惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂 发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物 BarnettRosenberg PhD RosenbergB VaneampLKrigasT Platinumcomplexes JNature 1965 205 698 5 1974年 当时顺铂疗效已被肯定 但由于其严重肾毒性 使临床研究一度停顿下来 1976年 发现使用利尿剂可以大大缓解肾毒性 才将顺铂的临床研究向前推进了一步 第二次是在一段时间内 顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤 卵巢癌等少数几个癌种之中 1976年开始的顺铂与其它药物 5 Fu等 联合治疗中晚期肿瘤的研究 发现顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用 不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱 因而巩固了顺铂在临床中的地位 第三次是顺铂投入市场中 碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐 为此许多患者拒绝使用顺铂 使其临床应用在80年代初期一度出现徘徊 此后 昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固 顺铂不顺 6 近代抗癌药物发展的第3个里程碑抗癌谱广 抗癌活性强 易于联合化疗促进了化疗 根治概念 的提出在过去30余年里有几千个新的铂类化合物进入筛选 其中有28个化合物进入临床研究 有5个化合物已获得批准进入市场 还有1 2个化合物或将获得生产批文 高效 低毒 不交叉耐药 7 已上市的铂类配合物 8 洛铂的引进 消化吸收 再创新 德国ASTAMedica创新原研 2004年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权 获得 洛巴铂三水合及其制备 应用 独家专利 ZL94106670 3 2005年9月获SFDA批准50mg 国药准字H20050308 规格上市 2007年4月 洛铂药物研究与开发 获 十一五 863计划立项资助 课题编号 2006AA020608 2008年3月获SFDA批准10mg 国药准字H20080359 规格上市 2009年11月被遴选为国家医保产品 2011年7月 一类抗肿瘤新药洛铂二次研究开发 获贵州省科技重大专项立项资助 课题编号 黔科合中药字 2011 5068 2012年9月 一类抗肿瘤新药洛铂IV期临床研究 获 十二五 重大新药创制科技重大专项立项资助 课题编号 2013ZX09014 001 9 注射用洛铂 通用名 洛铂英文名 Lobaplatin LBP曾用名 D 19466 乐铂 络铂化学名 1 2 二氨甲基 环丁烷 乳酸合铂 J Welink etal JournalofChromatographyB 1996 675 107 111 VoegeliR etal JCancerRes Clin Oncol 1990 116 419 422 R Voegeli etal Drugsoffuture 1992 17 10 883 886 铂类抗肿瘤药发展历程 cisplatin carbplatin nedaplatin oxaliplatin lobaplatin sunplatin 10 11 分子特点 SSS LP D1 RRS LP D2 12 理化性质 微溶 系指溶质1g ml 能在溶剂100 不到1000ml中溶解略溶 系指溶质1g ml 能在溶剂30 不到100ml中溶解 13 Adduct 作用机制 Pt A2X2 Pt A2X2 Pt A2 H2O 2 2 DNA Pt A2 Cellularmembrane Nuclearmembrane Transmembrane Dissociation Migration 2X X22 2H2O Pt A2 DNA DNA 14 药代动力学 PhaseIIandpharmacokineticstudyoflobaplatininpatientswithrelapsedovariancancer BrJCancer 1995Jun 71 6 1302 7 史健 袁志芳 刘伟娜等 国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究 中国药学杂志 2007 42 24 1888 1891 15 不经肝脏代谢 药效学不受肝功能影响不损害肾脏功能肾功能受损导致洛铂半衰期延长 造成患者体内药物蓄积 药物蓄积导致血小板下降等不良反应增加肌酐清除率可作为个体用药剂量调整工具 JanWelink etal ClinicalCancerResearch 1999 5 2349 2358 16 洛铂对多种肿瘤细胞敏感 稳定性 GuchelaarHJ etal Syabilityofthenewanticancerplatinumanalogue1 2 daiminomethyl cyclobutane platinum II lactact Lobaplatin D 19446 inintravenoussolutions PharmRes 1992 9 6 808 811 方成玲 金描真 林晓泉 等 洛铂在不同温度生理盐水中的稳定性 中国新药杂志 2012 21 19 2321 2325 姜婧 杨水艳 任艳丽 等 注射用洛铂与氯化钠注射液配伍的稳定性研究 中国药事 2013 27 10 1088 1099 18 不良反应 19 洛铂的特性利益 组织分布快 血药浓度高 洛铂 蛋白结合率低 肾脏清除快 毒副反应低 洛铂 尿液排泄率高 起效快 作用强 体内不易蓄积 洛铂 抗癌谱 与顺铂相似 洛铂 抗癌活性 与顺铂相当 比卡铂更强 洛铂 乳酸合铂 水溶性好 稳定 洛铂 二氨甲基环丁烷 不交叉耐药 洛铂更换顺铂 洛铂 三高三无 洛铂 高疗效高周转高获益 洛铂 无需水化无肝肾毒性无 低 消化道反应 22 洛铂临床应用前景 整体方向 以铂类为基础的一 二线联合化疗 同步放化疗 放疗增敏 胸腹腔灌注化疗 动脉灌注化疗 术中 术后局部用药 肿瘤内科应用前景 1 SCLC一线化疗 2 NSCLC一线 二线化疗 3 同步放化疗 放疗增敏 4 老年患者 合并肝肾功能I II度障碍或者高血压 糖尿病患者 5 三阴乳腺癌一线化疗 等 25 剂量限制性毒性 PLT降低 为可逆性骨髓抑制 为洛铂剂量限制性毒性 一般初次发生在化疗第2或3个周期 化疗后7 10天出现 10 14天达最低值 约3周后恢复 血小板下降与肌酐清除率明显相关 化疗周期越多血小板减低越严重 恢复越慢 多发性骨转移癌患者较易出现血小板减低 IV度血小板抑制 恢复时间更长 肝癌或有凝血功能障碍者慎用 26 洛铂处方资料 27 用法用量 稀释液4h内应用 2 8 单独用药 50mg m2联合用药 30mg m25ml注射用水溶解5 Glucose或