真菌感染诊治策略从病历说起

真菌感染诊治的策略从病历说起 病例分享 王xx 男性 54岁 发热9天 尿少 乱语2天 2012 4 12由急诊科收入ICU 查体 T 37 4oC P 134次 分 浅昏迷 双肺有少量湿啰音 双肾区叩痛 病理征 检查 12 4头CT未见异常WBC21 25x109 L NE95 7 Cr1076 2umol L K 5 57mmol L 尿常规LEU 入院诊断 发热 意识障碍查因 1 颅内感染 2 泌尿系统感染并尿毒症脑病3 肺部感染治疗 抗感染 12 2头孢他定0 5 q12h 13 4改美平0 5 q8h 补液等 使用抗生素前两次血培养 一次尿培养 12 4入ICU后考虑患者血肌酐高 血钾高 经过补液后无尿 决定行CVVH治疗 13 4CT双侧输尿管结石 双侧肾 输尿管积水 腹腔积液 双肺下叶炎症 双侧胸腔积液 14 4血培养涂片有孢子生长 考虑有真菌血症 使用科赛斯70mg d 第二天改50mg d 因为患者有肾功能不全 14 4患者Cr876 7umol L 17 4血培养 深 浅静脉 有热带假丝酵母菌 尿培养有热带假丝酵母菌 105CFU ml对氟康唑等都敏感 19 4患者Cr171umol L 改用大扶康400mg d 20 4转泌尿外科继续用大扶康400mg d18 4送深 浅静脉血和尿培养 20 4 深 浅静脉 阴性 20 4尿培养热带假丝酵母菌104CFU ml 主要致病性真菌分类 霉菌 mold 组织内 培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属 结合菌 青霉菌属等 酵母菌 yeasts 以芽殖为主 多数为单细胞的一类真菌 在组织和培养基内均为芽生孢子 一般无菌丝 如念珠菌 假丝酵母 属 隐球菌属 孢子菌属 酵母属双相型真菌 dimorphicfungus 同一真菌在不同环境条件下 生长成酵母状或菌丝体状两种形态 这种形态可随条件改变而相互变更 大多数为病原性真菌如组织胞浆菌 球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌类真菌 肺孢子菌 努卡氏菌 放线菌等 真菌按病原菌的致病力分类 致病性真菌 本身具有致病性 包括组织浆胞菌 粗球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌 足分枝菌 足癣菌 和孢子丝菌等 条件致病性真菌 有念珠菌属 隐球菌属 曲霉属 毛霉属 青霉菌 放线菌属 奴卡菌属等 此类真菌致病性低 通常不感染正常人 但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染 酵母属 霉菌 37 酵母相 27 菌丝相 双相真菌 组织胞浆菌 常见的致病真菌 脉络膜视网膜炎 粘膜 皮肤病变 深部侵袭 播散 念珠菌感染的特征 念珠菌是最主要的致病真菌 2010年中国CHIF NET研究传代存活的829株菌株菌种分布情况1 1 Dataonfile 前瞻性研究 1995 2001年美国49所医院2340例院内血流感染 BSI 患者最常见致病菌分析2 2 WisplinghoffH etal ClinInfectDis 2003May1 36 9 1103 10 无菌体液中念珠菌的分离情况 2010年中国CHIF NET研究 血液和引流液念珠菌分离率 Dataonfile 56 骨关节 心血管系统等以念珠菌最为常见 以念珠菌最为常见 不同部位真菌感染流行病学存在差别 以隐球菌多见念珠菌 曲霉菌少见 常见病原体为念珠菌和曲霉菌 以念珠菌最为常见 以念珠菌尿最为多见 侵袭性真菌感染 详 不同部位真菌感染流行病学存在差别 以念珠菌最为常见 念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病菌 检出率达到9 念珠菌血流感染死亡率高达39 2 隐球菌最为多见 隐球菌病CNS受累的发病率可达67 84 侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大 在3 64 之间 中国1998 2007年16个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查 曲霉菌占到37 9 念珠菌占到34 2 隐球菌占到15 6 以念珠菌最为多见 院内获得性念珠菌尿 10 15 ICUs患者念珠菌尿发生率为19 44 一项多中心 回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎 检出真菌均为念珠菌 白念占64 肺部念珠菌感染的影像学表现 X线胸片表现包括结节与单侧或双侧肺片状实变影 肺部念珠菌感染的影像学表现 高分辨率CT示 结节 磨砂玻璃样及片状实变影 结节多为3mm到数厘米大小 可光滑也可不规则 由于出血 结节周围可环绕磨砂玻璃样 晕征 这些表现提示坏死性支气管肺炎的存在 偶尔可见粟粒结节 念珠菌病两肺磨玻璃样实变 曲霉菌感染影像 曲霉菌球 空洞内肿块 通常位于肺上叶 肿块易于辨认因为肿块与洞壁间可见新月形气腔 在病人变换体位时 常可见霉菌球改变位置 不规则外形或海绵状霉菌球较少见 曲霉菌球 胸部高分辨率CT扫描冠状重组影像示一大型软组织肿块 箭 位于左肺上叶的空洞内 曲霉菌球与空洞壁间可见新月形的气腔 同时注意左上肺支气管扩张与体积变小 IPA的影像学特征 演变过程 晕环征D0 5 新月形空泡征D10 20 实变D5 10 Caillotetal JClinOncol2001 19 253 9 高分辨率CT示支气管周围与胸膜下实变影伴有双侧胸膜增厚 肺隐球菌病影像学表现 拟诊 临床诊断 确诊 宿主因素 临床特征 真菌学 组织学 侵袭性真菌病诊断 拟诊IPFI 临床诊断IPFI 确诊IPFI IPFI的诊治流程 多烯类 两性霉素B及其含脂复合制剂 制霉菌素 唑类 咪唑类 酮康唑 咪康唑 克霉唑等 三唑类 吡咯类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑等 其它类氟胞嘧啶 灰黄霉素 外用药等 棘白霉素类 多肽类 卡泊芬净 米卡芬净等 中草药类 大蒜素 土陈皮 黄连 黄柏 鱼腥草等 抗真菌药物的分类 不同部位早期治疗如何选择药物 除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外 抗菌药物要有效的控制感染 必须在感染部位达到有效的抗菌浓度决定药物组织浓度 即影像药物的分布 的因素包括药物血浆蛋白结合以及透过体内各种特殊屏障的能力此外 应根据患者的生理 病理 免疫等状态合理用药 8年制 药理学 教材 第1版Dodds AshleyES etal ClinInfectDis 2006 43 suppl1 S28 39 不同抗真菌药物在不同的部位组织浓度不同 1 汪复 实用抗感染治疗学 第1版2 8年制 药理学 教材 第1版 常用抗真菌药体外抗念珠菌活性 S susceptible敏感 I intermediatelysusceptible中度敏感R resistant耐药 S DD susceptibledose dependent剂量依赖性敏感 抗真菌药物毒性比较 注 加号表示毒性程度 无毒性 轻度 中度 重度 NR无研究数据a包括低钾血症和低镁血症 ClinicalInfectiousDiseases2006 43 S28 39 抗真菌药物价格比较 大扶康在权威指南地位 1 PappasPGetal ClinInfectDis 2009 48 5 503 35 2 TreatmentGuidelinesfromTheMedicalLetter2008 3 GilbertDN主编 北京 中国医药科技出版社出版 2007 4 MalcolmDRichardson BrianLJones TherapeuticGuidelinesSystemicFungalInfections ThirdEdition CurrentMedicalLiterature 大扶康 众多指南一致推荐作为防治念珠菌感染的首选科赛斯 应限制在已使用过大扶康的中重度病人 抗菌谱实用 对白色 热带 近平滑念珠菌最好 对隐球菌很好 对克柔 光滑念珠菌差 对曲菌无效 可穿透血脑屏障 脑穿透率 60 可透入眼球 半衰期长 30小时左右 每日用药一次 口服 静脉用药 效价相同 尿液穿透率90 为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药 唑类抗真菌药物 氟康唑 抗真菌作用 棘白菌素类 抗菌谱相对窄 对白念珠菌 包括Flu R 热带 克柔 球拟酵母作用强 对曲菌属 肺孢子菌具抑菌作用 对隐球菌 镰刀菌 毛孢子菌 接合菌无效作用机制 为真菌细胞壁成分 1 3 D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭 不能合成细胞壁 与其他抗真菌药无交叉耐药适应证 侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者 剂量 第一日70mg 此后每日50mg 静滴1h 疗程1个月 每日最高剂量不超过100mg 不良反应 发生率 1 者有发热 头痛 腹痛 腹泻 恶心 呕吐等 脑脊液穿透率 5 和尿液中穿透率 2 卡泊芬净 大扶康 侵袭性真菌感染的基础用药 医疗机构要按照 抗菌药物临床应用指导原则 中 非限制使用 限制使用 和 特殊使用 的分级管理原则 建立健全抗菌药物分级管理制度特殊使用类抗真菌药物 卡泊芬净 米卡芬净 伊曲康唑 口服药 注射剂 伏立康唑 口服药 注射剂 两性霉素B含脂制剂 特殊使用 抗菌药物须由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用 大扶康 国家基本用药目录的基本药物 卫生部38号令唯一非特殊使用抗真菌药 对具有侵袭性念珠菌病的患者 应给与氟康唑 大扶康 首剂负荷剂量800mg 12mg kg 维持400mg 6mg kg 每日 当患者肌苷清除率 50ml min时 大扶康应减量 氟康唑在尿液中浓度能够达到10 20倍的血浆浓度 推荐无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是 初次血培养阴性 相关症状体征消失后继续治疗14天 A III 在大规模的临床试验证实 氟康唑组