第07章苯乙胺类似肾上腺素药物分析

第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 药物分析 课件 基本要求 掌握 结构和性质 典型药物的鉴别 检查和含量测定的原理与特点 熟悉 药物杂质的结构 危害 检查方法与含量测定 了解 影响药物稳定性的因素 体内样品与临床监测方法 基本内容 一 结构与性质二 鉴别试验三 特殊杂质与检查四 含量测定五 体内药物分析 一 基本结构 苯乙胺或儿茶酚胺类 第一节结构与性质 盐酸克仑特罗 代表药物 二 化学性质 1 弱碱性 具有脂烃胺侧链 其氮为仲胺氮 2 酚羟基特性 具有邻苯二酚或苯酚结构 酚易氧化 多元酚更易氧化显色 3 光学活性 本类药物大多具手性碳原子 具有旋光性 4 芳伯氨基特性 第二节鉴别试验 一 与三氯化铁反应 具有酚羟基的本类药物 高铁离子价有多高 第二节鉴别试验 二 与甲醛 硫酸反应 具有酚羟基的本类药物 请看具体例子 第二节鉴别试验 一 与三氯化铁反应 与甲醛 硫酸反应 第二节鉴别试验 三 氧化反应 酚羟基 易被碘 过氧化氢 铁氰化钾氧化呈现不同颜色 书上说的是还原性反应 四 双缩脲反应 是鉴别芳环氨基醇的特殊反应 可用于盐酸麻黄碱 盐酸伪麻黄碱鉴别 乙醚 醚层 紫红色 水层 蓝色 盐酸麻黄碱 第二节鉴别试验 五 与亚硝基铁氰化钠的反应 脂肪族伯胺的专属反应 Rimini反应 第二节鉴别试验 六 UV和IR 一 酮体检查 第三节特殊杂质与检查 杂质来源原料残存检查方法含量测定法 UV法 一 酮体检查 生产工艺 酮体氢化还原制得 若氢化不完全则引入酮体杂质 降解产物 肾上腺素红 多聚体 三 Detectionofspecificimpurities 通过UV光谱检测 检查原理 利用酮体在310nm波长处有最大吸收 而药物本身在此波长处几乎没有吸收 规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量 例如 肾上腺素本项检查配2 0mg ml 310nmA 0 05盐酸去氧肾上腺素配2 0mg ml 310nmA 0 02盐酸异丙肾上腺素配2 0mg ml 310nmA 0 15 紫外分光光度法检查酮体的条件及要求 例中国药典 2010年版 规定肾上腺素中检查酮体的方法为 取本品 加盐酸溶液 9 2000 制成每1ml中含2 0mg的溶液 于310nm波长处测定 吸光度不得过0 05 已知酮体在310nm波长处的百分吸收系数为453 肾上腺素在该波长处无吸收 计算肾上腺素中酮体的限量 光学纯度检查 光学纯度检查 手性碳原子 高低浓度对比法 1mg ml 2 g ml 单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积 0 2 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2 5倍 0 5 1 肾上腺素采用HPLC法 有关物质检查 2 盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查 PC法样品制备 本品甲醇溶解即得展开 7 5 50cm EtOAc ethanol water 6 3 1 显色 10 铁氰化钾 10 亚硝基铁氰化钠 10 NaOH检测 剪下显色斑点后甲醇萃取用UV法测定 一 非水溶液滴定法利用本类药物分子中的芳伯氨基和侧链脂烃胺的碱性 在冰醋酸溶液中 用高氯酸液的滴定 以结晶紫为指示剂 也可用电位法指示终点 第四节含量测定 非水溶液滴定法 弱碱性 为什么要应用非水滴定法 这是因为本类药物多为弱碱性 在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃 终点难以观测 常不能获得满意的测定结果 而在非水酸性溶剂中 只要在水溶液中的pKb 10 均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平 相对碱度显著增强 因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定 一 基本原理 当HA酸性较强时 反应不能定量完成 必须除去或降低HA的酸性 使反应顺利地完成 游离碱类盐 被置换出的弱酸 因此 要根据不同情况采用相应测定条件 二 一般方法 供试品 冰醋酸 以消耗标准液8ml计算 三 讨论 Kb为10 8 10 10选冰醋酸作溶剂Kb为10 10 10 12选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb 10 12选醋酐作溶剂 适用范围Kb 10 8的有机碱盐 HA不同 对滴定反应的影响也不同 盐的滴定 置换滴定 即用强酸 HClO4 置换出与生物碱结合的较弱的酸 HA HClO4 HBr HCl H2SO4 HNO3 在HAc中酸强度不相同 HClO4 HBr H2SO4 HCl HNO3 其它弱酸 在水中酸强度相等 a 氢卤酸盐的测定 排除方法 加入过量的HgAc2 HAc溶液 氢卤酸HAc中酸性较强 对滴定有影响 b 硫酸盐的测定 如硫酸特布他林 直接滴定法注意硫酸盐的结构 正确判断反应的摩尔比 c 硝酸盐的测定 HNO3在冰HAc中为弱酸 不影响滴定突跃 HNO3具有氧化性 应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定 d 磷酸盐及有机酸盐的测定 磷酸 有机酸为弱酸 不干扰滴定 最常用的指示剂是结晶紫CrystalViolet CV 紫蓝蓝绿黄绿黄 碱性区 酸性区 终点的颜色应用电位法校准 终点指示方法 注意事项 a 水分的影响及排除 CH3CO 2O H2O 2CH3COOH b 标准溶液的稳定性 二 溴量法 重酒石酸间羟胺 盐酸去氧肾上腺素原料药 基本原理 基本操作 供试品 精密称定 加水溶解后精密加溴滴定液 盐酸 放置并振摇 加碘化钾 振摇 用Na2S2O3滴定至近终点 加淀粉指示液 继续滴定至蓝色消失 游离溴及碘极易挥散 操作过程中防逸失 不能加入太过量的溴液 以防酚羟基氧化或溴化 一般以过量2 为宜 平行条件作空白 校正操作中溴及碘挥发 三 亚硝酸钠法 盐酸克伦特罗 芳伯氨基 重氮化 永停滴定法指示终点 四 紫外分光光度法 苯乙胺类药物分子具有苯环结构具有特征的紫外吸收 Chp2015采用这种方法测定多种紫类药物 如盐酸甲氧明注射液 重酒石酸间羟胺注射液 比色法 分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化 偶合反应显色 分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色 然后进行比色测定 Chp2015采用比色法测定盐酸克伦罗特栓和盐酸异丙肾上腺素 四 Assay 四 UV和比色法 五 HPLC 瘦肉精 六 体内药物分析 GC MS 动物组织中的盐酸克伦罗特残留的测定盐酸克伦特罗是肾上腺类神经兴奋剂 克伦特罗在家畜和人体内吸收好 而且与其它 兴奋剂相比 它的生物利用度高 以至食用了含有克伦特罗的猪肉出现中毒 又称 瘦肉精 应用GC MS法进行测定 衍生化 练习与思考 A型题 1 盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A 水杨醛B 间氨基酚C 水杨酸D 对氨基苯甲酸E 氨基酚2 对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是A 水杨醛B 间氨基酚C 对氨基酚D 苯甲酸E 苯酚3 肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是A 水杨醛B 间氨基酚C 对氨基酚D 酮体E 苯甲酸 4 下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者 A A 乙酰水杨酸B 对氨基水杨酸钠C 对乙酰氨基酚D 普鲁卡因E 苯佐卡因 5 亚硝酸钠滴定法中 可用于指示终点的方法有 BCDE A 自身指示剂法B 内指示剂法C 永停法D 外指示剂法E 电位法 6 亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时 指示滴定终点的方法为 C A 自身指示终点法B 电位法指示终点C 永停滴定法D 氧化还原指示剂法E 酸碱指示剂法 7 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是 ABCDE A 强酸B 加入适量溴化钾C 室温 10 30 下滴定D 滴定管尖端深入液面E 永停法指示终点 8 在亚硝酸钠滴定法中 加入溴化钾的目的是 A 增加K 的浓度 以加快反应速率B 形成NaBr以防止重氮盐分解C 使滴定终点的指示更明显D 利用生成的Br2的颜色指示终点E 能生成大量的NO 从而加快反应速率 9 中国药典规定亚硝酸钠滴定法进行滴定的温度是 A 0 5 B 5 10 C 0 10 D 10 20 E 10 30 10 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是 E A 有关物质B 二苯酮C 盐酸D 醛E 酮体 B型题 A 硫酸铜反应B 氧化反应C 还原反应D 水解后重氮化 偶合反应E 重氮化 偶合反应1 盐酸利多卡因2 肾上腺素3 盐酸普鲁卡因4 对乙酰氨基酚 A B E D A 溴量法B 紫外分光光度法C 亚硝酸钠滴定法D RP HPLC法E 非水滴定