晚期NSCLC一线化疗规范化

晚期NSCLC一线化疗的规范化 非小细胞肺癌诊治过程概述 Figure MassachusettsGeneralHospital dataonfile HornL PaoW JClinOncol 2009 26 4232 4235 治疗选择正从以组织学为基础的模式转变为以致癌驱动因子为靶点的模式 NoonanK etal 2013WCLCO15 01 2013WCLC 加拿大癌症登记进行回顾性分析 晚期NSCLC一线治疗 立即化疗Vs 观察并等待 NoonanK etal 2013WCLCO15 01 等待并观察组 错失化疗的患者 死亡风险显著上升200 晚期NSCLC一线治疗 立即化疗Vs 观察并等待 汇聚16项随机对照研究 2714例NSCLC患者的荟萃分析显示 化疗有显著生存获益 HR 0 77 p 0 0001 MST增加1 5个月 1年生存率提高9 NSCLCMeta AnalysesCollaborativeGroup JClinOncol 2008 26 28 4617 25 OS 化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立 晚期NSCLC治疗的转折 以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗 DelbaldoC etal JAMA2004 292 470 内容 内容 肿瘤异质性 肿瘤治疗前的低频突变变成了主克隆的耐药性突变 EGFR敏感突变未知型 各种指南均不推荐TKINCCN 对EGFR突变阴性或未知的患者 厄洛替尼不应作为一线治疗肺癌高峰论坛共识 对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者 不要使用针对这些靶点的靶向药物 EGFR突变状态未知及野生型患者 首选化疗 对EGFR野生型的患者 如使用EGFR TKI 患者可能出现迅速进展 MokTetal AnnOncol2008 19 suppl8 Abstract LBA2 EGFR敏感突变野生型 未知型 一线治疗尝试TKI增加风险IPASSEGFR野生型患者一线使用EGFR TKI的死亡风险增加18 进展风险增加185 First SIGNALEGFR野生型患者一线使用EGFR TKI的死亡风险增加20 进展风险增加50 TORCHEGFR突变未知人群一线使用EGFR TKI的死亡风险增加24 Moketal NEnglJMed2009 361 3 947 57 TORCH研究 研究设计 E GP GP E 首要终点 OS次要终点 毒性 RR和PFS等 GridelliC etal JClinOncol2012 30 24 3002 11 研究结果 非选择人群 一线治疗化疗优于TKI GridelliC etal JClinOncol2012 30 24 3002 11 OS PFS 吉西他滨 顺铂一线治疗的ORR是二线治疗的近3倍 ASCO2010 C Gridelli etal Abstract 7508 主要终点 PFS 预期两组的PFS相似 次要终点 RR 6周DCROS EGFR突变型与野生型患者的OSPFS 顺铂 80mg m2d1qd22吉西他滨 1 25g m2d1 8qd22最多6周期贝伐单抗 15mg kgd1qd22厄洛替尼 150mg d ThomasM etal 2011ASCOAbstract 7504 INNOVATIONS 研究设计 ThomasM etal 2011ASCOAbstract 7504 PFS OS 研究结果 非选择人群 一线治疗化疗优于TKI 一项韩国回顾性真实世界研究纳入1164例 EGFR突变型166 14 3 EGFR野生型275 23 6 EGFR未知型723 62 1 SunJM etal LungCancer 2013 80 191 6 EGFR未知型TKI治疗未获益 未知型与野生型疗效更接近治疗方案参照野生型更合理 SunJM etal LungCancer 2013 80 191 6 EGFR未知型TKI治疗未获益 未知人群 能否基于临床特征来选择靶向药物 36 的患者具有3个或以上临床特征预测因素 性别 种族 吸烟史和组织学分型 但实际没有EGFR突变 JackmanDM etal ClinCancerRes 2009 15 16 5267 73 内容 RRM1 ERCC1与DNA损伤修复 ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞 表达水平差异很大铂类药理作用的本质是破坏DNA 影响DNA复制 JournalofClinicalOncology 2013 31 8 1050 1060 ERCC1mRNA表达与铂类疗效负相关 早期NSCLC预测标志物研究 TranslLungCancerRes2013 2 3 208 221 ClinCancerRes 2002Jul 8 7 2286 91 ERCC1低表达的NSCLC接受含铂类方案生存期延长 NEnglJMed 2006Sep7 355 10 983 91 ERCC1阴性的NSCLC接受含铂类治疗获益显著 Customizingcisplatinbasedonquantitativeexcisionrepaircross complementing1mRNAexpression aphaseIIItrialinnon small celllungcancer MCoboetal JCO2007 Customizingcisplatinbasedonquantitativeexcisionrepaircross complementing1mRNAexpression aphaseIIItrialinnon small celllungcancer MCoboetal JCO2007 ASCO2013 基于ERCC1和RRM1表达的个体化化疗选择并不可靠 BeplerG etal JClinOncol 2013 31 2404 12 根据预测标志物选择方案的试验组疗效劣于对照组或相当 内容 ECOG1594 化疗疗效达到平台 TTP ECOG1594SchillerJHetal NEnglJMed2002 346 92 8 OS SchillerJH etal NEnglJMed 2002 346 92 98 无论何种组织学类型 包括紫杉醇 多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期和无进展生存期相似 ECOG1594研究 组织学类型 既往的研究无显著差异 JMDB研究培美曲赛对非鳞癌患者的疗效更优 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 OS 非鳞癌 OS 鳞癌 晚期NSCLC非鳞癌 尤其EGFR突变未知 患者 优选培美曲塞 非鳞癌包括 腺癌 大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC ScagliottiG etal JThoracOncol 2011 6 1 64 70 JMDB研究 基线特征与总生存期 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 inpress TreatJ etal LungCancer2012 76 2 222 7 晚期NSCLC非鳞癌患者一线化疗方案比较 相比其他三代化疗药物 培美曲赛 顺铂方案一线疗效更优 延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展 一线化疗的目的 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 优效性检验P 0 005 预设的非鳞癌亚组分析显示 培美曲塞 顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优 优效性检验p 0 033 腺癌亚组 培美曲赛 顺铂显著延长OS ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 优效性检验p 0 027 大细胞癌亚组 培美曲塞 顺铂显著延长OS ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 Yangetal JThoracOncol 2010 5 5 688 695 非鳞癌 东亚裔亚组 EGFR突变状态未知 培美曲赛获益趋势与全球人群一致 一线方案的选择需考虑患者总生存获益 培美曲赛 顺铂一线治疗唯一在非鳞癌患者中获得OS显著延长东亚人群OS获益与全组一致 且均较全组延长6个月以上东亚非鳞癌患者的OS达到21 2个月 延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展 一线化疗的目的 化疗方案的选择 PujolJL etal Oralabstractpresentedat2012ESMO Vienna Austria 患者 恶心P 0 004 呕吐p 1 0 脱水 任何分级 P 0 075 脱发 任何分级 P 0 001 疲乏P 0 143 发热性中性粒细胞减少P 0 002 患者 3 4级非血液学毒性反应 3 4级血液学毒性反应 培美曲赛 顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著 延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展 一线化疗的目的 BearzA etal LungCancer68 2010 264 268 培美曲塞可能成为脑转移NSCLC患者的一个有效治疗选择 培美曲塞治疗NSCLC脑转移患者疗效的研究 培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率虽然是回顾性研究 但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生 ASCO2010 W F Ortuzar etal Abstract e18047 两项培美曲塞III期临床研究的脑转移情况分析 培美曲塞治疗脑转移作用机制探讨 一些与培美曲塞同时应用的药物 如地塞米松或甘露醇可能会破坏血脑屏障 有利于培美曲赛的治疗培美曲塞可能通过影响激肽酶的