痴呆和轻度认知障碍患者规范化治疗与进展

痴呆和轻度认知障碍患者规范化治疗及进展 苗建亭 痴呆的概念 痴呆是指由于神经退行性变 脑血管病变 感染 外伤 肿瘤 营养代谢障碍等多种原因引起的 以认知功能缺损为主要临床表现的一组综合征 通常多见于老年人群 痴呆除表现有记忆 学习 定向 语言理解 思维等多种认知功能损害外 多数病人还表现有精神行为异常 认知功能缺损和精神行为异常终将导致病人的职业及社会生活功能下降或丧失 痴呆的分型 病因学分类 二 血管性疾病所致痴呆缺血性血管病所致痴呆多发梗死性痴呆关键部位脑梗死性痴呆大面积梗死性痴呆皮质下动脉硬化性白质脑病出血性血管病所致痴呆蛛网膜下腔出血所致痴呆亚急性慢性硬膜下血肿所致痴呆淀粉样变性脑血管病 一 变性病所致痴呆阿尔茨海默病额颞叶痴呆路易体痴呆帕金森病性痴呆亨廷顿病性痴呆 痴呆的分型 病因学分类 三 颅脑外伤性痴呆 四 感染相关性疾病所致痴呆多发性硬化性痴呆人类免疫缺陷病毒病 HIV 性痴呆克雅病性痴呆特异或非特异性感染所致痴呆神经梅毒性痴呆进行性多灶性白质脑病 五 物质中毒所致痴呆酒精中毒性痴呆一氧化碳中毒性痴呆重金属中毒性痴呆有机溶剂中毒性痴呆其他物质所致痴呆 六 颅脑肿瘤性痴呆 七 代谢障碍性痴呆甲状腺功能减退性痴呆皮质醇增多症性痴呆维生素缺乏性痴呆叶酸缺乏性痴呆硫胺缺乏性痴呆烟酸缺乏性痴呆脑缺氧性痴呆 八 其他原因正常压力脑积水性痴呆癫痫性痴呆系统性疾病所致痴呆 痴呆构成比 根据研究的证据力度标为不同的等级 I级 有力的前瞻性 随机 对照的临床研究 人群具有代表性 结果评价明确可靠 级 前瞻性的 匹配的队列研究 人群具有代表性 结果评价明确可靠 级 其他对照研究 包括描述明确的自然病程对照研究或自身对照研究 人群具有代表性 级 非对照研究 病例分析 个案报道 专家意见 研究证据分级 依据证据级别确定证据推荐级别 A级 结果确定 至少有1个说服力的I级证据 或者至少2个结论一致的 有说服力的 级证据 B级 结果很可能 至少1个有说服力的 级证据 或大量的 级证据 C级 结果可能 至少2个有说服力的 级证据 专家共识 不符合上述推荐标准 但与临床治疗紧密相关的研究结论 推荐强度 一 胆碱酯酶抑制剂 1 阿尔茨海默病 AD 轻 中度AD一线治疗药物 多奈哌齐 卡巴拉汀 加兰他敏 改善认知功能 总体印象和日常生活能力疗效确切 I级证据 对轻 中度 中 重度AD的早期精神行为异常治疗有效 I级证据 2 血管性痴呆 多奈哌齐 卡巴拉汀 加兰他敏对改善血管性痴呆 VaD 患者认知功能 日常生活能力有一定效果 其中 证据最充足 经过大规模 前瞻性的临床试验报道仅见于多奈哌齐的临床试验 I级证据 一 胆碱酯酶抑制剂 3 帕金森病痴呆和路易体痴呆 路易体痴呆 DLB 和帕金森病痴呆 PDD 均有胆碱能神经递质的不足 多奈哌齐 卡巴拉汀 加兰他敏可改善DLB PDD的认知功能 且能减轻淡漠 焦虑 幻觉 妄想及行为紊乱伴发精神症状 I级证据和 级证据 一 胆碱酯酶抑制剂 4 额颞叶痴呆 额颞叶痴呆 FTD 也是一种常见的变性病性痴呆 占老年痴呆人群的15 25 有报道胆碱酯酶抑制剂治疗FTD无效 甚至有研究提示部分FTD患者服用胆碱酯酶抑制剂后可能加重原有的精神行为症状 级证据 一 胆碱酯酶抑制剂 5 其他类型痴呆 克 雅病性痴呆 梅毒晚期麻痹性痴呆 人类免疫缺陷病性痴呆 脑炎后痴呆 亨廷顿病性痴呆 正常颅压脑积水痴呆 其他因素 缺乏维生素B1 烟酸 维生素B12 叶酸 代谢性疾病导致痴呆 尚无胆碱酯酶抑制剂治疗报道 一 胆碱酯酶抑制剂 美金刚是一个对中 重度AD疗效确切的药物 可有效改善患者的认知功能 全面能力 日常生活能力 I级证据 最新研究报道提示美金刚对轻度 轻 中度AD治疗也有一定效果 I级证据 美金刚与多奈哌齐或卡巴拉汀合用减缓中 重度AD患者认知功能衰退 级证据 针对轻 中度AD 研究报道美金刚可与胆碱酯酶抑制剂联合治疗轻 中度AD的疗效尚无一致性结论 I级证据 二 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 美金刚可用于轻 中度的VaD患者 新近队列荟萃分析中 2个研究显示美金刚对改善患者认知功能和精神行为效果较好 但对临床全面能力提高效果不明显 二 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 美金刚也被用于治疗DLB 但目前文献报道较少 有报道提示约2 3的DLB患者能耐受美金刚的治疗 并可改善临床症状 但少数患者可能加重激惹 妄想和视幻觉等精神症状 针对美金刚治疗PDD 几项小样本随机 双盲 安慰剂对照研究 结果证实美金刚治疗PDD患者疗效 安全性较好 可选择性提高患者的记忆 执行功能 日常生活能力 情绪障碍和运动功能以及全面功能 美金刚治疗PDD的疗效和安全性有待大样本临床试验进一步验证 二 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 银杏叶提取物 EGb761 对AD防治效果尚存争议 先前大部分研究均报道银杏叶对AD有轻微治疗作用 可改善患者出现的神经精神症状 延缓痴呆病程 级证据 另一些试验则对银杏叶提取物改善AD认知功能等疗效提出相反的结论 且有研究者认为先前临床研究在研究方法方面存在不足 从2000至2009年间美国开展的一项纵向随访6年的随机 双盲 安慰剂对照试验的结果显示 银杏叶提取物不能有效降低正常老人或轻度认知功能损害患者出现AD概率 级证据 目前 对银杏叶提取物是否防治AD尚无定论 三 中医药 在我国有关中药和针灸的研究也有很多报道 但终因缺乏随机对照试验而不能进行评估并做出推荐 因此 中药提取物作为AD治疗药物尚缺少足够的循证医学证据 三 中医药 脑代谢增强剂对痴呆治疗效果 现有报道中阴性结果较多 仅有几个小样本试验提示奥拉西坦和茴拉西坦治疗AD研究可能有效 但一项较为有力的基于随机 安慰剂对照研究的荟萃分析提示 没有充足的证据证实西坦类对AD有效 四 脑代谢激活剂 抗氧化剂主要包括维生素E 雌激素等 曾有研究中认为维生素E可有效地延迟AD患者的进程 但随后研究则认为没有充足的证据来说明维生素E治疗AD有效 部分前瞻性研究显示绝经后妇女应用雌激素 随访4年发现有增加痴呆危险 目前 抗氧化剂对痴呆防治作用仍是一个尚待探讨的问题 五 抗自由基代谢药物 一些基于随机对照试验的荟萃分析结果显示尼麦角林 尼莫地平 麦角碱类等扩血管药物 均无足够的证据证实对AD VaD有治疗作用 他汀类是治疗高脂血症的药物 先前曾有一些回顾性或横断面研究发现其能降低AD发病率 但一些大型研究和临床荟萃分析显示 普伐他汀 阿托伐他汀等他汀类药物均不能有效改善痴呆认知功能障碍 也不能降低AD发病风险 六 其他药物 阿司匹林对VaD的疗效却尚存争议 早期小规模试验 空白对照试验观察阿司匹林可改善VaD认知功能 级证据 但荟萃分析结果则显示 阿司匹林对VaD无效 己酮可可碱的双盲随机对照试验显示 较安慰剂组能显著地改善VaD整体和认知功能 基于4项双盲随机对照试验的系统回顾提示有改善认知功能的趋势 I级证据 中国痴呆与认知障碍诊治指南 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组中国阿尔茨海默病及相关疾病协会 ADC 贾建平主编 2010 第一版 丁新生王荫华李焰生汪凯陈晓春肖世富张朝东张振馨杨莘周爱红贾建平唐牟尼章军建彭丹涛蔡晓杰魏翠柏张晓君罗本燕徐江涛 推荐 明确诊断为轻 中度AD患者可以选用胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐 卡巴拉汀 加兰他敏 治疗 A级 胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐 可用于治疗轻 中度VaD患者 B级 胆碱酯酶抑制剂可用于路易体痴呆和帕金森病痴呆的治疗 A级 明确诊断为中 重度AD VaD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐 卡巴拉汀联合治疗 A级 应用某一胆碱酯酶抑制剂治疗无效或因不良反应不能耐受时 可根据患者病情及出现不良反应程度 选择停药或调换其他胆碱酯酶抑制剂进行治疗 治疗过程中严密观察患者可能出现的不良反应 B级 推荐 轻 中度AD患者可以选用尼麦角林 尼莫地平 吡拉西坦或奥拉西坦 维生素E等作为胆碱酯酶抑制剂 兴奋性氨基酸受体拮抗剂的协同治疗药物 专家共识 在VaD治疗中应有效地控制各种血管性危险因素 抗高血压 抗血小板 控制糖尿病及调血脂等 专家共识 推荐 二 痴呆精神行为症状治疗 近年的研究表明 抗精神病药治疗痴呆的BPSD存在一定风险 伴抑郁的痴呆患者即使不符合抑郁症诊断标准也应考虑药物治疗 主要是苯二氮卓类药 用于焦虑 激惹和睡眠障碍的治疗 抗抑郁药 抗焦虑药 抗精神病药 二 痴呆精神行为症状治疗 推荐 在使用促认知药物后 精神行为症状无改善时可酌情使用精神药物 A级 使用药物前应与知情人商讨精神药物作用及可能出现的不良反应 并权衡用药的利弊 谨慎调整剂量 A级 精神药物使用应遵循低起始剂量 缓慢增量 直至症状改善 A级 轻度认知障碍 mildcognitiveimpairment MCI 一 分类方法 1 根据累及的认知域分类 遗忘型MCI amnesticMCI aMCI 和非遗忘型MCI non amnesticMCI 前者存在记忆损害 后者存在其他认知域损害 记忆相对保留 2 根据病因分类 MCI可由不同疾病引起 如阿尔茨海默病 AD 脑小血管病 路易体病 额颞叶变性等 其中脑血管病变导致的MCI称为血管源性轻度认知障碍 vascularMCI vMCI 另外 一些疾病可能导致持久的轻度认知障碍 如脑外伤 脑炎 营养缺乏等 9个胆碱酯酶抑制剂防治MCI的随机 双盲 安慰剂对照研究 其中多奈哌齐2个 加兰他敏3个 卡巴拉汀4个 时间为半年至4年 绝大多数结果显示这些药物不能减低MCI向痴呆的转化率 而且副作用较安慰剂组大 I级证据 只有一项试验提示多奈哌齐治疗组在干预初始l2个月内转化率低于对照组 但3年结束时两组转化率无差别 I级证据 二 MCI的防治 二 MCI的防治 1 对因治疗 应当根据MCI的病因进行针对性治疗 如叶酸 维生素B12缺乏导致的MCI需补充叶酸和维生素B12 甲状腺功能低下导致的MCI应当进行激素替代治疗 脑卒中导致的MCI应当积极治疗卒中 尽量减轻认知障碍后遗症 对酒精中毒导致的MCI应补充维生素B1 对怀疑变性病导致的MCI目前尚无对因治疗的药物 2 对症治疗 目前为止 改善认知障碍的药物非常多 包括促智药 麦角生物碱类制剂 钙离子拮抗剂 银杏叶提取物 胆碱酯酶抑制剂等 但是截至目前 还没有美国FDA批准的治疗MCI认知症状的药物 二 MCI的防治 中国痴呆与认知障碍诊治指南 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组中国阿尔茨海默病及相关疾病协会 ADC 贾建平主编丁新生王荫华李焰生汪凯陈晓春肖世富张朝东张振馨杨莘周爱红贾建平唐牟尼章军建彭丹涛蔡晓杰魏翠柏张晓君罗本燕徐江涛 推荐 积极寻找MCI的病因 对可治的病因进行针对性治疗 专家共识 根据现有循证医学证据 尚无药物可推荐用于变性疾病致MCI患者 A级推荐 淀粉样蛋白形成 沉积过程 老年斑 细胞膜 基因突变 家族性AD 环境因素 散发性AD 临床药物研发展望 在A 假说方面 药物研发思路主要集中在抑制A 合成 聚集 促进A 清除上 由于 分泌酶抑制剂的临床试验因严重不良反应而失败 目前的热点是 分泌酶 BACE1 抑制剂以及A 疫苗 目前处于临床试验中的4个T