痛风规范治疗,尿酸持续达标是关键

痛风规范治疗尿酸持续达标是关键 痛风的 持续达标 及获益 痛风流行病学及治疗现状 痛风严重危害身体健康 降尿酸药物选择 无论尿酸高低 痛风均应降尿酸治疗 我国高尿酸血症与痛风患病率逐年上升 高尿酸血症患病率 痛风患病率 朱深银 周远大 杜冠华 医药导报2006年8月第25卷第8期 803 805 邵继红 徐耀初 莫宝庆 等 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展 疾病控制杂志 2004 8 2 152 154 我国痛风达标现状低下原因 尿酸正常和或疼痛不发作 担心长期使用的不良反应 长期使用不能坚持 降尿酸过程中诱发急性发作 痛风治疗率虽然比较高 但由于不规范的治疗 不能坚持长期降尿酸 导致达标率堪忧 为何痛风难以 治愈 为何痛风如此难以痊愈 对痛风的诊治存在很大的随意性 最关键的原因还是降尿酸治疗不到位 即不达标 多数医生和患者只重视痛风急性期治疗 而忽略间歇期的降尿酸及并发症的预防 如何提高痛风的痊愈几率 遵循指南 选择合理的血尿酸控制目标进行患者教育 提高患者用药依从性重视长期并发症 制定个性化治疗方案 AnnRheumDis 2012 0 1 6 在最新的指南中痛风的治疗目标是 痊愈 然而 这样一种 可治愈的 疾病 却难以真正达到 痊愈 痛风的 持续达标 及获益 痛风流行病学及治疗现状 痛风严重危害身体健康 痛风达标治疗的药物选择 无论尿酸高低 痛风均应降尿酸治疗 高尿酸是引起痛风的根本原因 中国原发性痛风诊治指南2011 中华风湿病杂志 2011 15 6 410 413IntJCinPract 2010 64 3 371 377 痛风与多种疾病密切相关 美国第三次国家营养与健康调查研究了全美痛风患者和高尿酸血症患者后发现痛风患者更加容易发生心梗和心衰 并且高尿酸明显增加高血压 糖尿病 脑中风 肾病 心肌梗死和心衰等疾病的患病率 痛风与疾病患病率 患病率 痛风增加肾病患者死亡率 长期以来肾功能不全和痛风都有着密切联系 肾衰竭可导致25 痛风患者死亡1 根据美国肾脏数据系统一项对259 209重度肾病患者的调查显示 透析首年痛风发病率为5 5年内为15 4 痛风能使肾病患者死亡风险增加1 49倍 P 0 001 是最主要的危险因素2 1 CleveClinJMed 2008 75 suppl5 S13 S16 2 JAmSocNephrol2008 19 2204 2210 痛风的 持续达标 及获益 痛风流行病学及治疗现状 痛风严重危害身体健康 痛风达标治疗的药物选择 无论尿酸高低 痛风均应降尿酸治疗 无论尿酸高低 都应积极降尿酸治疗 高尿酸血症是痛风发作的根本原因 包括国内外各指南均指出 痛风发作后无论尿酸高低都应进行降尿酸治疗 急性发作期已经开始用药的继续用药无需停药 中国原发性痛风诊断和治疗指南 急性发作期已服用降尿酸药物者发作时继续用药 以免引起血尿酸波动 延长发作时间或引起转移性发作 英国风湿协会痛风指南 对于急性发作并且已经开始使用降尿酸药物的患者发作期间不可停药美国风湿病协会指南 已经开始使用降尿酸药物的痛风患者 急性发作期不必停药并且 美国ACR痛风指南2012首次提出 在痛风急性发作期 如果已经使用抗炎药物 则可以开始降尿酸治疗 无论尿酸高低 痛风均应降尿酸治疗 由于应激反应 痛风急性期血尿酸水平可能维持正常水平 文献报道有11 49 的痛风患者急性期血尿酸水平正常1 但痛风发作说明血尿酸浓度已经超饱和 因此降尿酸是关键 研究证明急性期之后血尿酸水平明显升高 因此无论尿酸高低均应积极进行降尿酸治疗2 1 JournalofFamilyPractice 2011 60 10 618 620 2 Ann rheum Dis 1974 33 304 血尿酸越低 痛风复发率越低 研究显示血尿酸 300 mol L患者痛风复发率不到10 而血尿酸 540 mol L的患者复发率80 是 300 mol L患者的8倍 ArthritisRheum2004 51 321 5 血尿酸越低 痛风石溶解越快 研究表明 SUA水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关 将SUA保持在240 mol L以下痛风石溶解速率最快 平均在20个月内患者痛风石可完全溶解 mol L SUA浓度 痛风石溶解速度 mm 月 EffectofUrate LoweringTherapyontheVelocityofSizeReductionofTophiinChronicGoutArthritis Rheumatism ArthritisCare Research Vol 47 No 4 August15 2002 pp356 360DOI10 1002 art 10511 预防足趾痛风石 需将血尿酸降得更低 人体中心体温与人肢体远端及外周关节腔内温度之间 有一定梯度 足趾 耳缘等温度明显低于中心体温 膝关节腔内温度约为32 较中心体温低5 足趾关节腔内尿酸浓度超过268 mol L 4 5mg dl 即可能形成结晶沉淀 LindhorstE VailTP GuilakF et81 Longitudinalcharacterizationofsyn ovialfluidbiomarkersinthecaninemeniseeetomymodelof06 teoarthritis J OrthopRes 2000 18 269一80 mol L 痛风的治疗路径 急性期治疗 降尿酸治疗 SUA是否达标 否 是 SUA的控制目标 SUA最低控制目标为 360 mol L 300 mol L更有利于控制痛风的症状和体征 痛风的 持续达标 及获益 痛风流行病学治疗现状 痛风严重危害身体健康 痛风规范治疗的药物选择 无论尿酸高低 痛风均应降尿酸治疗 痛风治疗新策略 持续达标 痛风的急性发作和长期并发症与尿酸盐结晶的存在密切相关 将血尿酸长期控制在 6mg dL的目标下 不仅可以溶解已经存在的尿酸盐结晶 同时还可以避免新的结晶形成 持续达标 是痛风防治的新关键 将血尿酸控制在 5mg dL 大大降低痛风复发 Rheumatology2009 48 ii9 ii14 降尿酸治疗与尿酸盐结晶溶解过程 痛风石的溶解 激进疗法是否可取 国外学者认为 对于难治性痛风患者 在极短时间将血尿酸降低到极低水平 2mg dL 低血尿酸状态 可能有益于改善组织尿酸盐储存 快速溶解痛风石 并且对身体无显著危害1 另外使用PEG对难治性痛风进行治疗时能够很快观察到痛风石完全溶解 并且尿酸水平极低 治疗12周 2mg dL 2 建议对激进的降尿酸治疗进行进一步的临床研究 评估其效果和影响 1 CurrOpinRheumatol 2009March 21 2 138 142 2 Arthritis58 11 3632 3634 降尿酸延缓肾病发展 入选51例肾功能不全的HUA患者 分为联合降尿酸治疗组以及常规治疗组 经过一年治疗后发现 联合降尿酸组血肌酐增长率降低50 降尿酸治疗能缓解肾病发展进程 维持患者肾功能稳定性 AmJKidneyDis 2006 47 51 59 降尿酸改善肾功能 入选267例痛风病人 研究降尿酸治疗对其肾功能的影响 发现降尿酸治疗能够有效改善病人肌酐清除率和血清肌酐 从而改善肾功能 JournalofRheumaticDiseases 2011 18 1 26 31 一项果糖诱导代谢综合征的动物实验表明 降尿酸治疗提高胰岛素敏感性 改善代谢综合征的其他症状如高血压 高血脂 肥胖以及高血糖等 降尿酸治疗降低代谢综合征风险 AmJPhysiolRenalPhysiol 2006 290 F625 F631 尿酸长期达标 提高生存率 入选211例痛风患者 研究其终身用药控制SUA的优势 发现坚持用药者痛风复发频率降低 存活率明显高于SUA未达标者 而中途停药者复发频率升高 尿酸盐结晶增加 存活率随着SUA升高而降低 痛风患者存活函数分布 月 痛风的 持续达标 及获益 痛风流行病学及治疗现状 痛风严重危害身体健康 痛风达标治疗的药物选择 无论尿酸高低 痛风均应降尿酸治疗 痛风患者SUA控制目标及用药时机 控制目标 确诊痛风后 即均要长期控制到 360 mol L 以维持在尿酸单钠的饱和点之下 而且有证据显示SUA 300 mol L将防止痛风反复发作 用药时机 只要痛风诊断确立 待急性症状缓解 2周 后开始降尿酸治疗 也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗 维持SUA在目标范围内 痛风急性期抗炎治疗同时可联合降尿酸 传统治疗认为降尿酸治疗应在痛风急性期过后两周后开始 从小剂量起始逐渐加量2012版美国风湿病协会痛风指南首次提出 在痛风急性发作期 如果已经使用抗炎药物 则可以开始降尿酸治疗 并且持续联用半年以上控制病情 2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout ArthritisCare64 10 1431 1446 降尿酸药物种类 降尿酸药物 促进尿酸排泄类药物 抑制尿酸生成类药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂 促进尿酸分解类药物 尿酸氧化酶 促尿酸肾脏排泄药 苯溴马隆 丙磺舒 苯磺唑酮 促尿酸肠道排泄药 活性炭类的吸附剂 嘌呤类 别嘌醇 奥昔嘌醇 非嘌呤类 非布索坦 降尿酸药物对比 密切监测别嘌呤醇的超敏反应 ArthritisCareRes Hoboken 2012 64 1447 1461 严重药疹 中毒性表皮坏死松解症 Stevens Johnson综合征 系统性疾病 嗜酸性粒细胞增多症 脉管炎 别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原HLA B 5801密切相关中国汉族 泰国基因阳性率6 15 朝鲜族12 白人仅为2 2012年美国风湿病学会 ACR 建议 亚裔人群使用前 应行HLA B 5801快速PCR检测 阳性者禁用最常见的是剥脱性皮炎 死亡率达20 25 使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素 SFDA要求别嘌醇新版说明书改版 以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示 促排药立加利仙 是降尿酸首选 90 以上的HUA由于尿酸排泄减少所致 与抑制尿酸生成药别嘌醇相比 促尿酸排泄药立加利仙 适用于更广泛的HUA患者 ClevelandClinicJournalofMedicine 2002 69 8 594 608 第8版内科学 高尿酸血症 和 痛风 排泄减少 90 产生过多 10 多基因遗传变异 以肾小管排泄尿酸减少为主Down综合征药物小剂量阿司匹林 利尿剂 环孢素代谢性疾病 糖尿病酮症 乳酸中毒 甲减 甲亢呼吸性酸中毒 妊高症 遗传性酶缺陷饮食造血组织疾病骨髓增生性疾病 溶贫系统性疾病 银屑病药物 细胞毒药物等 血尿酸升高原因分布 降尿酸治疗 立加利仙 降尿酸达标率高 ClinRheumatol 2007 26 1459 65 90例HUA患者进行的临床试验显示 血尿酸控制目标为300 mol L时 苯溴马隆达标率为91 别嘌醇仅为25 血尿酸控制目标为360 mol L时 苯溴马隆达标率为97 别嘌醇为53 0 20 40 60 80 100 P 0 001 P 0 001 91 25 97 53 SUA 5mg dL SUA 6mg dL 达标率 苯溴马隆 别嘌醇 立加利仙 溶解痛风石更快 疗效更强 研究证实 苯溴马隆降尿酸疗效更好 溶解痛风石速度更快苯溴马隆溶石时间为13 5个月别嘌醇溶石时间为29 1个月 Arthritis47 4 356 360 苯溴马隆可用于轻中度肾功能不全患者 入选1061例使用苯溴马隆的痛风及高尿酸血症患者 观察苯溴马隆对肾功能不全患者的降尿酸效果 发现对eGFR 30ml min 1 73m2的患者 苯溴马隆能很好的控制尿酸达标 并且降尿酸效果与肾功能正常患者相同 痛風 核酸代謝 2011 35 1 19 30 不同肾功能患者使用苯溴马隆前后尿酸值的改变 将PH值维持在6 2 6 9 通常不会产生尿酸盐结石 JournalofliaoninguniveisityofTCM 2010 12 4 67 69 pH值对尿酸的影响 张成才 高尿酸血症与尿酸结石 总22 中国临床医生2009年第37卷第1期 18 22 PH对尿酸的影响 苯溴马隆治疗后尿酸排泄恢复正常 AnnRheumDis1998 57 545 549 正常排泄者初始24小时尿酸平均值与经苯溴马隆治疗的排泄不良者终点24小时尿酸平均值无差异 星点柱代表平均值 95 可信区间 苯溴马隆组治疗前尿酸排泄342 608 24h 平均474mg 治疗后尿酸排泄629 1009mg 24h 平均819mg 约增加70 84 的尿酸排泄 苯溴马隆治疗后24H尿酸排泄与正常组无差异 苯溴马隆作用机制 尿酸 有机阴离子转运蛋白 URAT 1 抑制剂 50 再分泌 肾小球 98 100 肾小球滤过 尿酸 苯溴马隆抑制重吸收 苯溴马隆抑制重吸收 98 重吸收 44 重吸收 近曲小管 立加利仙 代谢与排泄 SAMEDICALJOURNAL