抗菌药物合理使用2013年

2013 抗菌药物的临床使用 内容提要 抗菌药物使用的现状抗菌药物的分类和作用机制各类抗菌药物的作用特点抗感染治疗中的几个概念医疗机构抗菌药物管理办法 征求意见稿 抗菌药物临床应用指导原则 一 抗菌药物使用的现状 抗菌药是国内耗量最大的药物 国内抗感染药销售金额已连续多年稳居药品总销售金额的第1位 年销售金额额达200余亿元 占全国药品总销售金额的30 左右 2003年度上海与国际药品销售比较 抗菌药物所占全部药物份额上海 超过总量的1 4 25 37 其中抗生素占3 4以上 头孢菌素近一半 世界 以调脂药 抗精神失常药占多数头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 销售额前10位药物上海 有4种抗生素 多为头孢类抗生素 且排名第一 二 四 五位世界 没有抗菌药 2009年全国776家医院销售金额前三大类药物 全国360家医院2005 2007年抗感染药物使用金额 亿元 抗感染药销售金额连续几年来均处于增长状态 年均增长率达18 92 资料来源于中国药学会22城市360家样本医院数据库 不协调 药费增长 19 GDP增长 8 抗菌药比例约30 欧美发达国家新 贵品种居多合理用药推荐 滥用势头 滥用误区 抗菌药 消炎退热药 抗菌药预防所有感染 以广谱抗菌药对付常见感染 新 贵品种的疗效优于老 廉品种 个人老经验就是真理 合理应用抗菌药物的三个要素 一 对临床微生物学的了解 二 对抗菌药物的了解 三 对机体生理 病理 免疫状态的了解 二 抗菌药物的作用机制和分类 常见致病菌的分类抗菌药物的作用机制抗菌药物的分类 一 常见致病菌的分类 革兰阳性菌 需氧厌氧 球菌金黄色葡萄球菌化脓性链球菌球杆菌衣原体杆菌芽孢杆菌分支杆菌革兰阴性菌 需氧厌氧 球菌脑膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌球杆菌杆菌肠杆菌科 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 假单胞菌科 铜绿假单胞菌 厌氧拟杆菌科 脆弱拟杆菌 二 抗菌药物的作用机制 抑制细菌细胞壁合成 内酰胺类 多肽类 磷霉素抑制细菌蛋白质合成 抑制细菌DNA合成或复制 喹诺酮类 硝基咪唑类 甲硝唑 替硝唑 抑制细菌叶酸合成 磺胺药 三 抗菌药物的分类 三 抗菌药物的分类 三 抗菌药物的分类 三 各类抗菌药物的作用特点 一 药效学特点 二 药动学特点 三 不良反应 1 内酰胺类青霉素类头孢菌素其他 内酰胺类 青霉素G耐酶青霉素广谱青霉素青霉素 内酰胺酶抑制剂 一 药效学特点 青霉素类的分类及作用特点 头孢菌素类药物特点 1 具有青霉素类优良属性2 广谱 覆盖常见致病菌3 耐酶 耐酸4 过敏少 轻缺点 对肠球菌 脆弱类杆菌差 价格较贵 各代头孢菌素的作用特点 头孢菌素类 抗G 球菌 抗G 杆菌 酶稳定性 第三代头孢的作用特点 肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他噻肟 耐肾肝内代谢哌酮 不耐肝胆出血倾向曲松 耐肝胆半衰期长 入CSF多他定 耐肾免疫缺陷者感染 常用品种名称作用特点其他 内酰胺类头霉素类头孢米诺广谱 G G 抗厌氧菌 包括脆弱拟杆菌 氧头孢烯类拉氧头孢抗厌氧菌 对脆弱类杆菌有效单环类氨曲南抗铜绿假单胞菌等G 杆菌 窄谱 耐酶碳青霉素烯类亚胺培南 西司他丁超广谱抗菌 但对MRSA 泰能 嗜麦芽窄食单胞菌效差 美罗培南 美平 其他 内酰胺类药物的作用特点 碳青霉烯类的作用特点 亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能美平克倍宁G 肠杆菌科 绿脓杆菌 厌氧菌 对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性 常用品种名称作用特点大环内酯类支原体 军团菌 弯曲菌 幽门螺旋杆菌感染 红霉素治疗军团菌肺炎的首选药物罗红霉素抗菌活性与红霉素相似 胃肠道反应少克拉霉素对金葡菌 链球菌的抗菌活性优于红霉素地红霉素抗菌活性与红霉素相似 半衰期 30h阿奇霉素对G 杆菌的作用增强 组织中浓度高 肺 扁桃体 前列腺 中性粒细胞 2 大环内酯类 1 第一代 萘啶酸 62年上市 主要对G 杆菌有效 用于泌尿系和肠道感染 但ADR严重 CNS毒性 很快淘汰 2 第二代 吡哌酸 72年上市 比第一代ADR减少 对泌尿系和肠道感染作用增强 3 第三代 78年在母环引入氟原子 称 氟喹诺酮类 后 相继开发了一批抗菌谱广 活性增强 全身分布广泛的新品种 主要有诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星等 3 喹诺酮类 第四代氟喹诺酮类药物 洛美沙星 Lomefloxacin 1990托氟沙星 Tosufloxacin 1990芦氟沙星 rufloxacin 1992氟罗沙星 Fleroxacin 1992司帕沙星 Sparfloxacin 1993那氟沙星 nadifloxacin 1993左氧沙星 Levofloxacin 1994格帕沙星 Grepafloxacin 1997曲伐沙星 Trovafloxacin 1997阿拉沙星 Alatrafloxacin 1997克林沙星 Clinafloxacin 莫西沙星 Moxifloxacin 1999加替沙星 Gatifloxacin 1999帕珠沙星 Pazufloxacin 鲁丽沙星 Prulifloxacin 氨氟沙星 Amifloxacin 巴洛沙星 balofloxacin 西他沙星 Sitafloxacin 阿拉沙星 alatrafloxacin 第四代氟喹诺酮类药物的特点 莫西沙星 加替沙星 左氧氟沙星增强了对G 球菌的抗菌活性 对典型致病原 肺炎支原体 作用强增强了对厌氧菌 幽门螺旋菌等的作用 呼吸氟喹诺酮类 常用品种名称药效学特点四环素类仅用于衣原体 立克次体 支原体等特殊感染氯霉素类用于细菌性脑膜炎 厌氧菌感染及眼科感染林可霉素类金葡菌所致急 慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染糖肽类抗生素万古霉素抗MRSA MRSE及耐药肠球菌首选药物去甲万古霉素磷霉素抗菌谱广 安全性好硝基咪唑类甲硝唑 替硝唑抗结核药异烟肼 利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰胺抗真菌药二性霉素 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 4 其他 二 抗菌药物的药动学特点 吸收 口服 肌内注射 分布 1 骨组织 林可霉素类 氟喹诺酮类及磷霉素 2 前列腺 氟喹诺酮类 四环素类及SMZ 3 血 脑屏障 美洛西林 头孢曲松 甲硝唑 异烟肼 环丙沙星 代谢 肝药酶 排泄 大部分药物经肾脏排泄 内酰胺类大多数品种 氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度 某些药物经肝胆系统排泄 大环内酯类 林可霉素类 利福平 头孢哌酮 头孢曲松等在胆汁中达高浓度 三 抗菌药物的不良反应 神经精神系统1 脑病青霉素2 听神经损害氨基糖苷3 周围神经病变异烟肼 乙胺丁醇 链霉素4 神经肌肉接头阻滞氨基糖苷 林可霉素5 精神症状氯霉素 氟喹诺酮 肝脏毒性四环素 酯化红霉素 利福平 异烟肼 酮康唑 肾脏毒性氨基糖苷类 头孢唑啉 两性霉素B 万古霉素 血液毒性氯霉素 磺胺 氟喹诺酮类 头孢孟多 头孢哌酮 理想 品种 抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全 四 抗感染治疗中的几个概念 抗生素后效应 抗菌药物的时间依赖性 抗菌药物的剂量依赖性 序贯疗法 升阶梯治疗 降阶梯治疗 细菌的耐药性 抗生素后效应 抗生素后效应 PAE 是指细菌与抗生素短暂接触 当药物清除后 细菌生长仍然受到持续抑制的效应 对于G 球菌 所有抗生素都有PAE 对于G 菌 干扰蛋白和核酸合成的抗菌药 氨基糖苷 喹诺酮 阿奇霉素 都有较长的PAE 短PAE或无PAE见于 内酰胺类对G 菌 例外的是碳青霉烯类 它们对绿脓假单胞菌的PAE较长 时间依赖型和浓度依赖型抗菌药物 Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式 或称作为两个群 时间依赖型 Time dependent 抗菌药物杀菌率在低倍MIC时即已饱和 通常4 5 MIC 在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加 主要参数为Time MIC浓度依赖型 Concentration dependent 抗菌药物浓度与杀菌活性正相关 随着药物血药浓度的增高 杀菌效果增加 主要参数为Cmax MIC或AUC0 24 MIC C T MIC 给药间隔 CMAX MIC AUC CMAX PAE 时间依赖型和浓度依赖型抗菌药物 序贯疗法 在重症感染初期予以静脉或肌注给药 待临床症状 体征显著改善后 改为口服给药 升阶梯疗法 治疗之初选用窄谱抗菌药物 保留广谱抗菌药物作为最后选用的治疗方法 即 逐代升级 分别袭击 降阶梯疗法 在重症感染治疗之初即选用广谱抗菌药物 以覆盖所有可能的致病菌 并使用足够的剂量 迅速控制感染 随后 48 72h 根据病原学检查结果调整抗菌药物的使用 使之更有针对性 细菌的耐药性 固有耐药 instrinsicresistance 天然耐药性 代代相传 由细菌染色体基因所决定 如 肠杆菌科细菌对青霉素 链球菌属对庆大霉素 绿脓杆菌对氨苄西林耐药获得耐药 acquiredresistance 多由质粒介导 也可由染色体介导而获得耐药基因 耐药随新抗生素开发 使用而增加 耐药基因通过传代 转移 传播 变异形成高度耐药或多重耐药 耐药性的发生机制 靶部位改变 膜通透性下降 细菌改变代谢途径 泵出 产生灭活酶 当前院内感染面临的耐药菌 G 球菌MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRCNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 当前院内感染面临的耐药菌 G 杆菌肠杆菌科 ESBL 超广谱 内酰胺酶 肺炎克雷伯杆菌 大肠杆菌等AmpC 染色体介导I型 内酰胺酶 阴沟肠杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌等非发酵菌属 多重耐药 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 五 医疗机构抗菌药物管理办法 征求意见稿 结构第一章总则第二章组织机构和责任第三章抗菌药物临床应用管理第四章监督管理第五章法律责任第六章附则 六 抗菌药物临床应用指导原则 为提高细菌性感染的抗菌治疗水平 保障患者用药安全及减少细菌耐药性 卫生部特制订 抗菌药物临床应用指导原则 以下简称 指导原则 本 指导原则 中抗菌药物临床应用的基本原则在临床治疗中必须遵循 六 抗菌药物临床应用指导原则 指导原则 共分四部分 抗菌药物临床应用的基本原则 抗菌药物临床应用的管理 各类抗菌药物的适应证和注意事项各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗 一 抗菌药物临床应用的基本原则 1 抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌性感染者 方有指征应用抗菌药物 尽早查明感染病原 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 一 抗菌药物临床应用的基本原则 2 抗菌药物预防性应用的基本原则内科及儿科预防用药外科手术预防用药外科手术预防用药目的 预防手术后切口感染 以及清洁 污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染 外科预防用抗菌药物的选择及给药方法 抗菌药物应选疗效肯定 安全 使用方便及价格相对较低的品种 给药方法 接受清洁手术者 在术前0 5 2小时内给药 或麻醉开始时给药 使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度 如果手术时间超过3小时 或失血量大 1500ml 可手术中给予第2剂 抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时 总的预防用药时间不超过24小时 个别情况可延长至48小时 手术时间较短 2小时 的清洁手术 术前用药一次即可 接受清洁 污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时 必要时延长至48小时 外科预防用抗菌药物的选择及给药方法 一 抗菌药物临床应用的基本原则 3 抗菌药物在特殊病理 生理状况患者中应用的基本原则特殊生理状态老年人新生儿儿童孕妇授乳妇特殊病理状态肝功能不全肾功能不全 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 1 主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢 或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者 维持原治疗量或剂量略减 红霉素 利福平 异烟肼 乙胺丁醇 多西环素 克林霉素 氨苄西林 阿莫西林 哌拉西林 美洛西林 苯唑西林 头孢哌酮 头孢曲松 头孢噻肟 氯霉素 甲硝唑 酮康唑 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 2 主要经肾排泄 药物本身并无肾毒性 或仅有轻度肾毒性的抗菌药物 肾功能减退者可应用 但剂量需适当调整 青霉素 羧苄西林 阿洛西林 头孢唑啉 头孢噻吩 头孢氨苄 头孢拉定 头孢孟多 头孢西丁 头孢呋辛 头孢他啶 头孢唑肟 拉氧头孢 头孢吡肟 氨曲南 亚胺培南 SMZ TMP 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 3 肾毒性抗菌药物尽量避免应用 确有指征应用时在血药浓度监测下或按照肾功能减退程度 以内生肌酐清除率为准 减量应用庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 卡那霉素 链霉素等氨基糖苷类 万古霉素 壁霉素 氟胞嘧啶不宜用者四环素类 呋喃妥因 萘啶酸 除多西环素外 减量法 轻度肾功能损伤2 3 1 2中度1 2 1 5重度1 5 1 10 肝功能减退时抗菌药物的应用 主要由肝脏清除的药物 肝功能减退时清除明显减少 但并无明显肝毒性 肝病时仍可正常应用 严重肝病时减量给药 红霉素等大环内酯类 不包括酯化物 克林霉素属此类 药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢 并可致肝毒性 肝功能减退患者应避免使用此类药物 氯霉素 利福平 红霉素酯化物等属此类 肝功能减退时抗菌药物的应用 药物经肝 肾两途径清除 但药物本身的肝毒性不大 严重肝病患者 尤其肝 肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用 经肾 肝两途径排出的青霉素类 头孢菌素类 头孢曲松 头孢哌酮 哌拉西林 均属此种情况 药物主要由肾排泄 肝功能减退者不需调整剂量 氨基糖苷类抗生素 青霉素属此类 老年人感染特点和抗菌药物的选用 易发生细菌感染肾功能减退 半衰期长 血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化 防御功能低 胃 尿 胆汁中常有菌 老年人感染特点和抗菌药物的选用 宜用杀菌剂青霉素类 头孢菌素类等 内酰胺类为常用药物 毒性大的氨基糖苷类 万古霉素 去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用 避免肾毒性药物有条件的做TDM 特别用肾毒性药物时 新生儿 小儿抗菌治疗 避免应用毒性明显的药物 肾毒性 氨基糖苷类 多粘菌素类 万古霉素 影响牙齿发育 四环素类 影响骨骼发育 喹诺酮类 根据体重或体表面积计算给药剂量 孕妇抗菌药的使用 妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方