抗生素临床规范化应用

抗菌药物的临床规范化应用 抗菌药物规范化应用的目的抗菌药物临床规范化应用原则临床常用抗菌素的作用机制临床常用抗菌素的不良反应 抗菌药物临床规范化应用的目的 抗菌药物临床规范化应用 可以提高疗效 降低不良反应发生率减少或延缓细菌耐药 案例1 患者 男 46岁 患急性粒细胞白血病 化疗后肺感染 反复发热 给予抗感染治疗 用药医嘱 0 9 NS100ml 哌拉西林 他唑巴坦4 5givgttq8h用药7天后 改用头孢呋辛酯片0 25gbid口服 患者用头孢呋辛酯口服用药后第3日出现腹泻 每日6 8次 伴高热 体温39 5 大便涂片示 革兰阳性菌占优势 请分析患者使用抗菌药物后出现腹泻的原因及如何处理 患者大量长期应用抗菌药后 敏感的正常厌氧菌群被抑制 而致病性难辨梭菌大量繁殖 产生肠毒素及细胞毒素 出现较严重腹泻 即抗生素相关性腹泻 诊断为难辨梭菌感染性肠炎 立即停用上述抗菌药物 改用口服万古霉素或甲硝唑 同时加服双歧杆菌 案例2 患者 女性 20岁 既往有重症肌无力病史 入院诊断为 肺部感染 痰培养示 大肠埃希菌 医嘱 阿米卡星注射液300mgivgtt1次 日 5日林可霉素注射液600mgivgtt3次 日 5日新斯的明片15mg3次 日 3日维生素B120mg3次 日 3日 患者用药后状况 年轻女患者在注射两种注射剂后 立即感觉全身极度无力 而后出现全身瘫软及呼吸衰竭 请分析患者使用以上药物后出现全身瘫软及呼吸衰竭原因 阿米卡星和林可霉素都有神经肌肉阻断及呼吸抑制作用 当阿米卡星和林可霉素联合使用于重症肌无力 帕金森神经机能障碍及以肌无力为特征的其他病症的患者 会导致患者出现全身瘫软及呼吸衰竭 与两种药物协同的神经肌肉阻断毒性作用相关 案例3 患者女性 年龄50岁 2013 2 18入院 入院诊断 子宫肌瘤 子宫内膜增生过长 左卵巢浆液性囊肿 宫内环 体温正常 2 18 血常规 未见异常 于2013 2 19行全子宫切除 双侧卵巢囊肿剥除术 手术为 甲类切口 术后用药医嘱 头孢西丁2 0givgttbid2 19 22奥硝唑0 5givgttbid2 19 22分析该患者的围手术期的抗菌药物使用是否合理 预防用药抗生素品种选择不合理 预防用药时机和疗程不合理 联合用药不合理 该手术为 甲类切口 术后3天使用头孢西丁 奥硝唑 按照 抗菌药物临床应用指导原则 规定 该类手术选择使用第一 二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟 涉及阴道时可加用甲硝唑预防 预防用药时间为术前0 5 2小时内 或麻醉开始时首次给药 总预防时间一般不超过24小时 个别病例情况可延长至48小时 头孢西丁属于头霉素类 具有较强的抗厌氧菌作用 与奥硝唑联合使用属于重复用药 抗菌药物滥用的结果 细菌耐药现象日趋严重 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 耐甲氧西林表葡菌 MRSE 耐万古霉素肠球菌 VRE 耐碳氢酶烯的肺炎克雷白杆菌耐碳氢酶烯的鲍曼不动杆菌耐碳氢酶烯的铜绿假单胞菌 抗菌药物滥用的危害 菌群失调 菌群失调 在应用抗菌药物治疗过程中 由于体内对抗菌药物敏感的细菌被杀灭 抗药菌珠得以繁殖 引起新的感染现象 称为二重感染或菌群失调 滥用抗菌素可导致菌群失调 机体免疫力下降和继发感染 这是滥用抗菌药物造成人体正常菌群的构成和功能发生改变的结果 一 抗菌药物临床应用基本原则 一 诊断为细菌 衣原体 支原体 立克次体 真菌等所致的感染性疾病时方有指征应用抗菌药物 包括临床初步诊断和病原学诊断 住院病人抗菌药物使用率 三级医院力争控制在65 以下 二级医院力争控制在50 以下 二 力求做到有样必采 住院病人有样可采送检率力争达到60 以上 并及时送病原学检查及药敏试验 以期获得用药的科学依据 三 一般先进行经验治疗 一旦获得培养结果则进行目标治疗 半定量细菌培养法 四区划种 四 临床医生在使用抗菌药物时 应严格掌握抗菌药物的适应症 毒副反应和给药剂量 用法 制订个体化的给药方案 抗菌药物在特殊状态患者中的应用 强调个体化给药特殊生理状态老年人新生儿儿童孕妇哺乳妇女特殊病理状态肝功能不全肾功能不全免疫功能缺陷 老年人感染特点 易发生细菌感染或耐药菌感染常见感染菌有G 杆菌 金葡 肺链 肠球 真菌常见有肺部感染 慢支 尿感 胆道感染 败血症自身免疫差 感染控制相对困难 老年人抗菌药物药理特点 肾功能减退 半衰期长 血浓度高肝解毒功能降低 药物代谢减慢组织退化 胃液 肠液 胆汁等常影响药物代谢 或吸收增多 或吸收减少体液减少 药物在脂肪中浓度高白蛋白减少 游离药物多常需服用多种药物 可能产生相互作用 老年人抗菌治疗 宜用毒性低 副作用少的杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做血药浓度监测经肾排泄的药物 按轻度肾功减退给予 常规治疗量的2 3 1 2注意全身状态 心功能 水盐平衡 密切观察不良反应 孕妇抗菌药物药理特点 血容积大 肾血流量大 分布容积大剂量相对宜增加对药物毒性敏感药物通过胎盘 能影响胎儿 一般应避免使用 哺乳妇女抗菌药物用药特点 授乳影响胎儿 磺胺 异菸肼 四环到港 喹诺酮 红霉素类 甲硝唑安全 b 内酰胺类哺乳期应用抗菌药物 原则上应停哺乳 小儿患者抗菌药物药理特点 小儿的生理特点药物酶系不成熟 血浓度偏高肾发育不全 药物排泄减少细胞外液量大 药物消除慢药物与血浆蛋白结合少 游离药物多小儿患者用药特点剂量宜低 按体重计算用量避免应用毒性明显的药物 氨基糖甙 多粘 磺胺 呋喃 四环素类 喹诺酮类避免肌注 特殊情况下的抗菌药应用 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 放心用 按原治疗剂量阿齐霉素 氯霉素 多西环素 米诺环素 克林霉素 头孢哌酮 两性霉素B 莫西沙星 伏立康唑片 伊曲康唑口服液 卡泊芬净可选用 轻中度肾功能减退时无须减量 重度减退时减少剂量红霉素 氨苄西林 阿莫西林 哌拉西林 美洛西林 苯唑西林 头孢曲松 SMZ TMP 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 甲硝唑 酮康唑 利奈唑烷小心用 轻中重肾功能减退时均需减量应用青霉素 替卡西林 阿洛西林 庆大霉素 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定 头孢呋辛 头孢西丁 头孢唑肟 头孢孟多 头孢噻肟 头孢他啶 拉氧头孢 氨曲南 头孢吡肟 亚胺培南 美洛培南 厄他倍南 阿昔洛韦 不宜用 确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用氨基糖苷类 万古霉素 替考拉宁 氟胞嘧啶氟康唑 利巴韦林 更昔洛韦 伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液不能用 四环素类 呋喃妥因 萘啶酸 肝功能减退时抗菌药物的应用 妊娠期患者抗菌药物的选用 抗菌药物对乳儿的潜在不良反应 药代 药效动力学 PK PD 特点 浓度依赖性强持续效应氨基糖苷类喹诺酮类每天1次给药 时间依赖性弱持续效应青霉素类每天多次给药头孢菌素类其他 内酰胺类 时间依赖性强持续效应阿齐霉素每天1 2次给药万古霉素 五 联合 一般细菌的单一感染不主张联合用药 下述情况才考虑联合用药 非发酵菌感染 经验性治疗 混合感染 复数菌感染 单一用药不能有效控制的重症感染 败血症 心内膜炎 需长期治疗易产生耐药的感染 结核病 六 更换 一般感染患者用药72小时 重症感染48小时 后 可根据临床反应或临床微生物检查结果 决定是否需要更换所用抗菌药物 七 疗程 一般感染待体温 症状体征及实验室检查明显好转或恢复正常后再继续用药3 4h 共为7 8天 扁桃体炎10天 非发酵菌 严重感染和特殊感染14 21天 肺脓肿28 42天 感染性心内膜炎4 6周或更长 伤寒在热退后至少继续用药7 10天 预防用抗生素的正确使用 无菌手术术前应用 1次 在麻醉诱导时使用肿瘤或化疗后 WBC 2 109 L老年患者脑血管病后 排痰不畅或神志不清 昏迷器官移植前后自身免疫病用大剂量糖皮质激素冲击治疗 二 抗菌药物预防性使用原则 下述情况不常规应用抗菌药物来预防感染 病毒性疾病 普通感冒 麻疹 病毒性肝炎 水痘等 伴发热者 昏迷 休克 心衰 免疫抑制剂应用等 2 围手术期预防用药方法 1 给药方法 术前0 5 2小时内 通常在麻醉诱导期 使用抗菌药物一次 静脉推注或快速滴注 20 30min内滴完 以保证在发生污染前血清和组织中的抗生素达到有效药物浓度 MIC90 如手术超过3小时或失血量大于1500ml 术中追加一次 长半衰期抗生素头孢曲松不需追加剂量 总预防用药时间一般不超过24小时 个别情况可延长至48小时 2 预防用抗生素的选择 常见手术预防用抗菌药物表 2009 38号 机体药物病原菌关系 病原微生物 抗菌药物 抗菌作用 耐药性 抗病能力 致病作用 不良反应 体内过程 机体 抗菌药物的分类 抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性的抗生素或化学合成药品 影响细胞壁的生成 内酰胺类 繁殖期杀菌作用 影响细胞壁的生成 内酰胺类 内酰胺类作用于粘肽合成的第三阶段 粘肽多糖链的交链 影响核酸生物合成 喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 拓扑异构酶 形成负超螺旋抑制拓扑异构酶 姐妹染色体的分离 繁殖期杀菌作用 影响蛋白质的合成 大环内酯类 可逆结合在细菌核糖体50S大亚基的23S单位上 抑制肽酰基转移酶 也即抑制氨酰基 tRNA从A位移至P位 抑制肽链的延伸 速效抑菌剂 影响蛋白质的合成 氨基糖苷类 作用于核糖核蛋白体 rRNA 的30s亚基 妨碍初始复合物的合成 诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放依靠其离子的吸附作用 吸附在菌体表面 造成细胞膜的损伤 静止期杀菌作用 三 内酰胺类 青霉素类特点 繁殖期杀菌剂 杀菌作用强 对敏感菌感染疗效肯定 水溶性好 组织分布广 大剂量CSF浓度高 毒性低 价廉 过敏反应率高 1 青霉素类 溶血性链球菌肺炎链球菌草绿色链球菌肠球菌消化球菌消化链球菌等 白喉 炭疽 破伤风 气性坏疽 鼠咬热 钩端螺旋体病 流脑 梅毒等 2 耐酶青霉素苯唑西林 氯唑西林等用于产青霉素酶的葡萄球菌感染3 广谱青霉素药理特点 1 氨苄西林 阿莫西林对革兰阳性球菌 上述各类链球菌部分革兰阴性杆菌 流感杆菌沙门菌属大肠埃希菌 耐药株 85 2 哌拉西林 美洛西林 阿洛西林 替卡西林铜绿假单胞菌肠杆菌科细菌革兰阳性球菌 青霉素类应用注意事项1 无论采用何种给药途径 用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史 其他药物过敏史及过敏性疾病史 并须先做青霉素皮肤试验 2 过敏性休克一旦发生 必须就地抢救 并立即给病人注射肾上腺素 并给予吸氧 应用升压药 肾上腺皮质激素等抗休克治疗 3 全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强 肌肉痉挛 抽搐 昏迷等中枢神经系统反应 青霉素脑病 此反应易出现于老年和肾功能减退患者 4 青霉素不用于鞘内注射 5 青霉素钾盐不可快速静脉注射 6 本类药物在碱性溶液中易失活 2 头孢菌素类 第一代头孢菌素特点 主要适用于MSSA 溶血性链球菌和肺链所致的感染 亦可用于流感 奇异 大肠敏感株所致的尿路感染以及肺炎等 头孢唑林常用于预防手术后切口感染 对 内酰胺酶 b 稳定性差 不易进入CSF 有一定的肾毒性 头孢氨苄 头孢唑林 头孢拉定 第二代头孢菌素特点 主要用于MSSA 链球菌属 肺链等G 球菌 以及流感 大肠 奇异杆菌等敏感株所致敏呼吸 尿路 腹腔和中枢感染感染 用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用 对 内酰胺酶 b 比第一代稳定 肾毒性第一代低 部分品种可穿透进入炎症CSF中 头孢克罗头孢呋新尚可用于对磺胺药 青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌 流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗 也用于手术前预防用药 头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌 包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株 所致单纯性淋菌性尿道炎 宫颈炎 直肠肛门感染 头孢丙烯头孢美唑抗菌活性较强 骨和软组织浓度高 对部分ESBLs稳定 很强抗厌氧菌作用 头孢西丁同头孢美唑 头霉素类品种 头孢西丁 头孢美唑 头孢替坦等药理特点 1 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同 2 对肠杆菌科ESBLs株有效 3 对厌氧菌 包括脆弱类杆菌 有效 4 对铜绿假单胞菌耐药 5 适宜于外科 妇产科手术预防用药 第三代头孢菌素特点 适用于敏感肠杆菌科等G 杆菌所致严重感染等 治疗腹腔 盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用 本类药物对化链 肺链 MSSA所致的各种感染亦有效 但并非首选用药 头孢他啶 头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染 对 内酰胺酶 b 高度稳定 对ESBLs不稳定 基本无肾毒性 部分品种可通过BBB 头孢噻肟 头孢三嗪 头孢哌酮 头孢他啶 肠杆菌科绿脓耐酶排泄其它头孢噻肟 耐肾肝内代谢头孢哌酮 不耐肝胆出血倾向头孢曲松 耐肝胆半减期长CSF高头孢他啶 耐肝免疫缺陷者感染 口服三代头孢菌素 头孢地尼Cefdinir头孢布烯Cefibuten头孢特仑酯CefteramPivoxil头孢妥仑匹酯CefditorenPivoxil头孢克肟Cefixime头孢泊肟酯CefpodoximeProxetil 第三代口服头孢菌素主要用于治疗敏感菌所致轻 中度感染 也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗病情已基本好转后的病例 但需注意第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染 第四代头孢菌素特点 对G 球菌作用强于第三代 MRSA 肠球菌 对 型酶 AmpC 稳定 对ESBLs部分稳定 对铜绿假单胞菌有活性 适用于多重耐药菌所致的医院内感染 中性粒细胞减少致难治性感染和耐药肺链炎球菌等感染 头孢匹罗头孢吡肟 马斯平 头孢唑兰头孢瑟利 头孢菌素类抗G 球菌抗G 杆菌酶稳定性第一代头孢菌素 头孢唑啉 第二代头孢菌素头孢呋辛第三代头孢菌素头孢噻肟头孢哌酮头孢三嗪头孢他啶第四代头孢菌素头孢吡肟 各代头孢特点 头孢菌素应用注意事项1 禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者 2 用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类 青霉素类或其他药物的过敏史 有青霉素类 其他 内酰胺类及其他药物过敏史的患者 有明确应用指征时应谨慎使用本类药物 在用药过程中一旦发生过敏反应 须立即停药 如发生过敏性休克 须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗 3 本类药物多数主要经肾脏排泄 中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量 中度以上肝功能减退时 头孢哌酮 头孢曲松可能需要调整剂量 4 氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性 应注意监测肾功能 5 头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血 合用维生素K可预防出血 本药亦可引起戒酒硫样反应 用药期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料 广谱和强大的抗菌活性 和厌氧菌 迅速杀菌和减少内毒素的释放 对临床常见 内酰胺酶 ESBL AmpC SSPL 2br 高度稳定 对肠杆菌科细菌 大肠 肺克 肠杆菌 高度敏感 对碳青霉烯类耐药的肠杆菌极罕见 接种物反应极小 临床疗效肯定 安全性和耐受性良好 3 碳青霉烯类特点 碳青霉烯类药物的分类 对大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌 包括ESBL SSBL菌株 几乎100 敏感 对肠杆菌属 枸橼酸杆菌属 包括产AmpC菌株 几乎100 敏感 对铜绿假单胞菌比阿培南 美洛培南 亚胺培南 帕尼培南 对鲍曼不动杆菌亚胺培南 美洛培南 比阿培南 帕尼培南 抗葡萄球菌 肠球菌等活性厄他培南 帕尼培南 亚胺培南 美罗培南 1 重症感染包括院内获得性肺炎 VAP 败血症 腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人 在病原体明确前 为了尽量覆盖可能的病原菌 常作为经验性治疗的首选药物 病原明确后可继续使用 也可 降阶梯治疗 2 多重耐药菌感染的治疗 如产ESBLs菌株 产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染 3 第三 四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎 肺炎 败血症等 碳青霉烯类主要使用于以下三类病人 4 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂适应证本类药物适用于因产 内酰胺酶而对 内酰胺类药物耐药的细菌感染 但不推荐用于对复方制剂中抗生素敏感的细菌感染和非产 内酰胺酶的耐药菌感染 阿莫西林 克拉维酸适用于产 内酰胺酶的流感 卡他 大肠和MSSA所致感染 重症感染者或不能口服者应用本药的注射剂 轻症感染或经静脉给药后病情好转的患者可予口服给药 氨苄西林 舒巴坦静脉给药及其口服制剂舒他西林的适应证与阿莫西林 克拉维酸同 头孢哌酮 舒巴坦 替卡西林 克拉维酸 哌拉西林 三唑巴坦仅供静脉使用 适用于产 内酰胺酶的大肠 肺克等肠杆菌科细菌 铜绿和拟杆菌属等厌氧菌所致的各种严重感染 内酰胺类的主要不良反应 过敏反应 皮疹 药热等 以皮疹最常见 过敏性休克中枢神经系统反应 癫痫发作 肌阵挛 精神障碍胃肠道 常见于口服制剂 如腹泻 恶心 呕吐等 伪膜性结肠炎 二重感染 局部刺激性 静脉炎 注射部位疼痛及硬结血液系统 血细胞减少 增多 凝血功能障碍肝功能障碍 变态反应型 肾功能障碍双硫仑反应 内酰胺类的主要不良反应 1 过敏反应 皮疹 药热等 以皮疹最常见过敏性休克 青霉素类过敏反应的发生机制 青霉素类抗生素过敏反应主要抗原决定簇 青霉噻唑基 青霉素分子中 内酰胺环打开后产生青霉噻唑基 青霉烯酸 青霉素的另一个中间降解产物青霉烯酸所产生 由于各种不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基团的衍生物 因此它们具有共同的抗原决定簇 也就是说 不同的青霉素之间能发生强烈的交叉过敏反应 提示 青霉素类应现用现配 短时间内滴注完毕 尽量减少降解产物的产生使用生理盐水作为溶媒 头孢菌素类过敏反应的发生机制 当头孢菌素碱水解或胺解时最终产物都是以侧链R1为主的衍生物 因此可以认为R1的结构对过敏反应的专属性将起着重要作用 而母核及侧链R2并不起任何作用 头孢菌素本身能够聚合成类高分子的杂质 也可引起过敏 提示 头孢菌素之间几乎不发生交叉过敏反应 头孢菌素的皮试液应用原液配制尽量使用生理盐水作为溶媒 头孢菌素与青霉素交叉过敏反应 如果青霉素类抗生素和头孢菌素结构中 R1侧链结构相同或相似 就有可能发生青霉素类抗生素和头孢菌素交叉过敏的现象 如对青霉素过敏的病人必须用头孢菌素类药物治疗 可先进行头孢菌素皮肤过敏试验 原液皮试 阴性者 可在临床监护下使用药物 内酰胺类的主要不良反应 2 中枢神经系统 青霉素脑病 中枢神经系统反应 反射亢进 知觉障碍 幻觉 抽搐 昏睡等 碳青霉烯类神经毒性 精神症状 谵妄 兴奋躁动 神经恍惚 语无伦次 手舞足蹈 幻视 幻觉失眠 定向力差 神经症状 肌痉挛 四肢抽搐 神志不清等癫痫样发作 青霉素脑病的发生机制 i v 青霉素剂量过大或滴速过快 肾功能不全 血药浓度增高 血浆蛋白结合力 游离药浓度 脑脊液浓度高 8 ml 直接刺激大脑皮质 青霉素脑病 碳青霉烯类的中枢神经毒性 机制为抑制中枢神经系统中的 氨基丁酸 GABA 碳青霉烯类的中枢神经毒性 亚胺培南 西司他丁对GABA的亲和力大于其它 内酰胺类 所以亚胺培南引起的癫痫相对多见 大多发生于已有中枢神经系统疾患 脑损害 癫痫病史 及肾功能损害的患者 血药浓度升高 发生率与剂量相关 建议不超过4g d 美罗培南 亚胺培南 前者可用于治疗脑膜炎 内酰胺类的主要不良反应 3 肾损害 青霉素类 间质性肾炎 病因不明 可能是过敏反应对肾脏的损伤头孢菌素类 主要是药物浓度依赖的 而非过敏性损伤 损伤部位是肾脏的近曲小管细胞 而间质性肾炎较少见 引起血尿 蛋白尿 管型尿 严重的会导致少尿甚至无尿 头孢菌素致肾损害 对肾脏的毒性多数与药物的剂量 用药次数 用药的时程 代谢过程 排泄速度 合并用药等因素有关 所有头孢菌素在大剂量应用时均有产生肾毒性的可能 主要是第一代头孢菌素 注射用头孢拉定等 但头孢唑肟钠 头孢他啶 头孢吡肟等等注射剂型的第三代头孢菌素在肾功能不全患者中也需调整剂量 内酰胺类的主要不良反应 含甲硫四氮唑侧链的头孢菌素致低凝血酶原症双硫仑反应 面部潮红 头痛 腹痛 恶心呕吐 出汗 心悸 胸闷 呼吸困难 烦躁 血压下降 心电图异常等 案例1 患者 男 2岁 因发热 呕吐在当地医院静脉滴注头孢哌酮1 0g 次日仍有呕吐 其母给患儿口服藿香正气水10ml 用药后30min发现患儿面部及全身发红 精神不振 嗜睡 送我院急诊科就诊 查体 体温36 7 嗜睡状 面部及全身皮肤潮红 心率136次 min 律齐 呼吸36次 min 两肺呼吸音对称 腹部体检无异常 血常规正常 诊断为 双硫仑反应 立即洗胃 静脉滴注10 葡萄糖注射液250ml VitC110g 观察1h后精神好转 皮肤潮红消失 分析 若临床医生对双硫仑反应不熟悉 不了解藿香正气水成分 则极易造成误诊 头孢菌素致低凝血酶原症机理羧酶 carboxylase 头孢哌酮 拉氧头孢 前凝血酶原凝血酶原 preprothrombin vitK凝血酶 影响肠道细菌 含甲硫四氮唑头孢菌素 建议关注长期使用抗凝药物的患者的凝血功能 头孢曲松 头孢哌酮 拉氧头孢 乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶戒酒硫 甲硫四唑环 乙醇乙醛乙酸CO2 H2O甲硫四氮唑环为乙醛脱氢酶抑制剂 导致体内乙醛的蓄积 头孢菌素致双硫仑反应机理 建议在使用上述药物期间甚至停药后1周 病人不能饮酒 包括含酒精饮料 口服或静脉输入含乙醇的药物 四 大环内酯类 新大环内酯类 抑菌剂 发挥杀菌作用 与细菌70S核糖体的50S亚单位结合 抑制细菌蛋白合成 细胞穿透作用和菌体细胞内高浓度作用 增强粒细胞的吞噬作用 溶菌作用 破坏胞壁层 靶向释放作用 抗菌素后效应 PAE 抑菌 细胞外细菌杀菌 细胞内细菌 不典型病原体 新大环内酯类抗菌谱 需氧G 和G 球菌厌氧球菌军团菌幽门螺杆菌鸟分支杆菌支原体和衣原体 大环内酯类的主要不良反应 消化道反应 红霉素较多见 阿奇霉素也有报道 以恶心 呕吐 中上腹不适 食欲不振 腹泻等常见 机理主要与促进胃肠道蠕动有关 肝损害 在正常剂量时 对肝脏的毒害较小 长期大量应用可引起胆汁淤积 肝酶升高等 一般停药后可恢复 但经酯化后的红霉素 如罗红霉素 琥乙红霉素 对肝脏的毒性更大 变态反应型 心脏毒性 QT间期延长 红霉素 克拉霉素 同服维生素B6可缓解恶心 呕吐症状 胃肠道反应 口服或静滴红霉素均可引起 临床表现为腹痛 腹胀 恶心 呕吐及腹泻 有临床病例报道尚可引发肠梗阻 急性弥漫性肠出血 新一代衍生物有明显改善 肝损害 红霉素酯化物如依托红霉素和琥乙红霉素等 易引起胆汁淤积性黄疸 发生率高 临床表现主要有黄疸 瘙痒 上腹痛 可伴发热 易误诊为胆管性疾病 特点 初次发病一般在服药10 20天以后 再次用药则发病时间提前 发病与剂量大小无关 肝组织学检查偶见肝细胞坏死 主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润 也有人认为是变态反应所致 注意 此类药物为肝药酶抑制剂 主要与CYP3A4结合 故能与多种药物发生相互作用 与治疗窗窄的药物联合应用 易发生毒性反应 应加以注意 如地高辛 华法林 茶碱 环孢素 与CYP3A4结合力 红霉素 罗红霉素 交沙霉素 克拉霉素 阿奇霉素 地红霉素 喹诺酮类药物的发展历史 五 氟喹诺酮类 呼吸喹诺酮类 莫西沙星400mg左氧氟沙星750mg 吉米沙星320mg 抗铜绿假单胞菌喹诺酮类 环丙沙星0 4 0 8左氧氟沙星500mg 功能分类 喹诺酮类药物抗菌活性的变化 MaryamBehtaetal TheNewFluoroquinolones AReviewofTheirProperties 新喹诺酮药物的特点 增强抗G 菌及抗厌氧菌活性对支原体 衣原体 军团菌 分支杆菌具有抗菌活性 对革兰阴性菌的活性没有增加 对铜绿假单胞菌的活性不如环丙沙星 降低副作用 提高安全性 我国不同人群CAP患者初始经验性抗感染治疗的建议 适应证1 泌尿生殖系统感染 可用于肠杆菌科细菌和铜绿所致的尿路感染 细菌性前列腺炎 淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎 诺氟沙星主要用于单纯性下尿路感染或肠道感染 但应注意 目前国内尿路感染的主要病原菌大肠埃希菌中 耐药株已达半数以上 2 呼吸道感染 环丙沙星 氧氟沙星等主要适用于肺克 肠杆菌属 假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染 左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星等可用于肺链和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎 中耳炎等 及肺炎链球菌 支原体 衣原体等所致社区获得性肺炎 此外亦可用于革兰阴性杆菌所致下呼吸道感染 3 伤寒沙门菌感染 在成人患者中本类药物可作为首选 4 志贺菌属肠道感染 5 腹腔 胆道感染及盆腔感染 除莫西沙星外 需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用 6 甲氧西林敏感葡萄球菌属感染 本类药物对甲氧西林耐药葡萄球菌感染无效 7 部分品种可与其他药物联合应用 作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药 喹诺酮类的主要不良反应 消化系统 最常见 口服剂型 过敏反应 皮疹 哮喘 急性喉头水肿 过敏性休克中枢神经毒性 与GABA受体结合导致中枢神经系统兴奋 静脉给药更易发生 建议已有中枢神经系统疾患慎用 环丙沙星 莫西沙星 左氧氟沙星 周围神经病变 四肢的疼痛 灼热感 刺痛 麻木 无力 或轻触感 痛感或温度感发生改变心脏毒性 QT间期延长 莫西沙星 喹诺酮类的主要不良反应 神经肌肉阻断 重症肌无力症状加重影响血糖 莫西沙星的风险最高泌尿系统 结晶性血尿 结晶阻塞肾小管 软骨损伤及肌腱炎 孕妇 哺乳期 18岁以下儿童禁用 光敏反应 使用后避免长时间日照血液系统肝损害 变态反应型 神经系统 颅内压增高 国内报道均见于使用诺氟沙星后的婴儿 因小儿尤其是婴儿血脑屏障发育不完善 药物更易进入中枢神经系统而中毒 锥体外系症状 如面部痉挛 口角歪斜 双手搓丸样动作等 精神症状 如幻视 幻听 语无伦次 烦躁不安等 应严格掌握剂量 神经系统 惊厥 抽搐和癫痫 新近研究表明氟喹诺酮类药物可抑制脑内抑制性递质 GABA与受体激动剂毒蝇醇的结合 使中枢神经系统兴奋性增高 进而导致惊厥和癫痫 其抑制作用与剂量有关 药师建议 肾功能减退 或有中枢神经系统基础疾病的患者 不宜应用 骨关节反应 动物试验表明 可致负重大关节肿胀 僵硬及活动受限 但在人体试验中尚未发现 需继续观察 应避免用于18岁以下未成年人 血糖异常 加替沙星诱发糖代谢紊乱与患者有无糖尿病史无关 且高血糖症的发生多于低血糖症 鉴于该严重不良反应 2006年5月15日 百时美施贵宝公司 BMS 宣布停止生产加替沙星片剂和注射剂 并从全球撤市 心脏毒性 如格帕沙星引起动物Q T间期延长 上市后经270万人临床应用出现12人因心脏毒性死亡 其中6人可能与药物有关 现已停止应用和在我国的临床研究 肌腱炎 主要表现为乏力感 CPK上升 血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛 法国的资料显横纹肌溶示培氟沙星是引起肌腱炎最常见的喹诺酮药物 在对400例病例分析发现 以氧氟沙星 诺氟沙星 环丙沙星和培氟沙星治疗的病人中 均伴有肌腱炎或肌腱损伤发生 其中大多数的病人 70 是60岁以上的老年人 肌腱损伤的出现通常从开始治疗到症状发作大约1 150 左右 光敏反应 用氟喹诺酮类药物同时受阳光照射可出现皮炎 白色人种较多发生 一般来讲药物结构以8位氟取代物的光毒性最大 8位甲氧基取代物光毒性最小 如氟罗沙星 洛美沙星或司帕沙星由于它们的结构中8位均由氟取代 所以通常有很高的光毒性 14 新研制的喹诺酮药物由于注意了对药物结构进行改进使光毒性的发性率有很大降低 如莫西沙星 左旋氧氟沙星等 在对3460名使用左旋氧氟沙星不同年龄的病人进行观察中 仅发现1例光毒性反应 0 1 喹诺酮类应用注意事项1 对喹诺酮类药物过敏的患者禁用 2 18岁以下未成年患者避免使用本类药物 3 制酸剂和含钙 铝 镁等金属离子的药物可减少本类药物的吸收 应避免同用 4 妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物 5 本类药物偶可引起抽搐 癫痫 神志改变 视力损害等严重中枢神经系统不良反应 在肾功能减退或有中枢神经系统基础疾病的患者中易发生 因此本类药物不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者 肾功能减退患者应用本类药物时 需根据肾功能减退程度减量用药 以防发生由于药物在体内蓄积而引起的抽搐等中枢神经系统严重不良反应 6 本类药物可能引起皮肤光敏反应 关节病变 肌腱断裂等 并偶可引起心电图QT间期延长等 用药期间应注意观察 严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染 社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染 其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下 逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物 应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选 使用中密切关注安全性问题 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知现38号令 2009 3 23 六 氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素特点 静止期杀菌剂 主要作用于G 杆菌 包括铜绿假单胞菌等非发酵菌 对葡萄球菌和肠球菌有一定作用 对链球菌作用不强 对厌氧菌无作用 临床分离菌株敏感率高 耐药性发展相对较缓 不需作过敏试验 价格便宜 酸性环境中不稳定 不同程度的耳 肾毒性 1 抗菌谱葡萄球菌 肠球菌 绝大多数G 杆菌 绿脓杆菌 肠杆菌 有效 所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌 溶血性链球菌的抗菌作用均差 2 品种链霉素 卡那霉素 庆大霉素 妥布霉素阿米卡星 耐替米星 依替米星阿贝卡星 Arbikacin 异帕米星 Isepamicin 3 主要不良反应肾毒性 可逆 耳毒性 不可逆 氨基糖苷类抗生素主要适应证 革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性菌严重感染金葡 表葡 肠球菌感染结核 非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴 隐孢子虫感染 氨基糖苷类的主要不良反应 肾毒性 临床上往往出现蛋白尿 管型尿和红细胞 严重时可导致少尿 氮质血症 严重的肾衰及无尿对肾组织有很高的亲和力 可通过细胞膜吞饮的方式而大量聚集在肾皮质中 导致近曲小管细胞溶酶体破裂 线粒体损害 钙调节转运过程受阻 可产生肾小管肿胀甚至坏死 建议 应控制剂量 减慢给药速度 至少60min 避免血药浓度过度升高每日一次给药 疗程不宜过长 避免血药浓度长时间升高避免与其他肾毒性药物合用肾功能不全者慎用 氨基糖苷类的主要不良反应 耳毒性 前庭神经 临床上表现为眩晕 平衡失调 耳蜗听神经 耳鸣 听力减退及永久性耳聋耳毒性剂量相关说 药物分布内耳淋巴药浓度高 半衰期长遗传基因突变 线粒体DNA1555G突变 母系遗传 对药物致聋的易感性 建议 监测高频听力 监测前庭毒性 监测肾功能 氨基糖苷类的主要不良反应 过敏反应 过敏性休克神经肌肉麻痹 血压下降 心肌抑制 肢体瘫痪和呼吸肌麻痹 案例2 女 32岁 因 恶心 腹痛 腹泻 来院就诊 门诊诊断为 急性胃肠炎 既往体健 无药物过敏史 给予0 9 氯化钠注射液500ml加阿米卡星 丁胺卡那霉素 0 4g 静脉滴注 约30分钟 患者自觉头晕周身不适 继之出现呼吸困难 发绀 手足发凉 查体 呼吸26次 分 血压100 60mmHg 可见三凹征 两肺布满喘鸣音 心率120次 分 律齐 考虑为阿米卡星引起的神经肌肉阻滞 立即停止输液 予面罩吸氧 肌内注射新斯的明1mg 尼可刹米0 375g 洛贝林3mg 15分钟后症状逐渐缓解 改为氧氟沙星继续治疗 无不良反应 药师提醒