食品免疫学 补体系统与主要组织相容性复合物ppt课件

第五章补体系统与主要组织相容性复合物 补体系统 Complement JulesBodet 1870 1961 Discovererofcomplement 发现在新鲜血清中存在一种不耐热的成分 可辅助特异性抗体介导的溶菌作用 此君来自梅契尼科夫实验 师承吞噬细胞理论 但又发现了补体的溶菌作用 最终使得吞噬细胞理论式微 第一节补体系统概述 补体 complement C 是人和动物血清中的一组与免疫功能有关 经活化后具有酶活性的蛋白质因其对特异性抗体由辅助和补充作用 故称为补体 补体系统是由30余种血清蛋白 膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统 构成机体重要的防御机制 补体系统激活后 产生多种生物学效应 包括溶解细胞效应 调理吞噬作用 介导炎症反应 清除免疫复合物和免疫病理损伤等 一 补体系统的组成 根据补体系统各成分的作用 可将其分为三类补体系统的固有成分包括经典途径中的CIq C1r C1s C2 C4 C3 C5 C9 旁路途径中的B因子 D因子补体激活的调节蛋白包括C1抑制物 P因子 I因子 H因子等可溶性蛋白和促衰变因子 膜辅助蛋白 同种限制因子等膜结合蛋白补体受体包括多种补体片段的受体 如CR1 CR5 C3aR C5aR等 二 补体系统的命名 参与补体经典激活途径的固有成分 按其被发现的先后分别命名为C1 q r s C2 C9 补体系统的其他成分以英文大写表示 如B因子 D因子 P因子 H因子 MBL等 补体调节蛋白多以其功能命名 如C1抑制物 C4结合蛋白 衰变加速因子等 补体活化后的裂解片段 以该成分的符号后面附加小写英文字母表示 如C3a C3b等具有酶活性的成分或复合物 在其符号上划一横线表示 如C1 C3bBb灭活的补体片段 在其符号前加英文字母i表示 如iC3b 三 补体的理化性质 补体由体内多种细胞合成 肝细胞和巨噬细胞是产生补体的主要细胞补体成分均为球蛋白 大多是 球蛋白 少数为 或 球蛋白 人类胚胎发育早期即可合成补体 出生后3 6个月达到成人水平补体的性质极不稳定 对热特别敏感 56 30分钟即被灭活 室温下也很快失去活性 第二节补体系统的激活与生物学作用 补体成分常以非活化形式存在 在某些物质的参与下或在特定的固相表面 补体成分依次被激活 故君子事来而心始现 事去而心随空 被激活的前一组分具有裂解后一组分的活性 导致若干后续组分的活化 形成一系列补体级联反应 最终发挥溶细胞效应 激活过程中产生的多种补体片断 还广泛参与炎症反应和免疫调节补体的激活途径主要有经典途径 旁路途径和甘露聚糖结合凝集素途径 MBL 三条途径均具有共同的末端通路 即膜攻击复合物 MAC 的形成 一 经典激活途径 经典激活途径 classicalpathway 是指激活物与C1q结合 顺序活化C1r C1s C4 C2 C3 形成C3转化酶 C4b2b 与C5转化酶 C4b2b3b 的级联酶促反应过程 参与的补体成分 C1 C4 C2和C3 激活物质 抗原抗体复合物 激活过程 1 识别阶段 2 活化阶段 构型改变 经典途径的激活顺序 识别阶段抗原和抗体结合后 抗体发生构象改变 使Fc段的补体结合部位暴露 补体C1与之结合并被激活 这一过程称为识别阶段活化阶段活化的C1s依次酶解C4 C2 形成具有酶活性的C3转化酶 后者进一步酶解C3并形成C5转化酶 IgMCH3区 IgGCH2区 C1分子的结构与功能C1由一个C1q 两个C1r和两个C1s分子的共同组成 一个C1q分子如果同时与两个以上的Fc段结合将造成其构象的变化 继之使C1r和C1s活化 启动补体活化的经典途径 二 旁路激活途径 旁路激活途径 alternativepathway 又称替代激活途径 不依赖于抗体 微生物或外源异物直接激活C3 由B因子 D因子和备解素参与 形成C3和C5转化酶的级联酶促反应过程 种系发生上 旁路途径是最早出现的补体活化途径 是抵御微生物感染的非特异性防线旁路途径的激活物质是为补体激活提供保护性环境和接触表面的成分 如某些细菌 内毒素 酵母多糖 葡聚糖 真菌以及异种哺乳动物细胞等 三 MBL激活途径 又称凝集素激活途径 指由血浆中甘露聚糖结合的凝集素直接识别多种病原微生物表面的N 氨基半乳糖或甘露糖 进而依次活化MASP1 MASP2 C4 C2 C3 形成与经典途径相同的C3与C5转化酶的级联酶促反应过程 四 补体活化的共同末端效应 补体活化的经典途径 旁路途径和MBL途径共同的末端效应即膜攻击复合物 MAC 形成 导致细胞溶解MAC的组装C5与C5转化酶中的C3b结合 并被裂解成C5a和C5b 前者释放入液相 后者仍结合于细胞表面 并可依次与C6 C7结合 所形成的C5b67复合物插入浆膜脂质双层中 进而与C8呈高亲和力结合 形成C5b678 该复合物可牢固的附着于细胞表面 但其溶细胞能力有限 MAC的效应机制 启动 扩增 效应 调控 Classical MBL Alternative C3转化酶 C3 C5转化酶 MACs等 TerminalPathway 补体活化的经典途径 旁路途径和MBL途径共同的末端效应即膜攻击复合物 MAC 形成 导致细胞溶解 C5b C6 C7 C8 C9 MACs MACs 补体攻膜单位细胞膜表面的C3b5b与C6 C7 C8依次结合形成C5b678复和物 该复和物诱发C9在细胞膜表面共聚 形成膜表面的通道结构MACs 造成胞膜的穿孔损伤 MACs的效应 第三节补体活化的调控 补体的自身调控补体激活过程中生成的某些中间产物极不稳定 成为级联反应的重要自限因素补体调节因子的作用体内补体调节因子可与不同补体成分相互作用 使补体的激活与抑制处于精细的平衡状态 从而既防止对自身组织造成损害 又能有效杀灭外来微生物调节因子主要分为 防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂 抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂 保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂 FactorHremovesBbfromthealternativepathwayC3convertasebreakingthepositivefeedbackloop FactorIinactivatesC3bandC4b C1inhibitor C1INH bindstositesonactivatedC1randC1sshuttingdowntheirproteolyticactivity 经典和MBP途径的调节 CD46和CD55CD55 DAF 是经GPI锚固于胞膜表面的75kDa糖蛋白 能够与C3b结合并且降解C3 C5转化酶 CD46是一个分子量为56 66kDa的共二聚体膜蛋白 与CD55 CR1和CR2等具有同源性 能够与C3b和C4b结合并使之被I因子降解 经典途径的调节 IgM IgG的复合物 C1q r s C1q C1r s C1 INH C4 C4b C2 C4a C2a C4b2b C3 C3b C3a C4c C4d C2b C4BP I Ca Mg Ca C3b Bb 哺乳动物细胞表面微生物细胞表面 C3b 灭活 H 唾液酸 H 替代途径的调节 H因子H因子与哺乳细胞表面的唾液酸结合之后被活化 抑制替代途径的补体活化 没有丰富的唾液酸的微生物细胞表面不能吸附H因子 容易成为补体系统的攻击对象 H和I因子降解C3b CD59 C8bp 与 与C8结合 阻止MACs的组装CD59与C8的结合具有种属特异性 故是同源限制因子 HRF 之一 补体效应的同源限制性异种器官移植 终末途径的调节 第三节补体活化的调控 补体激活过程有级联放大作用 而且补体的作用无特异性 既可针对入侵的病原体 又可针对自身组织细胞 体内如果缺乏适当的调控机制 势必导致血液补体成分消耗殆尽和造成自身组织的损伤 补体活化的调控是通过补体自身衰变 体液和细胞膜上存在的各种调节因子而实现 补体活化的调控 自身衰变调节体液调节因子 1 C1抑制物 2 C4结合蛋白 3 H因子 4 I因子膜结合型调节因子 1 膜辅助蛋白 2 促衰变因子 3 同源限制因子 第四节补体的生物学作用 溶细胞 溶菌及溶解病毒作用调理作用引起炎症反应清除免疫复合物机体抗感染免疫的主要机制参与特异性免疫应答补体系统与其他酶系统的相互作用 补体的其它生物学功能 补体的调理作用 C3b C4b和iC3b 溶解细胞 细菌和病毒的细胞毒作用 清除循环免疫复合物 炎症介导作用 C3a和C5a 第五节补体系统异常与疾病 补体系统异常包括遗传型缺陷 补体含量的增高和降低等情况 第五节补体系统异常与疾病 一 补体的遗传型缺陷1 补体成分的缺陷反复感染 红斑狼疮等2 补体调节分子缺陷反复溶血二 补体含量的改变增高 急性炎症 组织损伤降低 慢性疾病等引起 补体系统的一个中心 两个基本点MACs的形成反应的扩增反应的调控及其它效应 本章重点内容 掌握补体系统的概念及组成熟悉补体经典途径 MBL途径与旁路途径的激活过程熟悉补体的生物学作用了解补体系统的命名 补体活化的调控 本章重点内容 名词解释补体系统 补体活化的经典途径 MBL途径 旁路途径 补体经典途径的识别 过敏毒素问答题试述补体系统的组成试比较三条补体激活途径的主要差异补体系统具有哪些生物学作用 第三节MHC的基因和HLA分子的结构与功能 GeorgeD Snell1930s发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存 但在不同品系的小鼠体内不能生存 非肿瘤细胞也具有相同的特点 排斥反应的本质是免疫应答 特异性记忆性 主要组织相容性复合体 在人或动物个体间进行组织器官抑制 一般均发生排斥反应 移植排斥反应的本质是移植物受者对供者组织细胞所表达抗原产生免疫反应 其中 可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原成为主要组织相容性抗原 引起缓慢且较弱排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原 编码这一系统的基因是一组紧密连锁的基因组 称为主要组织相容性复合体 MHC 一 概念主要组织相容性复合体 MHC 受遗传控制的 代表个体特异性的主要组织抗原系统 参与器官移植排斥 免疫应答调控 MHC具有多态性 Polymorphism 的特点 主要组织相容性复合体 MHC定位于动物或人某染色体的特定区域 呈高度多态性 MHC的编码产物即MHC分子或MHC分子或MHC抗原 表达于不同细胞表面 主要功能是参与抗原提呈 制约细胞间相互识别及诱导免疫应答 小鼠的主要组织相容性抗原系统称为H 2系统 其编码基因位于第17号染色体尚 称H 2复合体 人类主要组织相容性抗原首先发现于外周血白细胞表面 故称人类白细胞抗原 HLA 其基因位于第6号染色体上 称HLA复合体 第一节HLA复合体 一 HLA复合体的组成和定位HLA复合体位于第6号染色体短臂上一个长度约为3600kb的区段内 目前已鉴定出239个基因座位 是迄今已知人体最复杂的基因复合体 HLA复合体的特点之一是多基因性 即HLA复合体的基因数量和结构具有多样性 众多HLA基因依其编码分子的特性分为HLA 类 HLA 类及HLA 类基因 人MHC基因的结构 按编码产物的功能可将HLA基因分为 经典基因编码产物直接参与抗原提呈并决定个体的组织特异性免疫功能相关基因编码产物参与免疫应答免疫无关基因编码产物与免疫无关 如位于HLA 类基因区的21羟化酶 CYP21 等 HLA 类基因区 HLA 类基因 该基因区也含数十个基因座位 其中HLA DR DP DQ为经典的HLA 类基因 HLA DO DM等虽然位于HLA 类基因区 但其编码产物具有抗原加工 转运等其他功能 DPDQDR补体BCA HLAII类HLAIII类HLAI类 KI AI E补体DL H 2I类H 2II类H 2III类H 2I类 HumanMHC MouseMHC 1056322930183151 等位基因数 小鼠MHCII类抗原又称Ia抗原 编码基因又称Ir基因 二 HLA复合体的遗传特征 一 多基因性多基因性 polygeny 是指HLA复合体具有多个结构和功能相似的基因座位 例如经典HLA 类基因座位有HLA A B C 他们不仅在基因和结构上相似 而且编码的蛋白质分子的主要功能都是提呈内源性抗原 二 多态性 polymorphism HLA复合体的多态性指群体中不同个体在同一基因座上存在差别 即在随机婚配的群体中 同一基因座位可能存在两个以上等位基因 多态性的形成主要是HLA基因座位存在复等位基因及其共显性表达 HLA多态性的特点对人群中不同亚型HLA Ba链的氨基酸序列进行比较 发现它们的差异主要集中在N端的180个氨基酸残基之内 该区域恰好是组成MHC分子肽槽的部位 复等位基因 multipleallele 由于群体中的基因突变 同一基因座位可能出现两种以上 甚至可能出现两种以上 甚至数十种基因 即为复等位基因共显性 co dominant 表达共显性即两条染色体同一基因座位的每一等位基因均为显性基因 均能编码特异性抗原 三 单元型遗传 单元型 haplotype 指HLA基因在同一染色体上的结合 由紧密连锁的等位基因构成 它作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代 子代的两个HLA单元型分别来自父母 四 连锁不平衡 HLA复合体各等位基因均有各自的基因频率 在群体种出现的概率 若HLA各作为等位基因随机组合构成单元型 则某一单元型出现的频率应等于组成该单元型各基因频率的乘积 但实际上 某些基因更多地连锁在一起 而另一些基因连锁较少 这种单元型基因并非随机分布的现象称为连锁不平衡 HLA复合体的遗传特征 1 单元型遗传2 多态性现象 1 复等位基因 2 共显性表达3 连锁不平衡 案例 王小帅作品 左右 左右 主演刘威葳 右一 与影片原型阎英母子 故事的女主角枚竹是一名房产中介 每天的职业是带着一个个客户在一所所空房里徘徊 平凡安逸 她所遭遇的惟一不幸是三年前和前夫离婚 必须自己抚养他们的女儿 女儿禾禾五岁了 枚竹再婚 有一个既爱自己又疼女儿的丈夫 可惜这个故事有个更不幸的开始 禾禾被查出得了白血病 枚竹平静的生活出现了巨大变故 由于没有合适的血源进行干细胞移植 医生提出 如果禾禾有个同胞弟妹 就可用脐带血救姐姐 为了救活惟一的女儿 枚竹决定找到前夫 目的只有一个 和他再生一个孩子 第二节HLA抗原及其功能 HLA 类基因区分别编码不同的产物 包括HLA HLA 类分子和HLA 类基因区编码的众多补体成分和其他血清蛋白 一 HLA 类分子 HLA 类分子是由两条多肽链组成的异源二聚体 其中 链即重链 45kD 由HLA基因编码 为跨膜分子 具有多态性 轻链 12kD 由15号染色体上的非HLA基因编码 称 2微球蛋白 2m 无多态性 链由膜外区 分 1 2和 3三区 跨膜区和胞浆区组成 2微球蛋白借二硫键与 3区连接 形成完整的HLA 类分子复合物 HLA 类分子的三维空间构型图 二 HLA 类分子 HLA 类分子是由两条多肽链非共价连接组成的跨膜异源二聚体 链 35kD 和 链 28kD 均由HLA 类基因编码 基本结构也与 类分子的 链相似 膜外区含两个结构域 非别为 1 2 1 2 HLA 类分子三维结构 二 HLA分子 抗原肽复合物 HLA分子高亲和力与抗原肽结合成复合物是保证HLA分子有效提呈抗原的重要前提 而T细胞抗原受体不能识别单独的抗原肽 只能识别HLA分子 抗原肽复合物 MHCclassI MHCclassII Cleftgeometry Peptideisheldinthecleftbynon covalentforces 二 HLA提呈抗原肽的特性 相对选择性在群体中HLA分子具有高度的多态性 不同的HLA分子的结构差异主要位于肽结合槽 抗原肽必须含特定的锚着残基 才能与之结合 此即相对选择性 包容性虽然HLA分子对抗原肽具有相对选择性 但这种选择性并非严格的专一性 任何抗原肽 只要具有与特定HLA分子结合的锚着残基 均可被结合 此即包容性 三 HLA分子的表达 组织分布 1 HLA 类分子广泛分布于体内各种有核细胞表面 2 HLA 类分子主要表达在B细胞 单核 巨噬细胞 树突状细胞 活化的T细胞表面 此外在各种体液中也可出