帕金森大学-帕金森病非运动症状的识别和治疗new

帕金森病非运动症状的识别和治疗 肖卫忠北京大学第三医院神经科2012 3 18 主要内容 PD非运动症状 NMS 的概述PD非运动症状的认识过程PD非运动症状的流行病学特征PD非运动症状的分类PD非运动症状的临床特征与治疗 PD的临床表现 ResttremorRigidityBradykinesiaPosturalinstabilityMotorsymptoms NonmotorymptomsLossofsmellREMbehaviourdisorderDepressionDementiaAutonomicdysfunctionRLS 黑质 纹状体通路 中脑边缘及皮质通路 一 PD非运动症状概述 PD非运动症状 NMS 针对运动症状 静止性震颤 肌强直 运动减少 姿势步态障碍 而言 非运动症状主要包括感觉障碍 睡眠障碍 精神 认知功能障碍 自主神经功能障碍等PD非运动症状波动 关 期多见 也可出现在 开 期PD非运动症状在PD诊断中的作用目前尚不能列为PD的诊断证据 关注帕金森病的非运动症状 非运动症状可能出现在运动症状之前嗅觉 认知 情绪障碍等非运动症状和运动缺陷之间可能存在分离现象非运动症状比运动症状对患者的影响更大 导致生活质量下降 预期寿命缩短对非运动症状的认识和治疗不足 新观点 PD是一个多系统的疾病 累及许多黒质以外的系统 如 中脑多巴胺神经元 被盖腹侧A10区 去甲肾上腺能 篮斑 A6区 5 HT能 dorsalrephenucleus 胆碱能神经元 Meynert基底核 以及组织胺和神经肽系统等 二 PD非运动症状认识过程 AnEssayontheShakingPalsy JamesParkinson1817 原文载录 thesensesandintellectremainuninjured 无感觉及认知功能受损 withthesalivaarecontinuallytricklingfromthemouth Thepowerarticulationislost Theurineandfaecesarepassedinvoluntarily andatthelast constantsleepiness withslightdelirium andothermarksofextremeexhaustion announcethewished forrelease 不断流涎 吐词不能 尿便失禁 最后 出现睡眠障碍 谵妄 以及极度疲劳感 渴望得到解脱 PD非运动症状认识过程 临床发现 随着运动症状得到药物控制 非运动症状开始得到关注流行病学证据 便秘 嗅觉缺失 抑郁等可早于运动症状而出现PD病理证据的发现 认知功能障碍 Meynert基底核胆碱能神经元的缺失自主神经功能障碍 Auerbach 奥氏 神经丛内自主神经元LB样结构Braak 2003 假说 挑战 变性始于黑质多巴胺能神经元 Braak临床分期 前运动障碍期 stageI IX X运动神经背核 嗅觉 stageII 延髓 睡眠 头痛 运动减少 情感 stageIII 桥脑被盖 体温调节 认知 抑郁 背疼 运动障碍期 致密部 stageIV 四主症 运动 精神障碍期 stageV 新皮层 运动波动 频发疲劳 stageVI 新皮层 错乱 视幻觉 痴呆 精神症状 帕金森病病理并非始于黑质致密部运动前期1 延髓 IX X运动神经背核 前嗅核 嗅球und oder中央网状带 intermediatereticularzone 嗅觉障碍 运动前期2 延髓和桥脑被盖 尾状核 中缝核 巨细胞核 基底前脑和中间皮质 蓝斑 蓝斑下区复合体 睡眠 头痛 运动减少 情感 运动前期3 2 中脑 黑质致密部 色觉 体温调节 认知 抑郁 背疼 运动障碍期 4期 四主症 5期 新皮层 运动波动 频发疲劳 6期 新皮层 错乱 视幻觉 痴呆 精神症状 NEUROLOGY2007 68 948 952 重新认识PD Braak病理分级的意义 重新认识帕金森病 出现帕金森病四主症已是疾病中 晚期PD需要早期发现 早期诊断 早期治疗PD非运动症状可能独立于运动症状单独存在PD治疗目标不仅要缓解运动症状 还要治疗非运动症状和预防运动并发症的发生 ParkinsonismandRelatedDisorders16 2010 79 84 PD非运动症状认识过程 PD非运动症状认识过程 2006年3月 欧洲神经病学联盟 EFNS 和国际运动障碍学会 MDS 发布 晚期PD治疗指南 关注非运动症状2006年4月 美国神经病学学会 ANN 发布 PD合并抑郁 精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南 2006年6月 英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一2009年9月 中国帕金森病治疗指南 修订版 2010年7月 美国神经病学会 PD非运动症状的治疗指南 2010年8月 EFNS 晚期PD治疗 2011年10月 MDS关于PD治疗方法更新 三 PD非运动症状流行病学 ChaudhuriKR LancetNeurol 2006Mar 5 3 235 45 ZiemssenT ParkinsonismRelatDisord 2007Aug 13 6 323 32 UzerengiS ParkinsonismRelatDisord 2007 13Suppl3 S450 6 Horstink EurJNeurol2006Nov 13 11 1186 202 意大利55个中心参与的调查 1072位PD患者 Movementdisorders24 2009 1641 1649 PD非运动症状流行病学 非运动症状发生率 国际性项目 545位PD患者 英国 美国 意大利 德国 日本 以色列MovementDisorders22 2007 1623 1629 PD非运动症状流行病学 各国非运动症状发生率 NMS问卷调查 PD非运动症状流行病学 PD非运动症状出现时间1 未出现运动症状 PD诊断前 嗅觉功能障碍 具有早期提示诊断价值 睡眠异常 REM睡眠行为障碍 日间过度睡眠 排尿异常 尿急 尿频 夜尿 尿失禁 便秘情感障碍 抑郁 认知功能障碍 执行功能 视空间功能 体重减轻疼痛 PD非运动症状流行病学 AmosD Korczyn JournaloftheNeurologicalsciences2010 289 2 6 2 早期PD 除了PD诊断前的非运动症状外 焦虑症状比较常见3 晚期PD 较严重的抑郁淡漠 特征性表现为缺乏始动性 拒绝治疗精神症状 精神错乱发作 妄想 视听幻觉 偏执狂最严重的表现为Capgras综合征 易人 严重影响生活质量 给照料者带来严重压力 PD非运动症状流行病学 AmosD Korczyn JournaloftheNeurologicalsciences2010 289 2 6 帕金森病非运动症状出现时间 发生率高 60 的PD患者具有一项以上的非运动症状 25 的患者具有四项以上的非运动症状 21 的PD患者以非运动症状起病识别率低 62 的非运动症状没有报告影响生活质量 非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状治疗困难 目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效 并能诱发或加重某些非运动症状 有关非运动症状治疗的RCT证据相对较少 PD非运动症状流行病学 帕金森病非运动症状 四 PD非运动症状分类 感觉障碍 嗅觉障碍 疼痛睡眠障碍 入睡困难 维持困难 RBD 不宁腿综合征神经精神障碍抑郁 焦虑和淡漠认知功能障碍 MCI 痴呆幻觉及其他精神症状自主神经功能障碍交感神经受损的症状 直立性低血压 出汗异常副交感神经受损症状 便秘 尿潴留 阳痿 国际运动障碍学会 MDS 推荐的非运动症状评价量表 总体评价 非运动症状问卷 NMSQ 抑郁 Beck抑郁问卷 BDI 老年抑郁量表 GDS 汉密尔顿抑郁量表 HAMD 综合性医院焦虑抑郁量表 HADS Montgomery Asberg抑郁量表 MADRS 抑郁自评量表 SDS 国际运动障碍学会 MDS 推荐的非运动症状评价量表 情感淡漠 情感淡漠量表 AS 自主神经功能障碍帕金森病自主神经功能障碍量表 SCOPA AUT 精神症状简明精神病量表 BPRS 神经精神症状问卷 NPI 阳性与阴性症状量表 PANSS 阳性症状量表 SAPS 阴性症状量表 SANS 五 PD非运动症状临床特征与治疗 国内外有关PD治疗指南的颁布状况美国神经病学会指南 ANA 2006 欧洲神经病学联盟与国际运动障碍病学会指南 EFNS MDS 2006 英国神经病学会 NICE 2006 中国帕金森病学组指南2009美国神经病学会PD非运动症状治疗指南2010 一 感觉障碍1 嗅觉障碍80 90 的PD患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前 具有早期诊断价值2006年美国ANN 新发PD诊断和预后指南 嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征 明显的嗅觉功能障碍提示为PD 而非帕金森综合征治疗 五 PD非运动症状临床特征与治疗 2 疼痛发生率 60 70 临床特点 多位于颈部 脊柱旁 腓肠肌 关节痛 全身痛与症状波动相关的疼痛 剂末现象 异动症 痛性肌张力障碍治疗 抗PD药物治疗较单纯镇痛处理更有效 PD非运动症状临床特征与治疗 二 睡眠障碍入睡困难睡眠维持困难 睡眠片断化 日间过度嗜睡睡眠周期性腿动 PLMS 不宁腿综合征 RestlessLegsSydrome RLS 快速眼球运动睡眠行为障碍 REMsleepbehaviordisorder RBD PD非运动症状临床特征与治疗 二 睡眠障碍 发生率约60 98 总体治疗原则 建立良好的睡眠习惯尽量避免应用影响睡眠的PD药物适当选用镇静催眠药 抗抑郁药 抗精神病药等对于PD运动症状所致睡眠障碍者 加强抗PD治疗 PD非运动症状临床特征与治疗 1 日间过度嗜睡 50 原因 疾病本身夜间睡眠障碍抗PD药物 DA受体激动剂 L dopa 处理 排除药物因素 慎用引起日间睡眠的药物增加日间活动 调整抗PD药物养成良好的睡眠卫生习惯 规律的睡眠时间 8小时 可以考虑使用莫达非尼 A级AAN PD非运动症状临床特征与治疗 2 失眠症规范睡眠总量减少小憩减少咖啡 酒精 烟草摄入优化抗PD药物睡前加用L dopa标准片或缓释片 可提高睡眠质量 B DAR激动剂 罗皮尼罗 普拉克索 B 可选用 非苯二氮卓类 苯二氮卓类药物 褪黑素 AANU级 STN DBS B级 PD非运动症状临床特征与治疗 3 睡眠周期性腿动 PLMS 不宁腿综合症 RLS 发生率 PD患者约为正常人的2倍临床特点 下肢不适感 强烈的活动下肢的冲动 休息或静止状态下症状加重 活动后症状缓解 夜间症状加重评价标准 RLS严重程度评分 IRLS 治疗 首选多巴胺受体激动剂 或左旋多巴 ANNB级2010 次选加巴喷丁 氯硝西泮 PD非运动症状临床特征与治疗 4 REM睡眠期行为障碍 RBD 临床表现 REM睡眠期生动的梦境 伴肢体活动发生率 约为1 3 可先于运动症状出现治疗 停用三环类抗抑郁药和司来吉兰 氯硝西泮可能是最有效的药物 睡前0 25 1 0mg 褪黑素 睡前3 12mg L dopa和DA受体激动剂可能有效 PD非运动症状临床特征与治疗 三 精神障碍抑郁焦虑精神症状认知功能障碍冲动控制障碍 PD非运动症状临床特征与治疗 三 精神障碍1 抑郁发生率 约10 45 可高达76 依次停用抗胆碱能药物 金刚烷胺 MAO B抑制剂 DR激动剂最佳抗PD治疗可选择治疗方法 选用多巴胺受体激动剂森福罗三项研究验证有效 MDS2011 平均剂量2 18mg 天 2010 平均剂量1 5 4 5mg 天 2006 平均剂量1 5 4 5mg 天 2010 培高利特一项研究 2003 治疗效果证据不充分 PDNMS临床特征与治疗 三 精神障碍1 抑郁可选择治疗方法 选用多巴胺受体激动剂三环类抗抑郁药去甲替林 2009 很可能有效地昔帕明 2008 很可能有效阿米替林 2006 证据不充分SSRI西酞普兰 1998 舍曲林 2003 2006 帕罗西汀 2009 氟西汀 2003 2004 PDNMS临床特征与治疗 证据不充分 三 精神障碍1 抑郁可选择治疗方法 选用多巴胺受体激动剂三环类抗抑郁药SSRI新型抗抑郁剂托莫西汀 2010 奈发唑酮 2003 非药物干预措施经重复的经颅磁刺激 2010 2004 证据不充分 PDNMS临床特征与治疗 证据不充分 抑郁治疗普拉克索 有效 2011MDS指南更新版 三环类抗抑郁药 ANN指南 C级 可能有效或证据不足 2011MDS指南更新版 SSRIs和其他新型抗抑郁药物 证据不足 2011MDS指南更新版 尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑郁的疗效 ANN指南 U级 PD非运动症状临床特征与治疗 普拉克索是当前改善帕金森病伴发抑郁证据最强的药物 2 焦虑发生率 约40 临床表现 可表现为广泛性焦虑 社交焦虑和惊恐发作 与运动症状波动关系密切 66 的症状波动患者存在焦虑 大部分发生在 关 期治疗 关 期焦虑症 多巴胺能药物治疗有效 抗焦虑药物 如SSRIs 苯二氮卓类 丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状 PD非运动症状临床特征与治疗 3 情感淡漠症状特点 是PD特征性的表现 可以与抑郁同时出现 也可单独出现评定量表 情感淡漠评定量表 apathyratingscale 情感淡漠症状清单 apathyinventory 治疗 利地林 安非拉酮 多巴胺受体激动剂 PD非运动症状临床特征与治疗 4 精神症状临床表现 视幻觉 发生率约40 常为人物 动物等非恐怖的影像 妄想 怀疑配偶不忠 亲属偷窃自己财物发病机制 与PD本身有关 杏仁核和海马旁回病变 药物副作用 继发于认知功能障碍 PD非运动症状临床特征与治疗 一般治疗 控制诱因感染和代谢性疾病 体液 电解质失衡 睡眠障碍 减少多药合用抗抑郁剂 抗焦虑药物 镇静催眠药物 减少抗PD药物停药顺序 抗胆碱能药物 金刚烷胺 司来吉兰 DR激动剂 L dopa PD非运动症状临床特征与治疗 药物治疗 增加非典型抗精神病药物氯氮平 ANN B级 应监测血常规和肝功能 有效 2011MDS指南更新版 喹硫平 ANN C级 证据不足 2011MDS指南更新版 奥氮平和利培酮 不推荐 无效 2011MDS指南更新版 典型抗精神病药物 可加重PD症状 不推荐 加用胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀 EFNS B级 多奈哌齐 EFNS C级 PD非运动症状临床特征与治疗 5 认知功能障碍轻度认知功能障碍 PD MCI定义为PD患者至少一项认知功能评分较正常水平改变 1 5个标准差 但尚不足以诊断为痴呆 发生率约为21 62 的PD MCI患者在4年内发展为PDD PD非运动症状临床特征与治疗 6 帕金森病痴呆 PDwithDementia PDD PDD概念 指临床确诊的PD患者 在病程中出现痴呆PDD流行病学 患病率20 40 为一般人群4 6倍男性 高龄 受教育程度低 经济条件差 病程长 病情程度重 伴抑郁 精神异常 痴呆发生率高 PD非运动症状临床特征与治疗 PDD临床特征运动症状 以震颤为主者较少发生痴呆以强直 姿势 步态障碍为主者多见认知障碍 以皮质下痴呆为特征 执行功能障碍 注意力下降 视空间辨别能力减退 言语功能 定向力相对保留精神症状 视幻觉是PDD最突出症状 抑郁淡漠是PDD常见情感障碍 很少出现幻听 幻嗅等 PD非运动症状临床特征与治疗 PDD诊断步骤 确定出现痴呆前1年已诊断为原发性PD作为前提条件具体诊断条件为 根据UK脑库标准确诊PD确立PD在前 痴呆在后 时间1年存在认知功能受损 MMSE 25分通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损两种以上认知受损 注意 执行 视空间 记忆力等 PD非运动症状临床特征与治疗 认知功能障碍治疗策略 ANN指南 2006 证据分析结论 对PDD患者 卡巴拉汀很可能能够改善认知功能 但改善的程度为中等 而且有可能加重震颤 对PDD患者 多奈哌齐很可能能够改善认知功能 但改善的程度为中等 尚无足够证据支持或否定吡拉西坦的疗效 U级 推荐 可以考虑给予多奈哌齐治疗PDD B级 可以考虑给予卡巴拉汀治疗PDD B级 MiyasakiJM etal Neurology 2006 66 996 1002 PD非运动症状临床特征与治疗 认知功能障碍治疗策略 EFNS指南 2006 停用可能加重认知功能损害的药物 抗胆碱能药物 B级 金刚烷胺 C级 三环类抗抑郁药 C级 托特罗定和奥昔布宁 C级 地西泮 C级 加用胆碱酯酶抑制剂 卡巴拉汀 A级 多奈哌齐 C级 加兰他敏 C级 HorstinkM etal EurJNeurol 2006 13 1186 202 PD非运动症状临床特征与治疗 PD非运动症状临床特征与治疗 2011MDS指南更新利伐斯的明 卡巴拉汀 2004 有效多奈哌齐 证据不足 2002 2004 2005其中有两项似乎有阳性结果 但结果矛盾 样本量小 加兰他敏 证据不足 2008开放标签 低质量评分 美金刚 证据不足 2009 2009 2010结果矛盾 四 自主神经功能障碍体位性低血压排尿障碍胃肠道功能障碍性功能障碍 PD非运动症状临床特征与治疗 1 体位性低血压 OH 发生率 约50 一般治疗避免加重因素 饱餐 饮酒 高温 药物 利尿药以及其他可致体位性低血压的降压药 左旋多巴和多巴胺受体激动剂 增加钠盐摄入睡眠抬高头位穿弹力丝袜仅餐后出现者 提醒患者注意 少食多餐 药物治疗米多君 EFNSA级 U级 ANN2010 氟氢可的松 EFNS可能有效 注意副反应 U级 ANN2010 PD非运动症状临床特征与治疗 2 排尿异常一般处理 避免睡前饮用咖啡 限制睡前水分摄入加用外周抗胆碱能药 EFNSgoodpracticepoint 奥昔布宁 托特罗定鼻内去氨基精加压素喷雾剂 夜尿症的PD患者 EFNS证据不充分 没有推荐意见 3 胃肠道功能障碍便秘 如调整饮食 缓泻剂 等渗聚乙二醇 C级 AAN2010 肉毒杆菌毒素 AANU级 减少 停用具有抗胆碱能作用的药物 因可加重便秘 EFNSgoodpracticepoint 加用多潘立酮 可加速