小儿肾小球疾病的免疫治疗进展要点

肾小球疾病的免疫治疗进展 重庆医科大学附属儿童医院李秋 肾小球疾病的临床分类 原发性肾小球疾病 PrimaryGlomerularDisease PGD 一 肾小球肾炎 Glomerulonephritis AGN 急性肾小球肾炎 AcuteGlomerulonephritis AGN 急进性肾小球肾炎 RapidlyprogressiveGlomerulonephritis 迁延性肾小球肾炎 persistentGlomerulonephritis 慢性肾小球肾炎 chronicGlomerulonephritis 二 肾病综合征 nephroticsyndrome 单纯型 SimpleTypeNS 肾炎型 NephriticTypeNS 皮质激素治疗效应分型 激素敏感型 Steroid ResponsiveNS 激素耐药型 Steroid resistantNS 激素依赖型 Steroid DependentNS NS复发与频复发 RelapsandFrequentlyRelaps 三 孤立性血尿或蛋白尿 IsolatedHematuriaorProteinuria 孤立性血尿持续性 persistent 再发性 recurrent 孤立性蛋白尿体位性 orthostatic 非体位性 non orthostatic 继发性肾小球疾病 紫癜性肾炎 Purpuranephritis 狼疮性肾炎 lupusnephritis HBV相关性肾炎 HBV ASSOCIATEDGlomerulonephritis 其它 遗传性肾小球疾病 EREDITARYGlomerulonephritis 先天性肾病综合征 congenitalGlomerularDisease 遗传性进行性肾炎 Alportsyndrome 家族性再发血尿 FamiliarrecurrentHematuria 其他 如 甲 膑综合征 病理分型微小病变型 MCNS 非微小病变型 系膜增殖性肾炎局灶节段性肾小球硬化膜性肾病膜增殖性肾炎其他 正常肾小球切面 系膜干呈分枝状 毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小叶 PASx260 微小病变型肾病综合征 MCNS 光镜下肾小球结构正常 有些病例可有轻度系膜增宽 PASx410 微小病变型肾病综合征 肾小球毛细血管壁呈典型的肾病综合征改变 弥漫足突 FP 融合 尿腔内微绒毛 MV 形成 足细胞 P 水肿 内皮细胞 En 轻度肿胀 EMx17000 局灶性肾小球肾炎 图中11点处的小叶系膜增生最为明显 HEx260 局灶节段性肾小球硬化早期 肾小球的一个小叶硬化与球囊壁粘连 周围有较多上皮细胞围绕 PASx410 局灶节段性肾小球硬化 肾小球门区的硬化进一步发展 有透明物质沉积其中 附近的小动脉壁轻度增厚 PASx260 系膜增生性肾小球肾炎 6岁男孩 临床表现为急性肾炎综合征伴有肾病综合征 2个月后自愈 无链球菌感染证据 HEx410 系膜增生性肾小球肾炎 临床表现为隐袭发病的肾病综合征 对治疗不敏感 PASx260 系膜增生性肾小球肾炎 显示系膜增生和散在的沉积物 D EMx7000 典型的膜性肾小球肾炎 毛细血管壁明显增厚 细胞无增生 PASx320 膜性肾小球肾炎 肾小球毛细血管壁有许多粉红色上皮下沉积物和黑色 钉突 PASMx1000 膜性肾小球肾炎 肾小球毛细血管壁上皮侧可见沉积物 D 和小钉突 S 足突 FP 完全融合 足细胞水肿 快活腔 u 内有许多微绒毛 MV EMx16000 膜性肾小球肾炎第 期 基膜上皮侧有不同密度的沉积物 D 空区和细小钉突部分覆盖在沉积物上方EMx84000 系膜毛细血管性肾小球肾炎 I型 肾小球系膜区增宽 毛细血管壁增厚 局部双轨形成 PASx260 系膜毛细血管性肾小球肾炎 I期 上图病变经高倍放大后显示明确的双轨 PASx1000 膜增殖性肾小球肾炎I型 显示肾小球毛细血管壁的双轨 固有的基膜 BM 在外侧 新生的基膜 系膜基质 MM 在内侧 后者附着于内皮细胞 两层基膜间为插入的系膜细胞的胞浆 MC EMx9600 新月体性肾小球肾炎 细胞性新月体覆盖在肾小球丛的局部 图中8点处可见粉红色纤维蛋白沉积物 Massonx260 硬化性肾小球肾炎晚期 肾皮质中有2个几乎完全硬化的肾小球和1个节段性硬化的肾小球 肾小管萎缩 扩张 PASx100 硬化性肾小球肾炎 硬化的肾小球周围有淋巴细胞为主的炎症细胞浸润 HEx260 肾小球疾病与免疫的关系 目前倾向于将肾小球疾病归纳为自身免疫性疾病的范畴1 免疫复合物致病2 T细胞功能失衡3 细胞因子参与4 抗独特型免疫网络 肾小球疾病的免疫治疗 一 糖皮质激素 Glucocorticoid GC 药物 泼尼松甲基强的松龙氟美松药理效应 抗炎 通过受体作用 免疫抑制 适应症 原发性肾小球疾病MCNS 首选口服激素FSGS 至少4mo 6mo后无效才能宣布激素抵抗MN 激素联合细胞素药物治疗MPGN 激素反应较好 RPGN 选用大剂量甲基强的松龙冲击疗法IgAN 表现为肾病综合征和急进性肾小球肾炎时给予激素和细胞毒药物治疗 继发性肾小球疾病 狼疮性肾炎 Lupusnephritis LN 紫癜肾炎 肾病型 治疗方法口服激素 泼尼松1 2mg kg d 4周后 改为1mg kg隔天 4周 以后每2 4周减量25 甲基强的松龙 MP 冲击疗法 适应症 重症慢性肾小球肾炎 肾病综合征 IgA肾炎 口服激素无效的系膜增殖性肾炎 FSGS或部分膜增殖性肾炎患者 用药方法 是15 30mg kg d 总剂量 1 0g d qd 3d或隔天一次 6天 肾囊内注射MP的研究 1995年于仲元开始B超引导下向每侧的肾脂肪囊内注射MP40mg 每周2次 连续5周共十次损伤性治疗 二 细胞毒类药物 1 直接杀死淋巴细胞 CTX 氮芥的衍生物 在体内经肝微粒混合功能氧化酶P450活化后具有烷化活力 有活性的代谢物磷酰胺氮芥 可与DNA形成交叉联结 影响DNA功能 抑制细胞生长和繁殖 其为细胞周期非特异性药物 但对G2期作用显著 所以对细胞剧期各时相细胞均有杀伤作用 特别是对增殖迅速的细胞有较强的杀伤力 适应症 对激素依赖或耐药的难治性肾病 包括部分病理类型为FSGS 膜性肾病 MN 系膜增殖性肾炎 MsPGN 膜增殖性肾炎 MPGN 副作用 近期不良反应 如白细胞减少 肝功能损害 出血性膀胱炎远期不良反应 对性腺的损伤 注意总累积量 150 200mg kg 2 选择性抑制体内淋巴细胞嘌呤 嘧啶合成 1 霉酚酸酯 myophenolatemofetil MMF 次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂 抑制鸟嘌呤核苷酸的合成特异性抑制T和B淋巴细胞增殖抑制抗体的形成和细胞毒T细胞的分化抑制免疫分子的表达减少炎症细胞在组织和血管的浸润 用法 推荐剂量20 30mg kg d 分2 3次口服 疗程6 l2个月或酌情延长 主要不良反应 因免疫抑制易并感染 潜在的骨髓抑制 胃肠道反应 2 来氟米特 Leflunomide 抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性 从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成 抑制酪氨酸激酶的活性 阻断炎症细胞信号传导 抑制NF B的活性 阻断炎症因子分泌 抑制抗体产生和分泌 抑制细胞黏附 并调节TH1 TH2平衡 动物实验 用法 治疗原发性肾小球疾病的推荐剂量为1mg kg d 1次 天 连服3d 继用0 2 0 4mg kg d 维持治疗 疗程3个月或酌情延长 不良反应 主要是腹泻 瘙痒 可逆性肝脏酶升高 脱发 皮疹等 3 抑制IL一2细胞因子基因转录 1 环孢素 CsA 作用原理 与是一种来源于真菌的环状多肽 通过细胞内的受体环孢亲和素 cyclophrin 结合 抑制钙调磷酸酶 calcineunrin 的活性 从而抑制IL 2和其他由激活的T淋巴细胞产生的淋巴因子 同时CsA还可抑制自身反应性细胞毒T细胞的激活和B细胞自身抗体的产生 减少免疫复合物形成 从而减轻肾损害 用法 治疗原发性肾病激素耐药者推荐剂量为5 8Mg kg d 需经常监测血药浓度 调整剂量 对激素无效应的FSGS 用低剂量CsA 2 2 0 4mg kg d 可有25 的病人症状缓解 如果延长使用时间 48月 还可增加缓解率 3 不良反应 肾毒性作用 2 FK506 他克莫司 普乐可复 是于1984年从土壤微生物培养基中分离出来的一种新型免疫抑制剂 与CsA作用机制类似 通过与细胞内的受体FKBP结合 形成药物受体复合物而抑制钙调磷酸酶的活性 而钙调磷酸酶调控对细胞因予和信号蛋白起调节作用的T细胞核因子 NFAT 和NF B出 抑制IL 2和它介导的T细胞的激活与增殖反应 阻断炎症因子分泌 抑制其他由激活的T淋巴细胞产生的淋巴因子 用法 治疗原发性肾病激素耐药者的推荐剂量为0 1 0 2mg kg d 分2次口服 并监测血药浓度 有效血药质量浓度维持在5 12 g L 疗程一般在3个月内 3个月后可减量 不良反应 有胃肠道症状 神经系统症状 4 抗IL 2受体的单克隆抗体1 巴斯力莫 basiliximab 是一种高选择性抗CD25的单克隆抗体 能有效封闭IL一2受体 从而抑制IL一2介导的T细胞激活与增殖反应 发挥免疫抑制作用 2 达克力莫 zenapax daclizumab 系人源化单克隆抗体 与巴斯力莫一样可封闭IL一2受体 从抑制IL一2介导的T细胞的激活与增殖反应 激发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用 下调活化T细胞表面IL一2受体的表达 以上两药均能显著抑制移植肾急性排斥反应 耐受性较好 不良反应不明显 仅有胃肠功能紊乱的报道 目前临床上仅限于防治移植肾急性排斥反应 3期临床试验表明使用该药后移植肾6及12个月生存率显著高于对照组 目前尚未用于原发性肾小球疾病 三 针对抗独特型免疫网络 1 免疫球蛋白适应症 治疗难治性肾病综合征和lgA肾病 作用 IVIG通过阻断Fc受体抑制免疫激活过程 抑制B细胞合成致病性抗体 也通过抑制T细胞活化和细胞因子释放等发挥免疫调节和抗炎效应 用法 严重IgA肾病 初期三个月为2g kg 月 以后每半月肌注0 35ml kg 6月 疗程结束后尿蛋白显著减少 尿红细胞数显著下降GFR下降减慢或停止 肾组织活动指数 5对2 肾小球IgA C3沉积减少 IgA肾病 上述作者再用低剂量Ig 0 35ml kg 周 4次 以后改为每15天一次 8月 2 主动免疫治疗狼疮性肾病 在小鼠狼疮性肾病模型用肾脏提取物口服 可抑制疾病进展 用独特型多肽片段主动免疫狼疮性肾病小鼠 小鼠寿命延长 其肾脏受损程度明显轻于对照组小鼠 且实验鼠体内产生的抗核抗体 ANA 水平明显下降 日前这方面的研究较少 均未应用到临床 四 清除抗原 抗体及免疫复合物 1 血浆置换 将患者血液弓I入血浆交换装置 分离血浆和细胞 弃去血浆 以清除循环中自身抗体 异体抗体 活性免疫复合物 抗基底膜抗体等有害物质或与蛋白质结合毒物 然后将分离后的细胞成分和加入正常皿浆或清蛋白的置换液输回患者体内 以达到治疗目的 血浆置换可治疗多种肾脏疾病 适应症 常用于治疗抗肾小球基底膜抗体肾小球肾炎 非抗肾小球基膜抗体新月体肾炎 IgA肾病 膜增生性肾炎I型等 肾移植后再发肾小球疾病 重症SLE 2 清除抗原 去除感染灶 五 以细胞因子及补体系统作为靶点的治疗药物 细胞因子至少通过两种途径参与病变过程 一是作为攻击性细胞介质 诱导或促进肾组织炎症损伤 二是作为抗炎因子 参与肾脏的自身防御 1 抗细胞因子或生长因子抗体 如血小板源性生长因子 PGDF 可使大鼠肾小球系膜增殖 尿蛋白加重 PDGF抗体可明显抑制系膜细胞增殖及间质合成 抗白细胞介素 1 IL 1 抗体可减轻实验动物血清肾毒性肾炎 肿瘤坏死因子 TNF 抗体减轻抗GBS抗体肾炎的肾小球损伤 还能限制肾小球硬化的发生 发展TGF 治疗糖尿病模型鼠 可有效防止系膜基质沉积和肌酐清除率的降低 TGF 抗体也有抗肾小球纤维化与硬化的作用 但目前还只限于动物模型的研究 2 化学趋化因子 炎症细胞浸润是许多肾小球疾病进展的关键 因此抑制化学趋化作用而保护肾功能成为研究热点 Tesch等敲除血清性肾炎模型鼠的单核细胞趋化蛋白 MCP 1 基因后 发现能显著改善肾小管损伤和细胞凋亡 但不能改善其肾小球损伤及蛋白尿 另一组研究在抗GBS抗体肾炎模型中使用抗MCP 1抗体后 肾巨噬细胞浸润减少25 47 蛋白尿下降25 65 由于MCP 1主要影响单核细胞迁移 不影响T细胞浸润 因此为了找到同时抑制多种趋化因子活性达到肾脏保护的方法 最近有学者将一种广谱化学趋化因子拮抗剂 巨噬细胞炎性蛋白 vMIP 用于实验性血清型肾炎 能显著降低肾小球单核细胞和T细胞浸润及蛋白尿 3 补体系统衰亡促进因子 decayacceleratingfactor DAF 膜辅助蛋白 membranecofactorprotein MCP 补体I型受体 complmentreceptortype1