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此文档收集于网络,如有侵权,请联系网站删除重型乙型肝炎的抗病毒治疗新进展江河清 作者单位:450052 郑州市郑州大学第一附属医院感染病科重型乙型病毒性肝炎是临床常见的危重和疑难病,治疗比较困难,治疗时间长,病情凶险,病死率高,其治疗是一个亟待解决的问题。除了保肝、退黄,支持疗法等综合治疗措施外,抗病毒疗法日益得到重视。有关乙型重型肝炎的抗病毒疗法,一种观点认为,肝细胞的严重损伤并非由HBV 引起,至少HBV 不是直接导致肝细胞损伤的主要原因,故无需抗病毒治疗。但HBV感染是重型肝炎发生的始动因子,重型肝炎的形成是肝细胞在肝炎基础上受二次打击而发生的,其发生机制有两个方面: Th1细胞激活后释放IL22 ,介导细胞毒性T 细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子及活性杀伤细胞的细胞毒效应; 巨噬细胞由HBV 和发病后的内毒素激活,释放多种细胞因子,主要是TNF2,可直接损伤肝细胞,也可通过微循环障碍引起肝细胞的继发性损害1 。随着国内外学者对重型乙型肝炎抗病毒治疗研究的深入,发现在综合治疗的基础上适时进行抗病毒治疗可以提高重型乙型肝炎的疗效。本文就其抗病毒治疗的有关进展作一综述。一、重型肝炎抗病毒治疗的现状(一) 拉米夫定拉米夫定又名22 脱氧232 硫代胞嘧啶核苷。Korba 等以土拨鼠为模型,对拉米夫定及干扰素2联合治疗土拨鼠肝炎病毒(WHV) 的效果进行了研究,证明这两种药物单独应用时均有较强的抗WHV 的作用。在体外和其他动物模型中,拉米夫定也有很强的抑制乙型肝炎病毒(HBV) 复制的作用。实验证明拉米夫定可以迅速降低HBV DNA 血清含量,改善肝脏组织学病变2 。HBV 的复制过程有赖于DNA 聚合酶(DNAP) ,有复制中间体的出现:先由DNA 转录出几种不同分子量的mRNA(3. 5kb、2. 5kb、2. 1kb) ,其中3. 5kb 的mRNA 含病毒DNA 序列上的全部遗传信息,作为前基因组,逆转录成单链DNA ,后者作为模板合成另一条DNA 链,两条链结合成cccDNA ,整个过程必须有DNA聚合酶(DNAP) 的参与1 。拉米夫定抗病毒作用原理就在于可以与DNA 合成所需的底物三磷酸脱氧核苷酸(dNTP) 竞争DNA 聚合酶上的结合位点,掺入延长中的DNA 链后,因缺乏32OH而不能与其后的dNTP 形成3,52 磷酸二酯键,导致DNA 合成提前终止,从而抑制病毒的逆转录和复制过程。一般认为慢性重型肝炎发病机制中重要的因素之一是由于机体对HBV 的细胞免疫反应过强所致,而HBV 在肝细胞内持续复制是诱导强烈细胞免疫反应的重要诱因。拉米夫定可使HBV 复制迅速受到抑制,减少肝细胞间的相互传播,同时肝细胞膜上的靶抗原表达减少,降低了细胞毒性T 细胞(CTL) 对感染肝细胞的攻击3 ,这是拉米夫定对慢性重型肝炎治疗有较好疗效的主要原因。国内60 例HBV 阳性的慢性重型肝炎病例,随机分为治疗组(30 例) 和对照组(30 例) 后,两组均采取综合性的保肝治疗,观察组每天加服拉米夫定100mg ,324 周后,发现治疗组患者显效及好转24 例(80 %) ,对照组显效及好转7 例(23. 3 %) ,治疗组疗效显著优于对照组( P 0. 01) 。作者同时指出有适应症的病例应早期用药,不但可以防止重型肝炎的发生,而且也可减少晚期并发症的发生,对提高生存率有重要意义。Chien 等研究发现,如果在重型肝炎患者病程早期或者在患者胆红素水平上升至20mg/ dl (342ml/ L) 前应用拉米夫定,可以降低患者的病死率,但是胆红素水平超过此值时,拉米夫定治疗效果不佳4 。Kawai 报道了一名58 岁的日本男性非何杰金氏淋巴瘤患者,化疗后发生重型乙型肝炎。HBV DNA 水平上升时给予拉米夫定治疗,3 周后HBV DNA 下降到了可检测水平以下,4 周内肝功能各项指标达到了正常水平。Villeneu 等也报道了拉米夫定在治疗晚期失代偿性乙型肝炎肝硬化及抢救重型乙型病毒性肝炎时,均有较好的疗效。(二) 膦甲酸钠膦甲酸钠(商品名:可耐,简称PFA) 是一种非核苷类广谱抗病毒药物,近年来的大量研究表明,对乙型肝炎病毒DNA 聚合酶具有抑制作用,可直接作用于HBV DNA 多聚酶的焦磷酸结合部位,通过非竞争性机制抑制逆转录酶,而不影响细胞内DNA、RNA 及蛋白质的合成。临床实验显示,膦甲酸钠有调节CD4 + 、CD8 + 细胞和NK细胞活性作用,肝功能恢复可能与抑制病毒和调节细胞免疫活性有关,可应用于重型肝炎的治疗5 。早在1986 年Price 等就报告应用膦甲酸钠治疗1 例重型乙型肝炎,并取得了较好疗效。1988 年Hedin 等应用膦甲酸钠治疗暴发型乙型肝炎也取得一定疗效。国内学者将43 例重型乙型肝炎分为两组,A 组为对照组,在综合治疗的基础上加用促肝细胞生长素治疗,B 组为治疗组,在A 组基础上加用膦甲酸钠治疗,结果A 组22 例患者中治愈1例,好转11 例,无效10 例;B 组21 例患者中治愈11 例,好转7例,无效3 例。B 组中乙型肝炎病毒血清标志物2HBeAg 阴转率为68. 7 % ,HBV DNA阴转率为77. 7 % ,而A 组均为零。该研究证明,膦甲酸钠抑制病毒作用快,可以迅速改善症状和消退黄疸,降低重型肝炎的病死率,且毒副作用相对较轻。国内许多位学者也进行了相同的重复试验。膦甲酸钠( PFA) 不仅在治疗重型肝炎方面具有较好的疗效,而且在治疗急性乙型临界性重型肝炎和防止其向重型肝炎发展方面也有作用。张明6 等选择急性乙型临界性重型肝炎患者19 例进行治疗,并随机设对照组21 例,结果提示PFA 在防止急性乙型临界性重型肝炎向急性重型肝炎发展有良好的作用。但尚需进一步研究证实。(三) 胸腺素1 胸腺肽1 (thymosin1 ,Ts1 商品名Zadaxin ,日达仙) 是一种人工合成由28 个氨基酸组成的高纯度的多肽,是一种免疫调节剂,可应用于治疗重型肝炎。其作用机理可能为胸腺素1 具有调节机体免疫状态,提高Th1 细胞活性,降低Th2 细胞活性,加速NK细胞的形成,促进NK细胞的活性,促进内源性干扰素及白细胞介素2 的产生并提高其活性,起到抑制HBV复制的作用7 。同时,通过重建和修复机体细胞免疫功能,增强机体抗感染能力,减轻肝细胞的免疫病理损伤,促进肝脏功能的修复。周霞秋等8 观察了胸腺素1治疗重型肝炎患者24 例。在综合治疗的基础上,给予胸腺素1,每天皮下注射1. 6mg ,连续12天。本组患者的病死率为20.9% ,20 例存活者,随访4 年存活15 例,这些患者肝功能正常,无明显症状;其中8 例出现了HBeAg 阴转、抗2HBe 阳转,9 例HBV DNA 阴转。国内还有报告:用胸腺素1治疗重型肝炎患者24 例,其中5 例为亚急性重型肝炎,19 例为慢性重型肝炎. 治疗组和对照组均按重型肝炎给予综合治疗。治疗组同时给予胸腺肽1共12d ,随后每周2 次,共25 周,然后继续给予综合治疗2 个月。治疗组存活17 例,存活率为70.8%;对照组存活8 例(8/24) ,存活率为33.3% ,两组存活率比较差异非常显著( P 0.01) 。该研究显示,在内科综合治疗基础上,加用T1调节人体免疫功能,能够使重型肝炎患者临床症状和体征明显好转,肝功能明显改善,PTA 复常率较高。(四) 其它阿德福韦通过终止病毒DNA 延长发挥抑制病毒复制的作用。一期和二期临床实验表明,阿德福韦治疗4 周后,患者血清HBV DNA 水平减少97 % ,治疗12 周后,HBeAg 转阴率为20 %。体外实验还发现, 阿德福韦对于拉米夫定耐药的病毒株仍然有良好的抑制作用,所以有可能用于拉米夫定耐药患者或作为联合治疗的药物,但关于此药物在重型乙型肝炎中的应用尚未见相关报道。二、存在问题与展望关于重型肝炎抗病毒治疗是一个有待深入研究的课题。到目前为止,就这一课题仍无成熟的观点和结论9 ,10 。在上述几种抗病毒药物中,药物本身就存在一些不足之处,如拉米夫定仅能阻断肝细胞内HBV 复制的逆转录过程,对整合入人类基因组的HBV DNA 不起作用。因此,重型乙型肝炎抗病毒治疗在综合治疗措施中所占的地位如何、如何巧妙地运用抗病毒药物,提高治疗效果、如何联合目前有限的抗病毒治疗药物、如何开发新一代的抗病毒药物应用于重型肝炎的治疗等这些问题均有待在临床工作中进一步研究、总结和思考。参考文献1 骆抗先,主编. 乙型肝炎基础与临床. 第2 版,北京:人民卫生出版社,2001. 6042 Korba BE , Cote P , Hornbuckle W, et al . Enhanced antiviral ben2 efit of combination therapy with lamivudine and alpha interferon a2 gainst WHV repalication in chronic carrier woodchucks. Antivirther ,2000 ,5951043 Villeneu JP , Condreay LD , Willems B , et al . Lamivudine treat2 ment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B .Hepatology ,2000 ,312072104 Chien RN , Lin CH , Liaw YF. The effect of lamivudine therapy in hepatic decompensation during acute enacerbation of chronic hepati2 tis B . J Hepatol ,2003 ,383223275 崔进. 膦甲酸钠治疗重型肝炎临床观察. 临床荟萃,2003 ,1893946 张明,石善江. 膦甲酸钠治疗急性乙型临界性重型肝炎的临床疗效. 临床肝胆病杂志,2001 ,172292307 AndreoneP , CursaroC , GramenziA , et al . In vitro effect of thy2 mosin2alpha1 and interferon2alphaon Th1 and Th2 cytokinesyn2the2 sisinpatients with
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