急性缺血性脑卒中的溶栓治疗(郭秀海)

急性缺血性脑卒中的溶栓治疗 郭秀海首都医科大学宣武医院神经内科 NINDS ECASS 漫长的历程和艰难的探索换来宝贵的经验3h4 5h现实不容乐观1 8 4 1 思考 JohnstonSC etal Stroke2001 32 5 1061 8 KatzanIL etal JAMA2000 283 9 1151 8 低溶栓率原因 公众知晓率低急救机构认识不足没有溶栓资质 经验的下级医院延误时间急诊绿色通道有待健全溶栓专业队伍业务培训配套设施及技术保障 外科 内科及辅诊科室配合 纲要 缺血性脑卒中的诊断程序溶栓患者的筛选不同亚型卒中患者的治疗意见溶栓相关技术 是否为脑卒中缺血性 出血性脑卒中确定卒中的部位 严重程度病因诊断是否能溶栓治疗静脉 动脉 诊断程序 急性卒中患者急诊诊断项目 时间就是大脑timeisbrain millions Saver Stroke2006 37 263 脑血管床的示意图 显示了不同的再灌注方法 其中一些仍处于实验阶段 半暗带的比率与再通的时间 From Hammer Neurolog Volume9 6 November2003 280 289 Nummberneededtotreattoachieveexcellentrecovery Mrs0 1 Timetotreatmentwithintravenousalteplaseandoutcomeinstroke anupdatedpooledanalysisofECASS ATLANTIS NINDS andEPITHETtrials KennedyRLeeetal 201090min3 53hours73 4 5hours14 根据发病时间和普通CT MRI用多模式影像来选择超时间窗的患者进行再灌注治疗 筛选溶栓治疗患者的策略 选择rt PA治疗的合适患者 入选标准年龄18 80岁脑功能损害的体征持续存在超过1小时 并且比较严重 NIHSS 4分 症状开始出现至静脉干预时间4 5小时 对于4 5 6小时患者 在充分影像学信息支持下 可考虑静脉溶栓 脑CT已排出颅内出血且无早期大面积脑梗死影像改变患者或家属对静脉溶栓的收益 风险知情 并签署知情同意书 In DiPiroJT etal Pharmacotherapy Apathophysiologicapproach 6thed NewYork McGraw Hill 2005 p 420 排除标准 CT有明确的颅内出血证据 临床上怀疑为SAH 无论CT有无阳性发现 此次卒中过程中有明确的痫性发作 既往有颅内出血史 包括可疑性蛛网膜下腔出血 动静脉畸形史或颅内动脉瘤史 最近3月内有颅内手术史 严重的头部外伤史 心肌梗死史 脑梗死 不包括陈旧性小腔隙梗死而未留神经功能体征 最近3周内有消化道 泌尿系统等出血史 最近2周内有外科手术史 最近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺史 明确的颅内出血倾向 PLT正常的1 5倍 血糖22 2mmol L 血压难以控制在180 100mmHg以下 CT显示低密度 1 3MCA区域 MCA区脑梗死 严重的心 肝 肾功能不全 伴发其他严重疾患 预计生存年限 1年 时间窗oddsratioforfavourableoutcomeat3moninIVrt PA treatedpatients Hacke Lancet2004 363 768 774 荟萃NINDS 3 h ECASS 6 h ATLANTIS 6 h 5 h Recanalizationratedependsontiming modalityandcriteriausedPooledresultsofSaqquretalStroke2007 BhatiaetalStroke2010 2hrTCDrecanmixTCDandDSArecan afterIVtPA Bhatia2010 Saqqur2007 闭塞部位 IV溶栓治疗效果荟萃 高龄与青少年 80岁以上和小于80岁患者IV rt PA治疗6项试验 大于80岁sICH的风险未增加3个月死亡率较80岁以下者高3倍 且更难取得良好预后临床试验没有纳入18岁以下的卒中患者只报道过少数12至16岁之间的溶栓病例中没有发现并发症 且预后良好 EngelterST etal AgeAgeing 2006 35 572 580 GormanMJ etal CerebrovascDis 2002 13 285 287 AlbisettiM ThrombRes 2006 118 95 105 后循环卒中 大约1 5的缺血性卒中发生在后循环 基底动脉的闭塞是最严重的卒中开放性研究显示静脉用rt PA溶栓同样有效 Lindberg等报道了50例经动脉血管造影证实基底动脉闭塞患者静脉用rt PA的疗效 发现患者的存活率 血管再通率以及生活自理能力与血管内治疗组相似 一项比较静脉 76例患者 和动脉 344例患者 溶栓的meta分析发现其生存率和预后结果大体相当 24 的动脉溶栓患者和22 的静脉溶栓患者预后良好 李慎茂等68例基底动脉溶栓短期预后良好41 68 再通率45 68建议高质量RCT研究 HackeW etal Stroke 1988 19 1216 1222 LindsbergPJ etal JAMA 2004 292 1862 1866 LindsbergPJ etal Stroke 2006 37 922 928 严重的卒中 严重卒中患者 NIHSS评分 20 rt PA均预后不良 因为这些患者的出血风险较高 NINDS的事后分析 NINDS的荟萃分析 ECASS和ATLANTIS试验所显示 仍可从治疗中获益超过1 3大脑中动脉供血区的早期缺血迹象 包括灰白质界线不清 低密度 脑回肿胀 是决定是否溶栓治疗还有争议 TheNINDSt PAStrokeStudyGroup Stroke 1997 28 2109 2118 KwiatkowskiT etal AnnEmergMed 2005 45 377 384 DemchukAM etal Stroke 2005 36 2110 2115 PatelSC etal JAMA 2001 286 2830 2838 轻症或症状迅速改善的患者 很多卒中患者没接受rt PA静脉溶栓是因为症状轻微或卒中症状正在改善而风险收益比并不确定这些病例中的有些预后不好NINDS试验的事后亚组分析显示轻微卒中症状患者用rt PA静脉溶栓的疗效和整个队列的总治疗效果没有差异大约1 3就诊时神经功能缺失症状迅速改善的急性卒中患者随后加重 TheGUSTOinvestigators NEnglJMed 1993 329 673 682 BrassLM etal Stroke 2000 31 1802 1811 比例20 30 病因 闭塞后再通穿支动脉 皮质支动脉闭塞预后 有报道75 预后良好争议 溶栓是否受益 关键 半暗带是否存在方法 目前影像学手段受限建议 掌握时间窗及相关评价 脑血管造影 CTA未见动脉闭塞 Stroke 2004 35 5 1135 1138 卒中时癫痫 临床检查和NCCT扫描很难区分缺血性卒中和癫痫发作后的Todd麻痹 目前指南将卒中发病时出现癫痫的患者排除溶栓治疗进一步影像评价 DWI PWI MRA 灌注CTP CTA可以用于证实合并癫痫时诊断急性缺血性卒中 SelimM etal CerebrovascDis 2002 14 54 57 SylajaPN etal Stroke 2006 37 915 917 3个月内有卒中史 急性心肌梗死患者的溶栓试验中将近期3个月有新发卒中的患者作为排除标准 因此对先前的卒中与脑出血的相关风险发生率的资料不多 近期有心肌梗死的卒中 心包炎是溶栓禁忌症急性心肌梗死时常常发生心包积液 近期心肌缺血的急性卒中患者的溶栓治疗有心包积血和致死性心包填塞的风险然而欧洲指南的禁忌症中并不包括近期心肌梗死 KremenSA etal CerebrovascDis 2005 20 478 479 颈动脉夹层 颈动脉夹层占年轻卒中患者的10 20 溶栓治疗理论上可能会加重血管壁血肿已有50多例颈动脉夹层所致的急性卒中患者静脉溶栓治疗报道 溶栓治疗安全有效 无新发或神经功能缺失加重 SAH或颈动脉破裂对合并重度狭窄者不建议早期支架成型 建议积极内科治疗基础上动态观察变化 GeorgiadisD etal Neurology 2005 64 1612 1614 颅内动脉瘤或动静脉畸形 以前经治疗的动脉瘤 偶然发现的未破裂的动脉瘤 或脑动静脉畸形的存在都可能增加溶栓治疗颅内出血的风险 目前只有少数病例报道 KaneI etal CerebrovascDis 2005 20 51 52 心脏附壁血栓 心脏血栓不是静脉应用rt PA的既定禁忌症 但溶栓药有加快心脏血栓分解并导致栓塞的潜在危险急性心肌梗死接受系统性溶栓治疗的患者中观察到1 5 出现血栓栓塞并发症也有静脉rt PA治疗缺血性卒中导致脑栓塞再发 栓塞性心肌梗死 下肢动脉栓塞的病例报道 Gomez BeldarrainM etal Neurology 2006 67 1096 1097 MeissnerW etal CerebrovascDis 2006 22 213 214 孕妇 孕期应用溶栓剂主要顾虑是对胎盘的影响 有可能导致早产 胎盘早剥或胎儿死亡怀孕期间接受rt PA治疗约30例 其中6例用rt PA静脉溶栓与非孕期患者相比其并发症发生率相似 而胎儿并未受影响 rt PA不能透过胎盘 鼠和家兔的研究并未发现致畸性怀孕的缺血性卒中患者不宜拒绝静脉rt PA治疗 必须仔细权衡风险和收益 LeonhardtG etal JThrombThrombolysis 2006 21 271 276 月经期妇女 活动性出血是溶栓治疗的禁忌症有限的文献资料结论是对经期妇女静脉应用rt PA是相对安全的 而不应拒绝或推迟应用患者的月经量可能增加 并可能需要输血 尤其是当在月经的首日溶栓或患者有功能失调性子宫出血史的患者建议可否动脉溶栓 MurugappanA etal Neurology 2006 66 768 770 WeinTH etal Stroke 2002 33 2506 2508 近期手术史 近期有过大手术是静脉溶栓的禁忌症 因为溶栓剂可能会破坏术区的止血功能而导致严重出血然而 对于手术较小 伤口不深 出现出血并发症经保守治疗可控制的患者而言 溶栓也许是可行的对手术后发生卒中的患者 可选择动脉溶栓或机械取栓术 MullenMT etal NeurolClin 2006 24 783 793 高血糖 高血糖影响纤溶过程 延迟rt PA诱导的缺血半暗带的再灌注 而且也和增加脑出血和使预后恶化相关高血糖可诱导内皮细胞出现各种生化改变加速损伤缺血区的血管 这可能是再灌注后脑出血发生率增加的最主要原因在NINDS试验中 血糖水平高于22 2mmol L的患者被排除在外 AHA ASA指南并未将高血糖列为禁忌症卒中发生时血糖 11 1mmol L的患者颅内出血风险大大增加一项经rt PA治疗的138例患者的回顾性分析显示 当血糖水平 8 4mmol L时出血的比例明显增加 血糖水平 11 1mmol L和25 症状性出血率相关 RiboM etal Stroke 2005 36 1705 1709 ElsT etal CerebrovascDis 2002 13 89 94 MartiniSR KentTA JCerebBloodFlowMetab 2007 27 435 451 溶栓后出血性转化的危险因素 溶栓相关技术 生命体征检测 血压后续抗栓治疗rt PA剂量静动脉联合溶栓去骨瓣减压术 后续抗栓治疗 抗血小板 阿司匹林剂量 抗凝 低分子肝素 新型直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 降脂治疗降纤治疗 rt PA剂量 欧美标准 0 9mg kg日本试验 0 6mg kg2003J ACT 2010J MARS中国指南 0 9mg kg mRSscoreat3monthsinJ MARS otherpostmarketingstudies andcontrolledtrials DataofJ MARS SITS MOST andCASESaremedians Theotherdataaremeans ThemRSscoreat30daysinSTARS 建议 不主张照搬国外结果 病人个体化0 6 0 9mg kg 视病人反应期待中国自己的数据 早期静脉溶栓再通失败时 仍有可能在血栓局部应用补救性溶栓治疗 尤其适用于大块血栓的缺血性卒中大脑中动脉近端 M型血栓颈内动脉基底动脉的血栓闭塞 MajorOngoingStrokeTrials Stroke 2006 37 e31 LindsbergPJ MattleHP Strok