执业兽医资格考试药理学第三节-大环内酯类

因分子中含有一个内酯结构的十四或十六元的大环而得名 代表品种 红霉素 52年发现 陆续有吉他霉素 16元 螺旋霉素 16 竹桃霉素 14 麦迪霉素 16 和交沙霉素 16 及它们的衍生物问世 其中包括动物专用品种泰乐菌素 替米考星等 新品种 罗红霉素 Roxithromycin 阿齐霉素 Azithromycin 克拉霉素 Clarithromycin 抗菌谱 抗菌谱和抗菌活性基本相似 主要对需氧G 菌 G 球菌 厌氧球菌及军团菌属 支原体属 衣原体属有良好作用 仅作用于分裂活跃的细菌 属生长期及抑菌剂 作用机理 主要作用于细菌50s核糖体亚基 通过阻断转肽作用和 或mRNA位移 而抑制肽链的合成和延长 进而抑制细菌蛋白合成 药动学 内服可吸收 体内分布广泛 胆汁浓度高 不易透过血脑屏障 主要从胆汁排出 粪中浓度较高 耐药性 细菌对红霉素易产生耐药性 但停药可恢复 本类药物存在不完全交叉耐药性 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药 耐药机制 改变靶位结构 23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制 细菌胞膜对药物的通透性降低 药物渗入菌体内减少 主动流出增加 细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外 细菌产生灭活酶 如酯酶 磷酸化酶 糖苷酶等使红霉素失活 临床应用 1 主要用于轻 中度的耐药金葡菌感染以及替代青霉素用于革兰阳性菌感染 放线菌病及梅毒等的治疗或用于对青霉素过敏的患者 2 首选用于治疗军团菌病 弯曲杆菌所致感染 支原体肺炎 沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎 白喉带菌者的 不良反应 1 刺激反应 本品刺激性大 口服可引起消化道反应 如恶心 呕吐 上腹部不适及腹泻等 静脉给药可引起血栓性静脉炎 2 肝损害 红霉素酯化物引起肝损害 出现转氨酶升高 肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 及时停药可恢复 3 伪膜性肠炎 口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎 红霉素 Erythromycin 1 理化在中性或弱碱性溶液中较为稳定 而在酸性条件下不稳定 pH值低于4时迅速破坏 乳糖酸盐专供注射 2 药动学 主要由胆汁排泄 可透过胎盘屏障及进入关节腔 内服易被胃酸破坏 人医常做成肠溶片 或者采用耐酸的依托红霉素和琥乙红霉素 3 药效学 低浓度抑菌 高浓度杀菌 抗菌谱与青霉素相似 甚至略广 对G 作用强 但对敏感G 菌活性不如青霉素 尤其对耐青霉素的金葡菌 支原体 螺旋体 立克次氏体等均有抑制作用 敏感的G 菌有流感嗜血杆菌 脑膜炎球菌 布鲁氏菌 巴氏杆菌 不敏感的大多为肠道杆菌 如大肠 沙门等 对红霉素易产生耐药性 用药时间不宜超过1w 但耐药不持久 停药后可恢复 与其他类抗生素间无交叉耐药性 常做为青霉素过敏动物的替代药物 4 应用 主要用于耐青霉素的金葡菌及其他敏感菌所致的感染 如肺炎 子宫炎 乳腺炎和败血症等 对鸡支原体 慢呼 和传鼻以及猪的支原体肺炎有较好的疗效 5 相互作用 1 红霉素对氯霉素和林可霉素类的效应有拮抗作用 不宜同用 2 内酰胺类药物与本品 作为抑菌剂时 联用 可干扰前者的杀菌效能 故在治疗需发挥快速杀菌作用的疾病时 不宜同用 3 忌与酸性物质配伍 刺激性强 宜深部肌注 硫氰酸红霉素 动物专用药物 休药期 鸡3d 产蛋期禁用 抗菌作用 抗菌谱 G 菌如金葡菌 肺炎球菌 白喉杆菌 G 菌如脑膜炎球菌 布氏杆菌及军团菌 厌氧菌 除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外 螺旋体 肺炎支原体及螺杆菌 立克次体属 衣原体属 临床应用 耐青霉素的轻 中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者 其他G 球菌感染 炭疽 气性坏疽 放线菌病 梅毒等军团菌病 弯曲杆菌所致败血症或肠炎 支原体肺炎 沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及结肠炎 白喉带菌者的首选药 泰乐菌素 tylosin 动物专用抗生素 临床常用其酒石酸盐和磷酸盐 药理作用对G 菌 支原体 螺旋体等均有良好的抑制作用 其中 对支原体特别有效 是大环内酯类中抗支原体作用最强的药物之一 对G 菌作用较红霉素弱 牛 猪 鸡有促生长作用 应用 主要用于防治猪 禽支原体病 浸泡种蛋以防鸡支原体的垂直传播 生长促进剂欧盟于2000年已禁用 磷酸还可用于防治猪的萎缩性鼻炎 弧菌性下痢 注意 1 遇Fe Cu Al和Se等形成络合物而减效 2 细菌对其他大环内酯类耐药后 对本品常不敏感 交叉耐药 即对红霉素治疗无效的鸡慢呼 应用本品效果亦差 3 不能与聚醚类抗生素合用 否则导致后者的毒性增加 4 产蛋母鸡和泌乳奶牛禁用 马属动物注射本品易致死 禁用 5 休药期牛注射2d产奶牛禁用猪14d酒石酸饮水给药在鸡1d产蛋期禁用磷酸饮水鸡5d 替米考星 Tilmicosin 半合成的畜禽专用抗生素 80年代由美国Elanco动物保健品公司创制 已批准用于牛 奶牛 山羊 绵羊 猪 鸡等动物感染性疾病 特别是畜禽呼吸道疾病 1 药动学 1 表观分布容积大 肺组织中的药物浓度高 肺泡巨噬细胞对替米考星有很强的积聚能力 2 组织穿透力强 能迅速而较完全从血液进入乳房 乳中药物浓度高 维持时间长 乳中半衰期长达1 2d 乳 血的Cmax比值为30 1 10 1 2 药理作用 具有广谱作用 抗菌作用与泰乐菌素相似 主要抗G 菌 对部分G 菌和支原体也有效 其对APP 巴氏杆菌及畜禽支原体活性比泰乐菌素强 3 应用 主要用于家畜肺炎 由APP 巴氏 支原体等感染引起 禽支原体病 泌乳动物乳腺炎 4 注意 1 与肾上腺素联用可促进猪死亡2 本品禁止静注 牛一次静注5mg kg可致死3 肌内注射与皮下注射均可出现局部反应 如水肿等 亦不能与眼接触 皮下注射部位应选在牛肩后肋骨上的区域内 4 本品毒作用靶器官是心脏 可引起负性心力作用 表现为可引起心动过速和收缩力减弱 5 本品注射用药慎用于除牛以外的动物 牛皮下注射每个注射点不超过15ml 6 休药期牛皮下28d猪内服14d产奶期奶牛肉牛犊牛禁用 吉他霉素 Kitasamycin 北里霉素 与红霉素相似 对大多数G 菌的抗菌作用较红霉素略差 对支原体作用接近泰乐菌素 对部分G 菌 立克次氏体 螺旋体等亦有效 对耐药金葡菌作用优于红 氯和四有效 主用于G 菌 包括耐药金葡菌 感染 支原体 猪弧菌性痢疾等 此外用作猪 鸡饲料添加剂 促进生长和提高饲料转化 本品与红霉素交叉耐药 对长期应用红霉素的鸡场宜少用 产蛋期禁用 肉鸡休药期7d 猪7d 螺旋霉素 Spiramycin 主用于防治葡萄球菌 支原体感染 效力较红霉素差且与红 泰乐间有部分交叉耐药性 欧盟从2000年开始禁止本品做足生长剂 阿齐霉素 Azithromycin 阿奇红霉素 是近年来发展的大环内酯类第二代半合成衍生物 其在红霉素内酯环中加入了一个甲基化的N原子 具有口服吸收快 组织分布广 细胞内浓度高 约为同期血药浓度的10 100倍 及t1 2 长 人68h 等优点 每日可仅给药1次 对G 菌具有更高的抗菌活性 对肺炎支原体的作用则为大环内酯类中最强者 且具有较明显的PAE 对弓形体 Toxplasma 也有良好的杀灭作用 用于敏感菌所致呼吸道 皮肤和软组织感染 乙酰螺旋霉素 抗菌谱和抗菌活性与红霉素相似 临床主要用于防治G 菌所致的呼吸道和软组织感染 亦可用于军团菌病 弓形体病的治疗 麦迪霉素与麦白霉素 它们的抗菌谱与红霉素相仿 但抗菌作用略差 主要作为红霉素的替代品 用于敏感菌引起的呼吸道 皮肤和软组织 胆道等部位的感染 米欧卡霉素为二乙酰麦迪霉素 口服吸收好 血药浓度高 作用时间长 味不苦 适于儿童应用 罗红霉素 罗红霉素对G 和厌氧菌的作用与红霉素相近 对肺炎支原体 衣原体有较强的作用 临床适用于上 下呼吸道感染及皮肤软组织感染治疗 也可用作非淋球菌性尿道炎的治疗 克拉霉素 克拉霉素对G 嗜肺军团菌 肺炎衣原体的作用是大环内酯类中最强者 对沙眼衣原体 肺炎支原体和流感杆菌 厌氧菌的作用亦强于红霉素 主要用于呼吸道感染 泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染的治疗 第二代大环内酯类特点 1对胃酸稳定 生物利用度高 血药浓度高 半衰期延长 2抗菌活性增强 3有良好的抗生素后效应和免疫调节功能 4主要用于呼吸道 泌尿道和软组织感染 5不良反应较少 林可胺类抗生素 林可霉素与克林霉素具有相同的抗菌谱 但克林霉素抗菌作用更强 口服吸收好 且毒性较低 故临床常用 林可霉素 Lincomycin 洁霉素 内服吸收不完全 药物能透过胎盘 也能分布于乳汁中 其浓度与血浆浓度相等或偏高 药理作用抗菌谱比红霉素略窄 其最大特点是对厌氧菌有良好的抗菌活性 如消化链球菌 破伤风梭菌 产气荚膜芽胞杆菌以及大多数放线菌均对本类抗生素敏感 对G 菌如葡萄球菌 溶血性链球菌 肺炎球菌等有较强作用 对支原体亦有作用 对G 菌 病毒和真菌无效 其与红霉素和氯霉素作用机理相同 作用于细菌核糖体50s亚基 但后二者对核糖体的亲和力大于前者 所以此类药物不宜与红霉素或氯霉素合用 以免出现拮抗作用 细菌对林可与克林霉素有完全的交叉耐药性 与红霉素部分交叉耐药 应用用于敏感的G 菌以及猪 鸡支原体病 其与大观霉素合用 对鸡支原体病或大肠杆菌的疗效超过单一药物 相互作用1 与庆大霉素等联合对葡萄球菌 链球菌等G 菌呈协同作用 2 林可霉素与氯霉素或红霉素合用有拮抗作用 3 休药期猪肌注2d内服5d鸡0d 泌乳期奶牛 产蛋期鸡禁用 兔对本品敏感 克林霉素 clindymycin 又名氯林可霉素 氯洁霉素 其盐酸盐供内服用 磷酸酯盐供注射用 抗菌谱同林可相似 1 但抗菌活性比林可霉素强4 8倍 2 内服吸收明显优于林可 3 进食对吸收影响不大 林可吸收迅速 吸收量可降低 应用同林可 多肽类抗生素polypeptideantibiotics 结构 一类具有多肽结构的化学物质 主要药物 杆菌肽 多黏菌素 杆菌肽锌 维吉尼亚霉素 恩拉霉素 等 小剂量抑菌 大剂量杀菌 但本类毒性较大 主要引起神经症状 肾脏毒性 对包括多粘菌素和杆菌肽 黏菌素 Colistin 又名多粘菌素E 抗敌素 1 药理学窄谱抗生素 对G 菌有强大抗菌作用 敏感菌有大肠杆菌 绿脓杆菌 肠杆菌属 沙门氏菌 巴氏杆菌 克雷伯氏菌和弧菌等 为慢效杀菌剂 主要作用于细胞膜 影响通透性 细菌对本品不易产生耐药性 且与其他抗生素无交叉耐药 内服很少吸收 2 应用主要用于治疗G 杆菌 大肠杆等 引起的肠道感染 对绿脓杆菌感染等亦有效 3 相互作用1 磺胺药 甲氧苄啶和利福平 四环素类均可增加其对大肠杆菌 肺炎杆菌 绿脓杆菌等的抗菌作用 2 本品能增强两性霉素B对球孢子菌的抗菌作用 3 与肌松药和神经肌肉阻滞剂 如氨基糖酐类 合用可能引起肌无力和呼吸暂停 4 与庆大霉素合用或交替应用有协同作用 4 注意1 本品内服很少吸收 不用于全身感染 2 本品吸收后 对肾脏和神经系统有明显毒性 在剂量过大或疗程过长 以及注射给药和肾功能不全时均有中毒的危险 3 多粘菌素B的肾毒性更明显 休药期猪 鸡7d 多黏菌素B polymyxinB 作用 窄谱杀菌剂 对革兰氏阴性杆菌活性强 尤其对绿脓杆菌有强大的杀菌作用 细菌不易产生耐药性 与其他抗菌药物无交叉耐药性 应用 革兰氏阴性杆菌感染 内服不吸收 治疗肠炎 下痢等 或外用于局部感染 不良反应 肾脏和神经系统毒性反应 现多作局部应用 杆菌肽bacitracin 药动学 内服不吸收 无残留 肌注易吸收 但对肾脏毒性大 不宜用于全身感染 药理作用 对革兰氏阳性菌有杀菌作用 对革兰氏阴性杆菌无效 主要抑制细菌细胞壁的合成 应用 饲料添加剂或局部应用 欧盟2000年开始禁用作促生长剂 万古霉素与去甲万古霉素 抗菌作用 抗菌谱G 菌如对多种抗生素耐药的金葡菌 厌氧的难辨梭状芽胞杆菌 炭疽杆菌 白喉杆菌等 抗菌机制 与细菌细胞壁粘肽侧链形成复合物 阻碍细菌细胞壁的合成 还可抑制胞浆中RNA合成 体内过程 口服不吸收 肌注可引起组织坏死 故只宜静脉注射 体内广泛