心衰治疗-米力农

正性肌力药物在心衰治疗策略中的临床应用及地位 解放军总医院老年心血管病研究所张玉霄2011 3 19 1 急性心衰的诊断治疗指南治疗策略 2006年美国HFSA对心力衰竭的定义 强调病因和疾病的发展 心力衰竭定义的改进 强调了心力衰竭三大症状并详细列出心力衰竭体征 客观检查增加了脑钠素 删除 对心力衰竭治疗有疗效 2008年ESC心力衰竭定义 侧重诊断 2008年ESC建议使用新的心力衰竭分类 增加短暂心力衰竭的概念 并指出 急性心力衰竭 AHF 概念太笼统 AHF一般是指发作时间急而与病情严重程度无关 AHF应当区别于严重心力衰竭以及失代偿心力衰竭 80 心力衰竭住院属于慢性心力衰竭失代偿状态 急性心力衰竭的治疗流程 即刻对症治疗 患者焦虑或疼痛 肺水肿 动脉氧饱和度 95 正常心率和心律 镇静 止痛 利尿剂 血管扩张剂药物 增加FiO2考虑CPAP NIPPV机械通气 起搏抗心律失常电复律 是 是 是 否 反应良好病情稳定 开始利尿剂 ACEi ARB B阻滞剂 扩容改善前负荷正性肌力药 多巴胺 血管扩张剂正性肌力药物 多巴胺 米力农 左西孟旦 血管扩张剂 硝酸酯 硝普钠 脑钠素 左西孟旦 SBP 90mmHg SBP90 100mmHg SBP 100mmHg 反应不好正性肌力药物血管加压素机械支持考虑肺动脉导管 PAC 吸氧 NIV呼吸机袢利尿剂 扩血管临床评估 根据收缩压决定急性心力衰治疗策略 心衰的药物及非药物治疗 药物治疗非药物治疗转换酶抑制剂再血管化 介入或手术 利尿剂外科手术 二尖瓣修补等 b受体阻滞剂双心室起搏 CRT 醛固酮拮抗剂ICD强心甙类心脏移植血管扩张剂心室辅助装置 ECMO 正性肌力药人工心脏抗凝药超滤 血液透析抗心律失常药物氧疗 无创或有创通气 心衰的药物治疗 1 以改善血流动力学为主的药物洋地黄利尿剂血管扩张剂 受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂2 以改善神经体液调节为主的药物ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂 ARB 血管紧张素2受体拮抗剂 B 受体阻滞剂 Aldo 醛固酮 拮抗剂肾素抑制剂Aliskiven促红素darbepoetinalfa 达依泊定a rhBNP 重组人脑钠肽 Nesiritide奈西立肽 新活素 正性肌力药物的种类 一 洋地黄毒甙类ACC AHA2005年指南建议级别I类 IIA类二 非洋地黄毒甙类 肾上腺素 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 多巴酚丁胺 多巴胺 磷酸二酯酶抑制剂米力农氨力农 钙增敏剂Levosimendan左西孟坦 Copyright 2003AmericanHeartAssociation Stevenson L W Circulation2003 108 492 497 Effectsofinotropictherapyonintracellularcalciumhandlingincardiacmyocytes 2 正性肌力药物的治疗指南治疗策略 2005ACC AHA ESC慢性心力衰竭诊断治疗指南 正性肌力药物反复或长期口服治疗心力衰竭可增加死亡率 不推荐在慢性心衰中应用Class LevelA PROMICETEST 级重度心衰 2005ESC急性心力衰竭诊断治疗指南 急性失代偿心衰 其症状 临床过程 预后与血流动力学障碍密切相关 纠正血流动力学障碍是针对治疗的目标 正性肌力药物是挽救生命的有用药物Class aLevelC 流程图 2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南 1 能够改善预后的药物 ACEI 受体阻滞剂ARBAldo2 能够改善症状的药物 利尿剂地高辛儿茶酚胺类磷酸二酯酶抑制剂硝酸酯类硝普钠二氢吡啶类钙拮抗剂 治疗急性心力衰竭正性肌力药物剂量 2008年ESC心衰指南 多巴酚丁胺 多巴胺 米力农 静脉滴注速度 静脉推注 推注易发生低血压 4 5 2 3正性肌力药物当患者主要表现为低心排综合征或同时存在充血和低心排量时 可考虑使用静脉正性肌力药物 如多巴胺 多巴酚丁胺和米力农 这些药物有助于缓解重度收缩性心功能不全和扩张型心肌病患者由灌注不良导致的症状 并保护终末器官功能 正性肌力药物对于血压相对较低以及对血管扩张剂和利尿剂治疗不耐受或无效的患者最有价值 对伴低心输出量或低灌注表现的血压下降考虑进行更积极的静脉治疗 多巴酚丁胺需要 受体以发挥其正性肌力作用 而米力农不需要 因此 对业已接受 受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑 而且 米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应 3 磷酸二酯酶抑制剂 PDEI 同功酶的研究 磷酸二酯酶抑制剂 PDEI 同功酶的研究 磷酸二酯酶抑制剂 PDEI 茶碱 治疗哮喘和慢性阻塞性肺病 50年 其作用机制包括 PDE抑制 拮抗腺苷受体 刺激儿茶酚胺分泌 抑制炎性介质 诱导B淋巴细胞 BC 凋亡 增加抑制性T淋巴细胞 TC 的数量和活性等 表现为舒张气道平滑肌 强心 利尿 增强膈肌张力和增强免疫功能等 茶碱治疗哮喘的作用是确切的 但因缺乏选择性 对胃肠 中枢神经系统和心血管的副作用较大 随着对PDE同功酶的研究深入 同功酶选择性抑制剂逐步被开发并用于临床 产生了更好的治疗效果 而且副作用明显减少 PDE同功酶及作用 目前 了解PDE最多的同功酶是PDEIA PDEIB PDEII PDEIII PDEIV和PDEV 它们的作用是 1 PDEIA对环磷酸鸟苷 cGMP 的亲和力远高于环磷酸腺苷 cAMP 对cGMP水解作用强 2 PDEIB对cAMP和cGMP亲和力相同 3 PDEII与cAMP和cGMP亲和力均较低 此酶水解cAMP的活性被高浓度的cGMP激活 4 PDEIII与PDEII正相反 5 PDEIV因对cAMP亲和力远高于cGMP 而被称为cAMP特异性PDE 6 PDEV因对cAMP亲和力远低于cGMP 而被称为cGMP特异性PDE 有人预测 在将来可能分离出20 30种PDE同功酶 每一种同功酶抑制剂可以通过特异性抑制不同组织和细胞的同功酶 以发挥特异性的调节机制 达到不同的治疗作用 目前已经证明选择性PDE和PDE PDE 抑制剂具有扩张支气管 抗炎和抗过敏的作用 其中PDEIII抑制剂的强心作用最强 临床研究及应用最广泛 PDE同功酶选择性PDE种类 表 PDE同功酶及选择性PDEI PDE同功酶选择性PDEI IKS505a VinpocelinIIEMP 1IIISK F94120 SK F94836 siguazodan Org9935 CI 930 amrinone mirinone cliastamine motapizone enoxamineIVRP73401 RO20 1742 roplipram denbufyllineVSK F95654 zaprinast PDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布 表 PDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布 种系组织平滑肌PDE同功酶 犬气管I V牛气管I III IV豚鼠气管III IV人气管I V人支气管III IV V 4 第二代双吡啶酮类的正性肌力药 米力农 米力农研发历史 最早由美国Sterling公司研制开发1987年首次在美国上市2000年 法国赛诺非 圣德拉堡公司米力农销售额达1 8亿欧元 约18亿人民币 目前在美国等发达国家 静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能 商品名 鲁南力康通用名 米力农注射液规格 5ml 5mgSFDA最早批准 国家二类新药国内独家生产专利保护 2004年国家科技进步二等奖 米力农 Milrinone 甲晴吡啶酮 国产商品名鲁南力康高效 低毒的第二代双吡啶酮类的正性肌力药新型非甙类 非儿茶酚胺类的正性肌力药具有选择性抑制磷酸二酯酶的作用在血流动力学方面 介于纯粹的血管扩张剂硝普钠和正性肌力药多巴酚丁胺之间的药物 米力农的药理学 1 cAMP 心肌 cAMP通过以下途径调节蛋白激酶被激活 1 肌膜慢钙通道的磷酸化 促进Ca2 跨膜内流增加 使细胞膜电压依赖性Ca2 通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加 2 收缩蛋白的磷酸化 特别是肌钙蛋白 和肌球蛋白的磷酸化 使肌纤维收缩加强 收缩功能改善 3 肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活Ca2 ATP酶 使肌浆网摄取和释放Ca2 增加 dPdt负高峰增加 平均主动脉压下降 左室高峰充盈率增加及左室舒张末期压下降 心肌舒张速度提高 舒张间期缩短 舒张功能改善 米力农的药理学 2 血管平滑肌 支气管平滑肌 1 cGMP 米力农作为 供体 使cGMP 2 cAMP 1 激活cAMP依赖性蛋白激酶 使膜Ca离子泵激活 从而使细胞内Ca离子减少 2 激活膜上Na K ATP酶 通过Na Ca交换使细胞内Ca离子浓度降低 Ca离子通道关闭 促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化 抑制肌动蛋白和肌浆蛋白的偶联 使平滑肌松弛 血管扩张 支气管扩张 阻力减少 氧和指数改善 1 外周小动脉扩张 使左心室后负荷减少 2 肺动脉扩张 降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压 3 外周容量血管扩张 回心血量减少 心脏前负荷降低 对右心功能的有益影响更大 米力农的药理学 3 3利尿作用PDEI的利尿作用包括两个方面 1 直接作用 通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率 增强利尿作用 2 间接作用 通过增强心功能 增加肾脏有效循环血量 增强利尿作用 另外PDEI抑制了肾素 血管紧张素 醛固酮系统活性 达到利尿作用 4对神经内分泌的影响有临床文献证实 严重HF患者体内肾素 血管紧张素 醛固酮均较正常人明显增加 这种变化加重了心室重塑和HF恶化 经过小剂量米力农治疗1周后 肾素活性下降 但无明显差异 血管紧张素和醛固酮下降明显 有统计学意义 认为PDE抑制剂通过扩张血管 减轻心脏负荷 降低外周血管阻力 增加了肾脏血流而抑制了肾素 血管紧张素 醛固酮系统活性 使HF的病理生理改变向良性循环转化 中华心血管病杂志2002年3月第30卷第3期 米力农的药代 药动学 在正常人静脉注射 血浆平均消除半衰期为0 3小时 而心衰患者静脉注射 血浆平均消除半衰期为2 3小时 静脉注射后2分钟开始出现血液动力学效应 5分钟达峰值 2小时后逐渐恢复接近基础水平 在一定范围内 疗效与给药剂量呈依赖关系 小剂量主要为正性肌力作用 大剂量 5ug kg min 扩张外周血管逐渐增加 主要经肝脏代谢 代谢产物70 经肾脏排出 个体差异不大 肾功能不全者需减少用量 每日最大1 13mg kg 基础和临床试验结果 急性和慢性毒性试验证实 血常规和肝肾功能 组织学检查均无明显影响特殊毒理试验结果 Ames试验 微核试验 致畸试验显示米力农不具 母体毒性 和胚胎毒性 米力农对心肌电生理的影响较小 仅轻微缩短房室结传导时间 小剂量很少引起心律失常 研究发现 米力农引起的心律失常包括室性期前收缩和非持续性室性心动过速 室上性心律失常的发生率较低 且室性心律失常持续时间较短 无需抗心律失常药物治疗 I期 II期 III期临床试验研究表明 国人较适应剂量50ug kg 对血尿常规 肾功能 电解质均无影响 个别患者出现一过性GPT升高 血小板下降 轻微的致心律失常 米力农的适应症 一 心衰合并窦房结和房室结功能障碍 存在缓慢性心律失常者急性心肌梗塞并发泵衰竭者 24小时之后 心衰时洋地黄过量或中毒者晚期或难治性心衰 出现心影明显增大老年高龄患者出现急性心功能障碍者常规强心 利尿 扩血管效果不佳的中 重度心衰者 米力农的适应症 二 对慢性充血性心力衰竭患者有肺动脉高压者慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者右心功能不全首选 强心 舒张血管 目前没有替代 合并肺动脉高压 瓣膜病 先心病术后即可应用 CABG术中和术后 心脏抑制 术毕即心功能不全 绝大部分是心脏再血管化有问题 一般是在1 2天术后的心功能不全时应用 治疗心脏手术后的心力衰竭 移植心脏由于失去神经支配 对低血压及低血容量缺乏应激反应 因此 必须使用直接作用于心肌的药物才能产生效果 国外学者报道米力农能增加冠状动脉血流 降低冠状动脉阻力 用药后冠状静脉窦血氧含量有所提高 表明该药能减少心肌耗氧量 并缩小冠状血管床的动静脉含氧量的差异 体外试验证明 米力农对移植动脉有强大的抗痉挛作用 可防治冠状动脉旁路移植术后移植血管痉挛 同时米力农能降低心室充盈压及体循环阻力 从而有效的减少或抵消心肌收缩力加强所致的耗氧量增加 这对手术创伤后心肌尤为有益 氨茶碱与米力农相比较 1 前者是最早应用临床的广谱PDEI 后者是特异性强的窄谱PDEIII 2 前者辅助治疗心衰 后者是心衰治疗的有效药物 3 前者 常规用4 5mg kg静注 时间应 20min 的负荷量大于后者10倍 24h维持量 0 5 0 7mg kg h 血药浓度维持在10 20mg L 是后者的10 15倍 4 前者 低浓度5 10mg L 抗炎 调节免疫 抗哮喘作用 后者目前未证实 5 前者抑制PDE的选择性差 副作用大 血药浓度及安全范围窄 后者正相反 多巴酚丁胺与米力农相比较 前者HR 后者此作用弱降低SVR 外周血管阻力 不如米力农前者心肌氧耗量 HR SP 后者无前者心律失常更多见 后者少见5 前者24 48h出现耐药 B受体下调 后者无6 前者诱发心绞痛 后者无7 前者导致肾 肺 肠系膜血管痉挛 后者可使EF和MAP增加 可改善微的灌注循环 有利于维持微循环功能的稳定性8 前者无法改善心脏舒张功能 后者有此作用 米力农与氨力农相比较 两者血流动力学作用相似米力农的正性肌力 松弛性和扩张血管作用是其母体化合物氨力农的30倍米力农不良反应极少氨力农 15 血小板 肝功能损害症状 米力农治疗后客观指标的改善情况 1 临床症状改善 运动耐量 2 血液动力学指标改善 心脏B超或SWAN GANz导管或PICO血流动力学监测 CO 心输出量 Cl 心脏指数 SV 每搏量 RAP 右房压 PAP 肺动脉压 PCWP 肺毛细血管楔压 SVR 外周血管阻力 EF 射血分数 米力农的有益的治疗作用 国外文献证实 加强心肌收缩力 改善心室舒张功能 降低体循环和肺循环阻力 使心脏的前 后负荷降低 抑制肾素 血管紧张素 醛固酮系统的激活 加强呼吸肌力作用 改善呼吸顺应性 使通气量增加 增加冠状动脉血流 降低冠状动脉阻力 提高冠状静脉窦血氧含量 不增加心肌氧耗 抑制免疫细胞产生细胞因子 抑制白介素等炎性因子 具有抗炎症反应的作用 促进持续性心室颤动复苏 并能够减轻复苏后左心室功能损伤 抑制钙离子代谢 抑制黏附分子的表达 具有较强的抗血栓作用 可能出现的不良反应 极少数出现低血压 大剂量后的扩血管效应 心律失常 窦速 室早 的发生率极低罕见的血小板减少个别肝功轻度异常 长期使用 淤血肝有关 少数出现头痛 头晕等 推注速度相关 监测 血压 心率 心律 血小板计数 肝功 禁用或慎用疾病 严重阻塞性主动脉瓣 肺动脉瓣疾病肥厚性心肌病 可能加重流出道梗阻 室速 增加房室传导 心室率过快的房颤 房扑肝 肾功能严重损害者减量用孕妇 哺乳期妇女及儿童使用时需权衡利弊 米力农用法与用量 一 1 静脉负荷量 应先按37 5ug kg 50ug kg 1 875mg 2 5mg 50kg 计算 缓慢静脉注射10分钟 欧美指南是25ug kg 75ug kg 1 25mg 3 75mg 50kg 2 静脉维持量 每天静脉持续滴注或24小时静脉泵入 以0 375ug 0 75ug kg min静脉滴注 剂量为 27 54mg 50kg 7至14天关于米力农稳定性的研究证实 米力农治疗心力衰竭有较好的改善血流动力学的效应 用药3日病情即可明显改善 5 7日达最大疗效 最简单的静脉使用方法 体重在50公斤以上的患者 1 静脉负荷量 溶于5 G S至10ml中米力农半支 2 5mg 50ug 50kg 缓慢静推 10分钟以上 2 静脉维持量 1 微量泵法 在5 葡萄糖液至50ml加入米力农5支 0 347ug kg min 10支 0 694ug kg min 持续24小时泵入 2 1毫升 小时 2 普通输液泵法 在5 葡萄糖液至100ml加入米力农5支 10支持续24小时泵入 4 2毫升 小时 3 输液调节器法 在5 葡萄糖液至250ml加入米力农5支 10支 以10毫升 小时持续24小时静滴 每增加10Kg体重 增加2支米力农 最大量为11 0支 50kg 17 3支 80kg 米力农用法与用量 二 米力农用法与用量 三 超声雾化吸入法 2007Anesthesiology 杂志报告德国柏林心脏中心麻醉学教授 的最新研究在充血性心衰用米力农 次吸入 分钟 每间隔 分钟重复一次 连续 分钟 可使患者的肺动脉压力明显降低 氧合指数改善 动物实验已完成 已开始用于临床 江苏大学医学院麻醉科也开始试用于人体 同时对比了一次吸入及静脉滴注的效果 Anesthesiology2007 106 124 31 用药时的注意事项 一 用药期间应监测心电图 心率及血压 可随时调整剂量因本药有较强的血管扩张作用 严重低血压和血容量不足者减量使用合并用强利尿剂 托拉塞米 时 应注意纠正血容量不足与保持电解质平衡因其肾脏排泄 与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间 用药时的注意事项 二 与常用强心药 利尿药 血管扩张药合用时 临床未见药物不良的相互影响与洋地黄 多巴胺 多巴酚丁胺 氨茶碱 去甲肾上腺素 硝酸酯类等合用时有协同作用与b受体阻滞剂 可达龙等合用 血流动力学效应不减弱 同时可对抗其负性肌力作用 5 心衰患者静脉应用米力农的临床研究 RumpAF JArzneimittelforschung 1993 43 1262 1266 连续静脉注射米力农可减小离体兔心肌损伤和梗死的面积 7 Feneck JAmHeart 1991 121 1995 1999 单次静脉注射可改善体外循环后顿抑心肌的心室功能 8 MonradES etal Circulation 1986 73 3Pt2 III168 174米力农可通过增强心肌收缩 舒张和扩张血管而增强心肌的能量利用 9 从而使低能量代谢状态的顿抑心肌得到保护 并可改善顿抑心肌的血流动力学参数 心衰患者静脉应用米力农的研究 田剑 秦明照 首都医科大学附属北京同仁医院心内科 检索1991年 2000年国外有关静脉使用米力农 尤其是院外间断使用的文献 进行归纳 整理 分析 通过对文献的复习发现 对晚期心衰患者院外间断使用米力农是安全可靠的 虽然不能根本改善患者的预后 但可以减少患者住院时间及医疗费用 并使患者有机会接受其它治疗 中国药学杂志2001年3月第36卷第3期 终末心衰患者住院小剂量长期应用 Cesario等发现10例终末心衰患者住院时显示米力农可使血液动力学改善 给患者置中心静脉管 让患者在家进行低剂量泵入米力农治疗 6h d 3d 周持续3个月剂量为0 375 0 75ug kg min结果显示 能有效减少肺毛压 无明显心率变化患者对药物耐受性良好 观察期间无死亡住院率减少4倍 身体情况和情绪评分表明症状好转血液动力学监测表明心功能有改善倾向 AmericanHeartJournal 1998 135 1 122 129 严重充血性心衰患者间歇米力农治疗的长期血流动力学观察 Hatz选择扩张性心肌病心功能III IV级的患者36例 平均年龄65 5 8 2岁 每次72h 间隔20天 共4次 负荷量50ug kg 10min 0 5ug kg min 72h静脉持续输入 结果显示 严重充血性心衰患者米力农间歇治疗的血流动力学的有效改善至少可维持在停药后4个月以上 这个令人鼓舞的结果对于终末期心衰患者有着重要意义 TIMEPAPPCWPSVRPVRCI Before38 1228 61555 354222 1122 05 0 5After72h29 8 21 5 1333 132 142 47 2 50 0 6 After4months31 5 5 23 7 1351 146 148 65 2 40 0 5 p 0 01 米力农对心肌损伤病人血流动力学和氧动力学的影响 单红卫等对12例胸部外伤致心肌损伤病人放置Swan Ganz导管 按0 45ug kg min持续静脉滴注米力农 分别在滴注前和滴注后6 12 24 48 72h测定血流动力学和氧动力学指标 结果发现心脏指数 CI 自滴注6h后即有明显升高 P 0101 平均动脉压 MAP 从12h开始有显著提高 P 0 05 全身血管阻力指数 SVRI 和肺血管阻力指数 PVRI 在6h后均呈显著下降 P 0101 心率 HR 在测定过程中无明显变化 全身氧供给 DO2 在滴注6h后有明显升高 P 0 01 同时伴氧摄取率 ExtrO2 显著降低 全身氧消耗 VO2 则在测定过程中保持相对稳定 结论米力农能明显提高心肌损伤病人的心肌收缩力 降低全身和肺血管阻力 增加全身组织的氧供给 有利于维持微循环的稳定 中国急救医学2002年3月第22卷第3期 雾化吸入米力农对小儿先天性心脏病合并肺动脉高压血流动力学的影响 杜杰等用空气压缩泵雾化米力农 次 监测患儿体动脉压 心率 于首次吸入米力农前 首次吸入后 首次吸入后 及首次吸入 应用多普勒超声心动图测量左室射血分数 右室射血前期 加速时间 右室射血时间 三尖瓣跨瓣压差的变化 并计算 肺动脉收缩压和肺动脉平均压 比较雾化吸入米力农前后患儿血流动力学的变化 结果研究中患儿均无不良反应 雾化吸入米力农对心率 血压无明显影响 有所提高 但差异无统计学意义 结论雾化吸入作为米力农一种新的给药途径是可行的 雾化吸入米力农能有效降低肺动脉压 而对体动脉压无明显影响 具有选择性扩张肺血管作用 它可能成为继吸入 之后治疗 的又一选择 特别对小儿 合并 的治疗是一种重要的 可选择的 安全有效的方法 米力农在小儿体内有更大的分布容积 而用雾化方法作为新的给药途径通过呼吸道局部的弥散作用可使米力农在局部肺组织的浓度显著提高 局部肺循环中的高浓度米力农选择性作用于肺血管 中国医师进修杂志 年 月 日第 卷第 期综合版 负荷量注射后对血流动力学的影响 负荷量注射后对血压和心率的影响 负荷量注射后对血浆激素水平的影响 表明米力农具有强心和扩血管作用 同时可降低血管紧张素 内皮素 心钠素水平 其机理可能是随着心衰和血液动力学改善而改变 TheEffectofMilrinoneonPlateletActivationasDeterminedbyTEG PlateletMapping 2009InternationalAnesthesiaResearchSocietyVol 108 No 5 May2009 CONCLUSIONS TherapeuticbloodconcentrationsofmilrinoneexhibitasignificantinhibitoryeffectonADPandAA inducedplateletactivationasdeterminedbyTEGPlateletMapping withoutaffectingtheconventionalkaolin activatedTEG WesuggestthatTEGPlateletMappingresultsbeinterpretedwithcautioninpatientsbeingtreatedwithmilrinone andotherdrugsthatmodifyplateletcyclicnucleotideconcentrations MilrinonefortheTreatmentofCerebralVasospasmAfterAneurysmalSubarachnoidHemorrhage Stroke 2008 39 893 898 Methods Twenty twoconsecutivepatientswithangiographically provenCVS arterialdiameterreduction40 Intraarterialmilrinonewasinfusedinthecerebralterritory ies involvedandfollowedbycontinuousintravenousinfusionuntilDay14afterinitialbleeding WeevaluatedangiographicreversalofCVS hemodynamictolerance andneurologicaloutcome1yearafteraSAH Conclusion ThisstudysuggeststhatmilrinoneiseffectiveandsafeforreversalofCVSafteraSAH ConstitutivePhosphodiesteraseActivityRestrictsSpontaneousBeatingRateofCardiacPacemakerCellsbySuppressingLocalCa2 Releases CircRes 2008Apr11 102 7 761 9 Figure1 SuppressionofPDEactivityinSANCsdramaticallyincreasescAMPandspontaneousbeatingrate Figure2 AcomparisonofrelativechangesinthespontaneousSANCbeatingrateproducedbyspecificinhibitorsofdifferentPDEsubtypes Figure3 EffectsofthespecificPDE3inhibitormilrinoneorabroad spectrumPDEinhibitor IBMX onthefiringrateofSANCswithnormalandinhibitedRyRfunction Figure4 PDEinhibition inducedpotentiationofL typeCa2 currentamplitudeisnotaffectedbyryanodine Figure5 PDE3inhibitionincreasesthefrequencyandchangesspatiotemporalpropertiesofLCRsinintactSANCs Milrinoneenhancesrelaxationtoprostacyclinandiloprostinpulmonaryarteriesisolatedfromlambswithpersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn PediatrCritCareMed 2009Jan 10 1 106 12 Prostacyclinandi