抗癫痫、抗惊厥药

抗癫痫药与抗惊厥药 授课教师 陈秋 PINGDINGSHANUniversity 癫痫又称羊角风 羊癫疯 神经科常见病 发病率较高 多原因致大脑某些神经细胞群异常放电 并向周围扩散 引起发作 发作时常伴有脑电异常 人体休息时 一个大脑皮质锥体细胞的放电频率一般保持在1 10次 秒之间 而在癫痫病灶中 一组病态神经元的放电频率可高达每秒数百次 PINGDINGSHANUniversity 概述 原发性 病因未明 继发性 脑瘤 脑寄生虫 脑血管畸形 脑膜炎 脑积水 脑脓肿 炎性肉芽肿 脑外伤 脑发育异常 脑萎缩颅脑手术后遗症 脑局部疤痕 脑变性疾病所致 脑部存在病灶 异常高频放电 病灶所处部位 放电侵犯区域大小 决定临床发作类型及症状轻重 如图 正常脑细胞 药物作用 抑制放电 无 稳定膜 抑制放电扩散 主要 PINGDINGSHANUniversity 抑制过程 不抑源头 癫痫发病特点 1 发作时 脑灰质神经元群过度放电 局部病灶神经元同时去极化 发生高频 短暂 阵发性 同步 反复发作 运动 感觉 意识 精神等脑功能紊乱 爆发式放电 先兆 2 病灶的异常放电向周围正常组织扩散 导致更广泛的脑组织兴奋 引起癫痫发作的临床表现 出现惊厥症状 3 可分别有运动 感觉和精神方面的异常 视频 EEG 脑电图 Thereasonsforfallingsickness 向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电 向脑内注射GABAA受体拮抗剂可诱发异常高频放电 提示 癫痫发作与脑内谷氨酸 兴奋性氨基酸 和GABA 抑制性氨基酸 失平衡有关 谷氨酸 GABA 治疗思路 抑制谷氨酸 兴奋GABA 中枢抑制性递质 癫痫发作类型 1 部分性发作 partialseizures 1 单纯性部分性发作 simplepartialseizures 某一局部或一侧肢体的强直 阵挛性发作 或感觉异常发作 历时短暂 意识清楚 也可表现为肢体一部分或半身发作性麻木 刺痛感觉 癫痫发作类型 2 全身性发作 generalizedseizures 1 大发作 全身强直 阵挛发作 tonic clonicseizures 突然意识丧失 继之先强直后阵挛性痉挛 常伴尖叫 面色青紫 尿失禁 舌咬伤 口吐白沫或血沫 瞳孔散大 持续数十秒或数分钟后痉挛发作自然停止 进入昏睡状态 醒后有短时间的头昏 烦躁 疲乏 对发作过程不能回忆 若发作持续不断 一直处于昏迷状态者称大发作持续状态 会危及生命 2 癫痫持续状态 grandmalandstatusepilepticus 多指反复大发作 间歇期甚短 持续抽搐和昏迷 3 小发作 多见于儿童 又称失神发作 absenceseizures 突发性精神活动中断 意识丧失 可伴肌阵挛或自动症 而无全身痉挛现象 一次发作数秒至十余秒 两眼凝视 动作停止 持续30秒以内 自然恢复 每日可发作数十次甚至百余次 有时可有节律性眨眼 低头 两眼直视 上肢抽动 癫痫发作类型 4 精神运动性发作 又称复杂部分性发作 精神感觉性 精神运动性及混合性发作 多有不同程度的意识障碍及明显的思维 知觉 情感和精神运动障碍 可有神游症 夜游症等自动症表现 有时在幻觉 妄想的支配下可发生伤人 自伤等暴力行为 举动无动机 无目标 盲目而有冲动性 发作持续数小时 有时长达数天 病人对发作经过毫无记忆 5 局限性发作 一般见于大脑皮层有器质性损害的病人表现为一侧口角 手指或足趾的发作性抽动或感觉异常 可扩散至身体一侧 当发作累及身体两侧 则可表现为大发作 我国现状 我国癫痫患病率7 全国癫痫患者约800万之多 每年有40万新发病人 0 9岁患者占发病人数的38 5 10岁到29岁年龄组占近40 抗癫痫药 antiepilepticdrugs 发展较慢 自1912年发现苯巴比妥后 直到1938年才发现苯妥英钠 两种传统药物一直应用至今 1964年发现了丙戊酸钠 近20余年 又合成了很多新的药物 仍停留在对症治疗水平 此阶段主要经验性用药 多药联用常见 疗效不高 不良反应发生率较高 第一节抗癫痫药 PINGDINGSHANUniversity 作用特点 1 起效慢 一次给药后约12小时血浆达峰浓度 连续服用治疗量 6 10天达稳态血浓 2 个体差异大 吸收慢且不规则 有条件最好在临床药物监控下 TDM 给药 剂量个体化 3 在治疗量下 无中枢抑制 与巴比妥类不同 过量可致兴奋 治疗期间不影响病人学习工作 4 不影响智力发育 苯巴比妥类影响智力发育 苯妥英钠 又名大仑丁 PINGDINGSHANUniversity 1 膜稳定作用不抑病灶的高频放电 但可稳定各种组织可兴奋膜的膜电位 如中枢 外周神经元 心肌细胞 阻止病灶放电向正常组织扩散 阻滞Na Ca2 通道 抑制Na Ca2 内流 2 增强中枢GABA功能抑制GABA再摄取 诱导GABA受体增生 间接增强GABA的作用 使Cl 内流而致超极化 抑制高频放电 PINGDINGSHANUniversity 作用机制 GABA 苯妥英钠 苯妥英钠 GABA GABA BDZ 地西泮 1 抗癫痫大发作 首选 精神运动性发作效好 小发作无效 由于兴奋小脑 可诱发小发作 2 治疗外周神经痛 三叉神经痛 坐骨神经痛 舌咽神经痛 机理 膜稳定作用 提高周围神经对电刺激的兴奋阈 并抑制脑干三叉神经脊髓束内的突触传导而起到治疗作用的 3 抗心律失常 室性 特别是强心苷中毒 首选 直接抑制心室和心房的异位自律点 缩短不应期 还可抑制Ca2 内流 降低心肌自律性 PINGDINGSHANUniversity 临床应用 促进Ca2 内流 三叉神经痛 在头面部三叉神经分布区域内 发病骤发 骤停 闪电样 刀割样 烧灼样 顽固性 难以忍受的剧烈性疼痛 机械性压迫 缺血 髓鞘营养代谢紊乱等可能是髓鞘脱失的诱发因素 有近50 的三叉神经痛患者误以为自己患的是牙疼 三叉神经痛 三叉神经痛也称 脸痛 又 痛性痉挛 人称 天下第一痛 多有触发点 扳机点 因说话 洗脸 进食 刷牙 震动 冷刺激 体位 触碰面部某部位诱发疼痛 多在鼻翼旁 上唇升侧及牙齿等处 一触即发 以致不敢洗脸 刷牙 理发 吃饭和说话等 对自己生活和行动十分小心 治疗原则 早期中医调 临时卡马顶 根治减压术 复发可毁损 治疗三叉神经痛最好方法是伽玛刀 过程简单 疗效好 复发率低 随着显微血管减压术的开展 认为病因是邻近血管压迫了三叉神经根所致 经术疗 可完全缓解 对药物治疗无效 一般健康良好且年龄在 岁以下者 可采用术疗 坐骨神经痛90 为腰椎间盘突出引起 部分可通过休息 牵引 理疗得到缓解 解决一时痛苦 当受凉 劳累 姿势不正确时就易复发或加重 患者首先要注意改变生活方式 多做康复锻炼 尽可能避免穿带跟的鞋 重心前移疼痛加重 应卧硬板床 取平卧位 保持脊柱稳定 减少椎间盘承受的压力 坐骨神经痛 常在35岁以后起病 男较女多见 突发疼痛 其性质同三叉神经痛相似 位于扁桃体 舌根 咽 耳道深部等 呈间歇性发作 每次持续数秒至1 2分钟 可因吞咽 讲话 咳嗽 呵欠等诱发 在咽后壁 舌根 扁桃体窝处可有疼痛触发点 舌咽神经痛 1 局部刺激 强碱性 PH 10 4 胃肠道反应 应pc 静注可致静脉炎 少用 2 齿龈增生 久用常见胶原代谢障碍 引起结缔组织增生所致 按摩牙龈 3 神经系统反应 小脑前庭功能障碍 眼球震颤 眩晕 共济失调等 停药3 6个月可消退 4 过敏反应 粒细胞 血小板 再障 肝损害 5 巨幼红细胞贫血 久用 可因抑FH2还原酶 致巨幼红细胞贫血 故应补充 甲酰四氢叶酸 VB12 不良反应及注意 PINGDINGSHANUniversity 6 可致畸胎 7 低血钙 因药酶诱导致VD代谢加速 骨软化症 Ca2 女性多毛 男性乳房增大 异性化 新生儿凝血障碍 溶血 补VK 妊娠禁用 注 中毒的最低浓度 20 g ml 治疗浓度的2倍 本品血浆蛋白结合率PBR高 90 肝药酶诱导作用 可与其他药物产生相互作用 如保泰松 避孕药 糖皮质激素 双香豆素等 PINGDINGSHANUniversity 药物相互作用 特点 30年前开始用于治疗三叉神经痛 20年前在欧美开始用于治疗癫痫 机制同苯妥英钠 是广谱抗癫痫药 对精神运动性发作 首选 大发作效好 对小发作效差 对外周神经痛 三叉神经痛 舌咽神经痛 其疗效优于苯妥英纳 是三叉神经痛的首选药 如无效可继服苯妥英钠 预防和治疗躁郁症 双相情感障碍 原理 同苯妥英钠 卡马西平 又名酰胺咪嗪 PINGDINGSHANUniversity 一般不良反应 头昏 眩晕 眼球震颤 共济失调 本品治疗浓度与中毒浓度较接近 甚至重叠 严重不良反应 有骨髓抑制 过敏反应 肝毒性 低血钙 致骨质疏松 心律失常等 监测血浓 PINGDINGSHANUniversity 不良反应 苯巴比妥苯巴比妥由于化构含有苯基 选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用 对大发作效好 可作首选药之一 对精神运动性发作 部分发作有效 但对小发作无效 本品中枢抑制作用较强 影响智力 不作长期维持用药 扑米酮 primidone 又名扑痫酮在体内主要代谢为苯巴比妥 苯乙基丙二酰胺 扑米酮及代谢产物都具抗癫痫活性 临床主要用于其他抗癫痫药无效的大发作 精神运动性发作 对小发作无效 与苯妥英钠合用能增效 PINGDINGSHANUniversity 扑米酮 苯巴比妥 乙琥胺 ethosuximide 小发作首选 对其他癫痫无效 主要不良反应 粒细胞 作用与阻断Ca2 通道有关 丙戊酸钠 SodiumValproate 广谱 混合发作好 尤对小发作效好 但因有肝毒 最大 不作首选 机制 抑制GABA代谢酶 增强GABA功能 阻滞钠钙通道 不良 可致肝损伤 谷丙转氨酶 查肝功 致畸 苯二氮类地西泮 癫痫持续状态首选 iv 硝西泮 nitrazepam 氯硝西泮 clonazepam 主要用于小发作 但引起嗜睡 不作首选 PINGDINGSHANUniversity 其他 加巴喷丁 促进GABA释放 氨己烯酸 抑制GABA分解 一 正确选药正确选药来源于正确诊断 临床发作类型 症状特点 脑电图 大发作 苯妥英钠 卡马西平 苯巴比妥等 癫痫持续状态 地西泮首选 iv 精神运动性发作卡马西平 苯妥英钠等 小发作 乙琥胺 首选 丙戊酸钠 硝西泮等 二 长期 规律用药抗癫痫病药物治疗 目前仍为对症治疗 用药可控制症状 停药后症状复发 甚至恶化 导致癫痫持续状态 一般说 大发作减药过程至少需要1年 失神性发作6个月 少数病人需终身用药 要长期规律服药 以保证有效药浓 抗癫痫药物应用的一般原则 PINGDINGSHANUniversity 三 剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大 一般先由小量开始 逐渐加量 直至完全控制发作而无毒性反应为止 在急诊情况下 开始可用负荷量 由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓 故增量不宜太急 根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量 四 关于停药换药癫痫治疗中 不宜随便更换药物 如因药物毒副作用需更换时 应采取逐渐过渡的方法 先在原药基础上加用新药 而后逐渐减少原药至完全停用 以免出现癫痫持续状态 五 关于毒副作用 多数抗癫痫药久用可致粒细胞 定期检查血象 有少数患者可出现过敏反应 肝 肾损伤等 在治疗过程中 要认真观察 及时处理 注 驾车条件 抗癫痫药撤药后6个月再驾车 PINGDINGSHANUniversity 过渡法换药 惊厥 又称 惊风 俗名 抽风 是小儿时期常见的一种急重病证 以临床出现抽搐 昏迷为主要特征 任何季节均可发生 一般以1 5岁的小儿为多见 年龄越小 发病率越高 其证情往往比较凶险 变化迅速 威胁小儿生命 所以 古代医家认为惊风是一种恶候 是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状 表现全身或局部骨骼肌不自主的强烈收缩 小儿高热 破伤风 癫痫大发作 药物中毒等 常伴意识障碍 这种神经系统功能暂时紊乱 神经细胞异常放电的现象 大多由于过量的中枢神经性冲动引起 亦可由于末梢神经肌肉刺激阈的降低 如血中游离钙过低引起 第二节抗惊厥药 PINGDINGSHANUniversity 兴奋 惊厥 惊风的症状 临床称八候 搐 搦 颤 掣 反 引 窜 视 由于惊风的发病有急有缓 证候表现有虚有实 有寒有热 故临证常将惊风分为急惊风和慢惊风 小儿神气怯弱 元气未充 不耐意外刺激 若目触异物 耳闻巨声 或不慎跌仆 暴受惊恐 使神明受扰 肝风内动 出现惊叫惊跳 抽搐神昏 为什么婴幼儿容易出现高热惊厥呢 这是因为婴幼儿的神经系统发育不完善 如大脑皮质的抑制功能差 神经髓鞘未完全形成 一旦受到外界剌激 如高热等 兴奋容易扩散而引起抽搐 本病西医学称小儿惊厥 惊厥 1 其中伴有发热者 多为感染性疾病所致 颅内感染性疾病常见有脑膜炎 脑脓肿 脑炎 脑寄生虫病等 颅外感染性疾病常见有高热惊厥 各种严重感染 如中毒性菌痢 中毒性肺炎 败血症等 以上呼吸道感染最为多见 典型临床表现 意识突然丧失 多伴有双眼球上翻 凝视或斜视 面肌或四肢肌强直 痉挛或不停地抽动 发作时间可由数秒至几分钟 有时反复发作 甚至呈持续状态 而每次惊厥均有脑细胞功能紊乱 引起细胞异常放电 加之惊厥过程中有不同程度的缺氧状态 因此对中枢神经系统造成一定的损害 严重的热性惊厥可遗留神经系统的后遗症 2 不伴有发热者 多为非感染性疾病所致 除常见的癫痫外 还有水及电解质紊乱 药物中毒 食物中毒 遗传代谢性疾病 脑外伤 脑瘤等 无热惊厥常见于代谢性疾病 营养障碍性疾病 如氨基酸代谢性疾病 苯丙酮尿症 低钙 低钠 高钠 低钾 低血糖 维生素B6依赖症 各种中毒性脑病 中枢神经系统病变 先天畸形 外伤等 癔病 癫痫等 此类疾病通常不发热 但有时因惊厥时间较长 也可以引起体温升高 此时发热为惊厥的后果而不是原因 一般通过详细的询问病史 寻找疾病的原发灶和病因后 热性惊厥和无热惊厥不难鉴别 临床诊断 1 突然发病 出现高热 神昏 惊厥 喉间痰鸣 两眼上翻 凝视 或斜视 可持续几秒至数分钟 严重者可反复发作甚至呈持续状态而危及生命 任何颅外感染所致的突发高热 均可引起小儿惊厥 故高热惊厥为婴幼儿时期最常见的惊厥原因 有的眼部 面部 手足部肌肉微微抽动 然后逐渐扩散到其他部位 刚出生的小儿发生惊厥症状很不明显 仅有不吃奶 两眼睁着 眼球固定不动 眼睑可稍有抽动 口唇周围青紫 必须仔细观察 惊厥 也有的小儿惊厥同时有头痛 烦躁 喷射性呕吐 嗜睡 甚至昏迷 有的小儿惊厥不省人事 眼球固定或上翻 斜视 头转向一侧或后仰 口吐白沫 面及手部肌肉强直或时时出现不自主抽动 屏气 惊厥时间可长可短 一般数秒钟至十几分钟 惊厥时间长可发生大小便失禁现象 惊厥 2 可有接触传染病人或饮食不洁的病史 3 中枢神经系统感染患儿 脑脊液检查有异常改变 神经系统检查出现病理性反射 4 细菌感染性疾病 血常规检查白细胞及中性粒细胞常增高 5 必要时可作大便常规及大便细菌培养 血培养 摄胸片 脑脊液等有关检查 惊厥 一次惊厥发作对近记忆力有一过性影响 相当于脑震荡所致损害 惊厥持续状态可产生严重脑损害 而致智力低下 常用药 硫酸镁 巴比妥类 水合氯醛 地西泮 iv 惊厥 特点 给药途径不同 作用性质 用途不同 1 口服 泻下 利胆 泻药 驱虫 排毒 十二指肠胆汁引流 2 注射 抗惊厥 降压 主要用于产前子痫等惊厥和妊高症 机理 Mg 对抗Ca 可致肌松 中枢抑制 注意 严格掌握剂量 滴注速度 严密观察病人反应 呼吸 循环 肌张力 中枢反应等 备用Ca2 剂 抢救 3 局部外用 50 高渗溶液湿敷 消炎消肿 硫酸镁 magnesiumsulfate PINGDINGSHANUniversity 惊厥 子痫惊厥的首选药是硫酸镁 金银花 连翘 薄菏疏风清热 防风 蝉蜕 菊花祛风解痉 僵蚕 钩藤熄风定惊 另加服小儿回春丹以清热定惊 喉间痰鸣者 加竹黄 瓜蒌皮清化痰热 高热 便秘 乳蛾红肿者 加大黄或凉膈散釜底抽薪 以往有高热惊厥史患儿 在感冒发热初起 宜加服紫雪散以防惊厥发作 惊厥 中药治疗 常用药 中成药 小儿牛黄散 小儿回春丹用于风热惊风 紫雪散 丹 用于急惊风抽搐较甚者 安宫牛黄丸用于急惊风高热抽搐者 惊厥 外治疗法 1 鲜地龙捣烂为泥 加适量蜂蜜摊于纱布上 盖贴囟门以解痉定惊 用于婴儿急惊风诸证 2 牙关紧闭用生乌梅一个擦牙 惊厥 人们都有这样的常识