（优质课件）EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移研究进展

EGFR TKI治疗NSCLC脑转移研究进展 1 目录 NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移 2 目录 NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移 3 NSCLC脑转移的发病率 颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍 其中肺癌脑转移占40 50 NSCLC患者约30 50 会出现脑转移 年轻 腺癌均是高危因素近年来肺癌脑转移发生率提高 患者生存期延长 药物CNS穿透性有限NSCLC脑转移患者mOS7月左右 1年生存率约20 SperdutoPW etal JClinOncol 2012Feb1 30E J Dropcho Neurologiccomplicationsoflungcancer 2014 4 NSCLC脑转移的治疗 决策因素 病理类型 全身疾病状况 生存预期 神经状态 病灶位置 数量 大小治疗方式 手术 WBRT SRS 化疗 靶向治疗支持治疗 脱水 抗惊厥 皮质激素治疗目的 不需清除病灶 尽量改善症状 控制病灶 维持功能评价标准 神经系统症状改善 PS评分 皮质激素需要量 影像学表现 生存时间 需区别死亡原因为颅内或颅外进展 多数患者死于全身疾病进展而非直接由于脑转移 E J Dropcho Neurologiccomplicationsoflungcancer 2014 5 非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计 回顾性分析2007 2014年在IndiaUNMC和TMH中心进行EGFR突变检测的非小细胞肺癌患者 组织诊断 通过原发灶或转移灶的活检标本 胸水细胞学 支气管镜刷片分层 年龄 性别 种族 吸烟状态 饮酒史 组织病理类型肿瘤分期 AJCC第7版EGFR突变分析UNMC ARMS方法和EGFRRGQPCRKit技术 Qiagen 检测受限 2 5 10 由特定突变决定 点突变或缺失 插入 TMH 实时荧光定量法 灵敏度1 BhattVRetal 2015WCLCmini10 14 6 非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果 样本量 1522例组织类型 腺癌87 不同中心患者特征差异 BhattVRetal 2015WCLCmini10 14 7 BhattVRetal 2015WCLCmini10 14 研究结果 EGFR突变状态 8 研究结果 EGFR突变影响因素 BhattVRetal 2015WCLCmini10 14 9 脑转移患者EGFR突变率高非小细胞肺癌脑转移患者 建议均进行EGFR突变检测 BhattVRetal 2015WCLCmini10 14 非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结论 10 目录 NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移 11 血脑屏障 blood brainbarrier BBB 血脑屏障的组成 第一层 脑毛细血管的内皮细胞 互相衔接紧密 第二层 脑毛细血管内皮细胞外的基底膜 为连续的 第三层 脑毛细血管壁外表面积的85 都被神经胶质细胞的终足所包围 SteegPSetal NatRevCancer 2011May 11 5 352 63SvokosKAetal IntJMolSci 2014May28 基底膜 星形胶质细胞 周细胞 内皮细胞 脑组织被脑膜包绕 多数血管周都有BBB形成 限制了物质通过 小分子 离子可小部分通过 大分子 蛋白等几乎无法通过 减少脑对循环抗原的暴露药物透过血脑屏障的决定因素 脂溶性 亲水性 与血浆蛋白结合程度 载体转运系统CNS疾病可引起血脑屏障结构和功能改变 电离辐射 超声波等也可使通透性增加 12 化疗对脑转移灶的疗效有限 很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗药 转移到脑的肿瘤细胞亚群对化疗药敏感性差 血脑屏障限制水溶性药物以及大分子的通过颅内ORR与颅外ORR相关 但稍低 化疗用药时 肿瘤对化疗药敏感性较单纯理论药物BBB透过率更关键 ZimmermannS etal CancerTreatRev 2014Jul 一线化疗治疗NSCLC脑转移汇总 13 绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度 全身性的化疗对于NSCLC的脑转移灶无效 即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏 病变内的化疗药物浓度依然很低 可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关 Me CCNU 司莫斯汀 替莫唑胺脂溶性好 可以一定程度透过血脑屏障 对中枢神经系统原发性恶性肿瘤 如脑胶质瘤 有效 对NSCLC疗效欠佳 多数化疗药物对脑转移灶效果不佳TKI对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用 TKI作为小分子的靶向治疗药物 能一定比例透过血脑屏障 有着得天独厚的优势 对于NSCLC的原发灶 脑转移灶都有治疗作用 14 VillanoJL etal AnnOncol 2003 14 656 8 首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移 15 在鼠模型中显示当脑转移瘤直径 0 25mm时血脑屏障通透性增加 脑转移发生后 TKIs在CSF中的浓度增加 FidlerIJ etal LancetOncol 2002 3 53 7 发生脑转移可能导致血脑屏障的破坏 脑转移的发生可改变血脑屏障结构 16 CSF通透率 P 0 042 吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度 通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障 在中国的临床实验中 接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2 该研究显示 伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征 其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障 JinZhao etalClinLungCancer 2013Mar 14 2 188 93 17 MckillopD etal Xenobiotica 2004 34 10 917 34 Cbrain Clung 2 吉非替尼在健康小鼠脑组织中浓度 18 结论 CSF药物浓度 血药浓度与既往报道人类研究数据相似 脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度 数十倍甚至上百倍的差距 与人体药代动力学肿瘤组织药物浓度 血药浓度相似 再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织的特性 提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高 吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度 MengzhaoWang etal LungCancer 2013Nov 82 2 313 8 19 造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像 小脑有两个增强信号的转移病灶 把 C11 厄洛替尼作为示踪剂的PET CT图像和头颅MRI图像进行整合 小脑的这两个转移病灶有明显的 C11 厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有 C11 厄洛替尼浓聚 JThoracOncol 2011 6 1287 1289 EGFR TKI可在NSCLC颅内转移灶聚集 20 透过血脑屏障的比例 1 YosukeTogashietal CancerChemotherPharmacol 2011 68 1089 1092 2 AlebertoBetal ClinCancerRes2007 13 1511 1515 3 MasudaT etal CancerChemoPharm 2011 67 1465 1469 4 TogashiY etal JThoracOncol 2010 5 950 955 5 TohokuJ Exp Med2008 214 359 363 3 JClinOncol 2006Sep20 24 27 4517 20 6 WangMetal JClinOncol 29 2011 abstract7608 1 TKI在脑脊液中的浓度厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼 6 5 4 3 2 21 1 HidalgoM etal JClinOncol2001 19 3267 3279 2 RansonM etal JClinOncol2002 20 2240 22503 JohnsonJR etal ClinCancerRes11 6414 6421 4 LiJ etal InvestNewDrugs24 291 297 推荐剂量下 厄洛替尼的血药浓度远高于吉非替尼 厄洛替尼的血浆蛋白结合率低于吉非替尼 厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼的可能原因 22 吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比 Togashietal CancerChemotherPharmacol 2012 70 399 405 在该实验中 尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼 但两组在脑转移患者中的疗效没有显著差异 G1 3vs E4 7 Fisher检验 P 1 00 23 目录 NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移 24 比较EGFR TKI与化疗对EGFR突变型晚期NSCLC患者CNS进展的影响的研究设计 HeonS etal ClinCancerRes2012 18 16 4406 4414 25 研究结果 EGFR TKI较化疗显著降低累积CNS进展率 全组 HeonS etal ClinCancerRes2012 18 16 4406 4414 26 研究结果 EGFR TKI较化疗显著降低累积CNS进展率 既往无CNS侵犯亚组 HeonS etal ClinCancerRes 2012 18 16 4406 4414 27 研究结果 EGFR TKI与化疗的累积CNS进展率相似 既往有CNS侵犯亚组 HeonS etal ClinCancerRes2012 18 16 4406 4414 28 研究结果 两组总生存期相似 两组中 出现CNS风险患者的死亡风险较未出现者增加4 5倍 P 0 001 HeonS etal ClinCancerRes2012 18 16 4406 4414 29 吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效的研究设计 日本进行的一项前瞻性II期临床研究 T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 30 缓解率结果 吉非替尼对不同EGFR突变类型脑转移的疗效 T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 根据不同的患者特征进行的亚组分析中 无论从性别 年龄 吸烟状态 体力评分 颅内病灶数 肿瘤大小和DS GPA分组中 客观缓解都未见统计学差距 31 研究结果 颅内中位至疾病进展时间 在吉非替尼治疗期间 共有15位患者CNS出现进展 全组人群 不同基因型 mCNSPFS 14 5个月 95 CI10 2 18 3 T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 32 研究结果 中位至挽救性放疗时间 全组人群 不同基因型 mTTSI 17 9个月 95 CI12 4 24 7 mediantimetosalvageirradiation T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 33 研究结果 中位总生存期 全组人群 不同基因型 mOS 21 9个月 95 CI18 5 30 3 T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 34 该研究验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令人满意 ORR 87 8 并能有一半的患者可以延迟1 5年的至放疗时间19Del较L858R突变的伴脑转移的NSCLC患者有更好的预后 研究结论 T luchi etal LungCancer 82 2013 282 287 35 一代TKI对脑转移疗效汇总分析EGFRTKI治疗脑转移的NSCLC患者 颅内ORR51 8 DCR75 7 mPFS7 4m mOS11 9m Fan Yetal OncoTargetsTher 2014Nov10 36 Fan Yetal OncoTargetsTher 2014Nov10 一代TKI对脑转移疗效EGFRM 脑转移患者 EGFR TKI疗效肯定 37 38 39 40 41 42 43 44 目录 NSCLC脑转移的概况血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗EGFR TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用EGFR TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移 45 一项评价厄洛替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移疗效和安全性的II期前瞻性临床研究 46 放射学诊断的NSCLC脑转移有 无SRS或开颅手术史 18岁KPS 70 40例 研究终点 OSORRTTP安全性 WBRT 2 5Gy d 5d w 共计35Gy 中心实验室EGFR突变状态检测18 21外显子中位随访时间28 5个月 19 6 37 9m Welshetal JCOMarch1 2013vol 31no 7895 902 研究结果 ITT人群 47 Overallsurvivalforallpatients SurvivalwithoutCNSprogressionforallpatients 11 8m 8 0m Welshetal JCOMarch1 2013vol 31no 7895 902 研究结果 EGFR状态已知 2020 4 7 48 EGFR状态已知病人的总生存 无CNS进展的病人的生存情况 We