（优质课件）宫颈癌筛查难点与对策

宫颈癌筛查难点与对策 1 内容 2 中国宫颈癌筛查的现状 3 筛查的现状 中国80 的人在健康方面的投入花在了临死前一个月的治疗上 有病才会关注现有筛查主要是 机会性筛查 妇女因不适去医院就诊 在医院偶然进行的筛查 多集中在城市妇女 筛查方法包括HPV检测和液基细胞学 主要是细胞学 卫生部办公厅副主任毛群安指出 我们中国人必须要转变观念 我国医疗卫生事业必须从过去重治疗转为以预防为主 中国宫颈癌筛查的现状 4 筛查的现状 我国政府在 十二五规划 中提出要重视宫颈癌的筛查和预防 但人均资源有限 组织性筛查 普通人群筛查国家两癌筛查 由妇科等临床科室承担2009 2011年国家启动农村妇女两癌筛查 共计完成1169万人次 其中多采用巴氏细胞学涂片2012 2015年期间 国家计划每年为1000万名农村妇女免费进行宫颈癌筛查健康体检 仅少部分有疾病防范意识人群或单位进行体检 但实际上 中国大陆年龄25 65岁妇女 高达3 52亿 这些人群都是宫颈癌筛查的适龄人群 中国宫颈癌筛查市场的渗透率 2 而美国和欧洲的市场渗透率为30 和8 2009 2013年国家两期宫颈癌筛查项目结果 2009 2013年不同地区宫颈癌前病变及浸润癌检出率 1 10万 5 五年共检出43 654例宫颈癌及癌前病变 共计检测70 050 000人 宫颈癌前病变37 848例 检出率0 05 宫颈癌5 806例 检出率0 008 中国流行病学研究数据与国家两癌筛查数据对比 宫颈癌前病变检出率 宫颈癌检出率对比 6 2009 2013年国家两癌筛查中 宫颈癌前病变和宫颈癌检出率明显偏低 1 赵方辉 乔有林等2010年柳叶刀肿瘤学杂志 LancetOncology November12 2010DOI 10 1016 S1470 2045 10 70256 42 刘颖 中国农村妇女 两癌 检查项目介绍 国家卫生计生委妇幼健康服务司 2014 8 国家卫计委针对两癌筛查问题提出建议 建议 7 加强项目管理 加强基层人员培训 加强信息管理 提高信息质量 探索更有效的 两癌 检查方法 提高筛查效果 探索更有效的适合中国的筛查模式 2014年开始应用HPV检测作为宫颈癌初筛方法试点 目前中国HPV检测行业现状 截至2014年底 共有27个厂家超过60种HPV检测产品技术种类繁多进口 国产 FDA CE CFDA 杂交捕获法 膜杂交法 荧光定量PCR法 临床医生的困惑那些方法准确性高 那些结果有临床意义 8 9 目前中国宫颈癌筛查策略 内容 10 我们关注什么 11 2015年3月全国妇产科年会 郎景和院士提出 八字方针 12 精确筛查 风险分层 宫颈病变与HPV感染的关系 13 约70 的HPV感染会在1年内自我清除 约90 的HPV感染会在2年内自我清除 约10 的HPV感染会持续存在 高危型HPV持续感染是宫颈癌明确病因 筛查中初筛的根本或核心是什么 14 什么是筛查 在表面健康的人群中 运用快速 简便的检验 检查或其它方法 将那些可能有病的人同那些可能无病的人区分开来 筛查试验不是诊断试验 仅是一种初步检查 对筛查试验阳性者或可疑阳性者 必须进行进一步确诊 以便对确诊病人采取必要的措施 宫颈癌筛查中初筛的核心和根本是提高筛查的灵敏度 减少漏诊从技术和方法学上不断变革和提升 其本质也是为了提升灵敏度巴氏涂片 液基细胞学 HPV检测筛查策略的不断更新 不同方法先后次序的组合 均是为了提升筛查灵敏度 同时最小化对人群的伤害单独细胞学初筛 细胞学联合HPV初筛 美国ASCCP指南的纠结 联合筛查 单独HPV初筛 HPV检测 杂交捕获二代技术careHPV HC2 推动ASCCP指南的更新 2001美国ASCCP指南推荐采用细胞学单独初筛 HPVDNA检测用于ASCUS妇女的分流管理 2006年ASCCP和2009ACOG指南推荐HPVDNA检测 液基细胞学联合筛查 30岁以上妇女 2012 2013年ASCCP发表指南将高危型HPV检测联合细胞学筛查间隔延长至5年 美国NCI组织的采用杂交捕获二代技术进行的著名ALTS研究 即ASCUS LISILTriageStudy研究数据发表 来自欧洲7项研究荟萃分析和长达6年随访数据显示 联合筛查 杂交捕获二代技术 细胞学 与单独采用细胞学筛查的CIN的累积发病风险对比结果 美国Kaiser医学中心采用杂交捕获二代技术对近100万妇女长达9年的筛查随访研究数据结果 15 指南明确指出 第一步初筛 30 65岁妇女首选高危型HPV联合细胞学检测第二步分流 重复联合筛查 HPV16 18分型 阴道镜 5年常规筛查 阴道镜 选择1 12月后重复高危型HPV联合细胞学检测 3年后联合检测 选择2 16 18分型 阴道镜 12月后重复高危型HPV联合细胞学检测 美国ACS ASCCP ASCP指南推荐联合筛查方案 16 GreaterChinaCommericalSummit 美国ASCCP指南的纠结 联合筛查 单独HPV初筛 HPV检测 杂交捕获二代技术careHPV HC2 推动ASCCP指南的更新 2001美国ASCCP指南推荐采用细胞学单独初筛 HPVDNA检测用于ASCUS妇女的分流管理 2006年ASCCP和2009ACOG指南推荐HPVDNA检测 液基细胞学联合筛查 30岁以上妇女 2012 2013年ASCCP发表指南将高危型HPV检测联合细胞学筛查间隔延长至5年 美国NCI组织的采用杂交捕获二代技术进行的著名ALTS研究 即ASCUS LISILTriageStudy研究数据发表 来自欧洲7项研究荟萃分析和长达6年随访数据显示 联合筛查 杂交捕获二代技术 细胞学 与单独采用细胞学筛查的CIN的累积发病风险对比结果 美国Kaiser医学中心采用杂交捕获二代技术对近100万妇女长达9年的筛查随访研究数据结果 2015年ASCCP发表暂行版指南 推荐单独HPV初筛可用于现行宫颈癌筛查的替代方案 暂行版 17 美国指南对于单独HPV检测用于宫颈癌初筛考虑 G 研究比较了单独细胞学 联合筛查 25 29岁单独细胞学 30岁以上联合CobasHPV检测 CobasHPV单独检测三种筛查策略 针对CIN3 病变 单独细胞学筛查敏感性为47 8 细胞学联合CobasHPV检测筛查敏感性为61 7 单独CobasHPV检测筛查敏感性为76 1 ASCCP正式指南依然不会采纳ATHENA数据结果批准Cobas分型检测应用于宫颈癌初筛 ATHENA研究是目前全球规模最大的宫颈癌筛查临床项目 使用罗氏Cobas4800HPV检测 液基细胞学检测对大于25岁的妇女进行平行筛查 目的在评价Cobas4800HPV检测针对高级别宫颈病变的临床检出率 来论证PCR分型检测是否可用于宫颈癌初筛 进而为美国未来指南修改提供循证医学证据 18 联合筛查的准确性最高可达100 G 目前 大量循证医学数据显示 高危型HPV联合细胞学检测 敏感性最高可达100 2 Mayrand M H etal 2007 HumanpapillomavirusDNAversusPapanicolaouscreeningtestsforcervicalcancer N Engl J Med 16 1579 3 Ronco G etal 2006 Humanpapillomavirustestingandliquid basedcytology resultsatrecruitmentfromthenewtechnologiesforcervicalcancerrandomizedcontrolledtrial J Natl CancerInst 11 765 4 Biscotti C V etal 2005 AssistedprimaryscreeningusingtheautomatedThinPrepimagingsystem Am J Clin Pathol 2 281 5 ThinPrepPapImagingSystemOperationSummaryandClinicalInformation Partno 86093 001Rev E 00 2006 CytycCorporation 杂交捕获二代技术 19 ASCCP ACS ASCP联合全球25家权威机构 成立6个小组共同回顾分析1995 2012年间1万多篇文献 并专门筛选评估HPV检测在筛查中的应用 结论推荐中明确指出 2012ASCCPsupportinginformation 美国ASCCP指南对于HPV检测方法的推荐 杂交捕获二代技术是目前全球大规模筛查中应用最为广泛有效的方法 任何HPV检测方法 包括HPV分型 与杂交捕获二代技术相比 其临床性能有待进一步的研究验证 20 指南明确指出 第一步初筛 30 65岁妇女首选高危型HPV联合细胞学检测第二步分流 重复联合筛查 HPV16 18分型 阴道镜 5年常规筛查 阴道镜 选择1 12月后重复高危型HPV联合细胞学检测 3年后联合检测 选择2 16 18分型 阴道镜 12月后重复高危型HPV联合细胞学检测 美国ACS ASCCP ASCP指南推荐联合筛查方案 21 GreaterChinaCommericalSummit FDA批准的四种HPV检测技术临床效能比较 杂交捕获二代技术 careHPV HC2 精确筛查效能对比 1 M J Bannicker etal JClinMicrobiol 2014 2 CervistaHRTestPackageInsert 全基因组鸡尾酒混合探针敏感性为97 5 1 荧光定量PCR法 酶切信号放大法 mRNA恒温扩增法 仅针对L1区设计探针敏感性为91 4 1 仅针对L1 E6E7区设计探针敏感性为92 8 2 仅针对E6E7区设计探针敏感性为91 4 1 22 GreaterChinaCommericalSummit 欧洲推荐的单独采用HPV检测做初筛的方案 欧洲EUROGIN推荐 单独采用高危型HPV检测做初筛 准确性比较 几种高危型HPV检测做初筛准确性比较 YongjungPark etal ComparisonoftheAbbottRealTimeHigh RiskHumanPapillomavirus HPV RocheCobasHPV andHybridCapture2AssaystoDirectSequencingandGenotypingofHPVDNA JournalofClinicalMicrobiology 2012 50 2359 2365 杂交捕获二代技术 23 GreaterChinaCommericalSummit 2015年欧洲EUROGIN宫颈癌筛查指南推荐 将常见的HPV检测技术分为两类 杂交捕获二代技术及所有PCR方法所有HPV检测技术 性能不低于金标准 杂交捕获二代技术 HC2 的临床性能的95 方可用于宫颈癌的初筛 2 2015年欧洲EUROGIN大会推荐杂交捕获二代技术检测用于宫颈癌初筛2015年欧洲EUROGIN大会确定了HPV检测的技术标准来保证初筛的效果 24 WHOguidelinesforscreeningandtreatmentofprecancerouslesionsforcervicalcancerprevention WorldHealthOrganization2013 WHO宫颈癌筛查指南推荐 HPV检测阳性判断值 1 0pg ml是杂交捕获二代技术 HC2 careHPV 特有的判断标准 为什么推荐这个检测标准 25 感染HPV病毒不代表患宫颈癌 设定检测阈值非常重要 还没有发生细胞学改变的患者 病毒感染量较低就不会进展为CIN病变 病毒感染量较高则有发生CIN病变的风险 已经发生细胞学改变的患者 病毒感染量较低则转归的几率较高 病毒感染量较高则进展的几率较高 26 风险人群 一过性感染 当Cutoff值在1 0pg ml时 无论是自体采样还是医生采样 临床性能都是最优的HC2设定临床阳性判断值即 cutoff 1 0pg ml 相当于病毒载量为5000拷贝 检测 也相当于104拷贝 S J L BELINSON Y L QIAOetalShanxiProvincecervicalcancerscreeningstudyII Self samplingforhigh riskhumanpapillomaviruscomparedtodirectsamplingforhumanpapillomavirusandliquidbasedcervicalcytology IntJGynecolCancer2003 13 819 826 为何WHO宫颈癌筛查指南推荐此阳性判断标准 准确性好 27 为何WHO宫颈癌筛查指南推荐此阳性判断标准 重复性好 28 不同方法学的探针设计 HC2HPV检测 全长鸡尾酒 探针技术 国外基于PCR方法的HPV检测 寡核苷酸探针 技术 8000bp 基于全长 涵盖HPVDNA所有区域14种不同型别探针混合准确 不漏诊 约200bp 仅基于L1片断 非全长仅3种探针混合病毒基因缺失 突变会造成漏诊 约100 150bp 仅基于L1片断 非全长仅1种通用探针病毒基因缺失 突变会造成漏诊 其他国产PCR方法 寡核苷酸探针 技术 HPV16 HPV18 HPV31 HPV33 HPV35 HPV39 HPV45 HPV51 HPV52 HPV56 HPV58 HPV59 HPV68 HPV66 HPV病毒基因组为环状双链DNA 含有 8000个碱基对 HPV16 HPV18 12种HR通用探针 13种HR通用探针 29 HPV病毒基因L1片段缺失导致漏诊 由于L1开放编码框架在整合过程中发生缺失 使用L1引物会导致2 3 的假阴性结果 Caponeetal ClinCancerResearch2000 6 4171 4175 使用共同的L1引物 扩增后结果显示 在56份样本中有23例的L1片段缺失 Karlsenetal JCM1996 34 9 2095 2100 Invasivecervicalcarcinomapopulation 在PCR检测系统中 应该使用多种共同引物和型别特异性引物 Karlsenetal JCM1996 34 9 2095 2100 Invasivecervicalcarcinomapopulation 恶性进展和与宿主细胞DNA整合时 可以造成病毒基因L1片段的大量缺失 30 全基因组探针 HC2HPV L1基因段探针 PCRHPV L1基因段缺失 检测到阳性结果 HPVDNA 检测探针 检测到阳性结果 检测到阳性结果 HC2全长基因探针V SPCR方法L1寡核苷酸探针 L1片段丢失导致的假阴性 L1基因段未缺失 31 初筛后 对高风险人群的进一步分层管理 32 核心是采用特异度高的方法识别 病人 技术方法的选择对单纯HPV阳性的人群进一步风险分层管理 很多方法可以应用以进一步区分高风险人群例如 重复细胞学和HPV检测 HPV分型检测 HPV病毒负荷 载量 P16 Ki67 L1蛋白 宿主基因甲基化分析 mRNA检查等初筛后 对高风险人群分流方法的选择应考虑医院现有的条件和病人随访依从性灵活选择重复细胞学和HPV检测是最简单和方便实用的分流和随访的方法如果有条件 可以采用以上提到的其他辅助方法进行人群的分流和管理 Binnicker B S etal 2014 ComparativeEvaluationofThreeCommercialSystemsforDetectionofHigh RiskHumanPapillomavirusinCervicalandVaginalThinPrepPreservCytSamplesandCorrelationwithBiopsyResults J Clin Microbiol 52 3763 Mayrand M H etal 2007 HumanpapillomavirusDNAversusPapanicolaouscreeningtestsforcervicalcancer N Engl J Med 16 1579 Ronco G etal 2006 Humanpapillomavirustestingandliquid basedcytology resultsatrecruitmentfromthenewtechnologiesforcervicalcancerrandomizedcontrolledtrial J Natl CancerInst 11 765 Biscotti C V etal 2005 AssistedprimaryscreeningusingtheautomatedThinPrepimagingsystem Am J Clin Pathol 2 281 6 cobasHPVTestPackageInsert 05641268001 01 Doc Rev 1 April2011 RocheMolecularSystems Inc APTIMAHPVAssayPackageInsert 503789 Rev A 2013 Gen ProbeIncorporated AmericanCancerSociety AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology andAmericanSocietyforClinicalPathology ScreeningGuidelines SupplementaryReport 2012 You LinQiaoeta SIX YEARREGRESSIONANDPROGRESSIONOFCERVICALLESIONSOFDIFFERENTHPVVIRALLOADSINVARIEDHISTOLOGICALDIAGNOSES IntJGynecolCancer 2013May 23 4 716 723 SilviaFranceschietal EUROGIN2010roadmaponcervicalcancerprevention Int J Cancer 128 2765 2774 2011 ChrisJ Meijeretal ClinicalutilityofHPVgenotyping GynecologicOncology103 2006 12 17 多元化的筛查策略和模式 33 建议采用多元化的筛查策略和模式 原因 中国医疗水平发展不均衡 不同区域差别很大 妇女的筛查意识和医生的筛查观念千差万别 因此单一的筛查策略很难满足或适合差异化的区域需求 各地应根据各自的实际水平和现有医疗条件选择适合的筛查策略和模式 以简单 实用 易于操作和管理为原则 过分复杂的筛查模式和路径 在临床实践中很难掌握和普及 新技术的应用之前 应该是制度先行 规范先行 培训先行联合筛查的模式效果最佳 但成本也最高 细胞学的优势在于特异度高 HPV检测的优势在于灵敏度高 二者联合可以同时达到最佳的灵敏度和特异度 对细胞学发展较好的地方 经济条件发达区域或三级医院可以采用联合筛查模式次序筛查模式 细胞学初筛 HPV分流的次序筛查模式 是目前医院常用的模式 这种模式很好的利用了细胞学的现有资源 同时结合HPV检测进一步分流ASCUS人群 但是这种模式需要有良好的细胞学水平和完善的质量控制 细胞学的水平决定了初筛的效果 多元化的筛查策略和模式一 34 联合筛查的模式效果最佳 但成本也最高 细胞学的优势在于特异度高 HPV检测的优势在于灵敏度高 二者联合可以同时达到最佳的灵敏度和特异度 对细胞学发展较好的地方 经济条件发达区域或三级医院可以采用联合筛查模式 多元化的筛查策略和模式二 35 次序筛查模式 HPV初筛 细胞学分流的次序筛查模式这种模式充分利用HPV检测灵敏度高的优势 在初筛时提高了筛查灵敏度 降低了漏诊率 而HPV阳性的妇女采用细胞学分流 充分发挥细胞学特异度高的优势 在保证良好的效果的前提下 又降低了筛查的成本 具有最好的筛查成本效益 需要澄清的是HPV初筛 细胞学分流的模式不是要放弃细胞学 而是要把精力和资源更多地投入到提高细胞学质量的工作中去 把细胞学的发展重点从 发