DNA损伤修复机制ppt课件

13 5DNA损伤修复机制 DNA损伤与DNA突变DNA在复制时产生错配 病毒基因整合 某些物化因子如紫外光 电离辐射和化学诱变等 都可能使DNA的结构及功能发生改变 从而引起生物突变 甚至导致死亡 主要形式有 自发性损伤物理因素引起的损伤化学因素引起的损伤 DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息 因此维护DNA分子的完整性对细胞至关重要 但是 DNA复制的真实性受到很多潜在危险 或是来自DNA复制自身的错误 或是由于环境影响 在长期进化过程中 活细胞形成了各种酶促系统来修复或纠正偶然发生的DNA复制错误或损伤 修复系统可以说是DNA的一种安全保障系统 DNA修复机制 光复活修复机制切除修复错配修复复制后的修复 重组修复SOS修复 1 光复活修复机制 紫外线可造成彼此相邻的嘧啶碱基形成二聚体 嘧啶二聚体会减弱了双链之间氢键作用 引起了DNA变形 如果生物体内修复系统失灵 则细胞走向死亡 该二聚体可被一种光裂解酶打开 恢复到正常碱基状态 2 切除修复 1 切除修复切除修复是在DNA内切酶 DNA外切酶 DNA连接酶等共同作用下 将DNA分子受损伤部分切除 并以完整的一条链为模板 合成切除的部分使DNA恢复到正常结构的过程 大肠杆菌的切除修复 UvaA识别损伤部位 与UvaB结合UvaA释放 UvaC结合UvaC在损失部位的两侧切割DNAUvaD解开DNA双链 使损伤部位DNA单链脱离 着色性干皮病 xerodermapigmentosis XP 临床表现 严重光敏感 视力缺陷 神经错乱 是一种切除修复有缺陷的遗传性疾病 在研究其发病机制时 发现一些相关的基因 称为XPA XPB XPC等 这些基因的表达产物与Uvr类蛋白有同源序列 也是起辩认和切除损伤DNA作用的 XP病人是由于XP基因有缺陷 不能修复紫外线照引起的DNA损伤 因此易发生皮肤癌 2 DNA糖苷酶修复及AP核酸酶修复途径 自然状态下 DNA双链上的碱基特别是鸟嘌呤可发生自然脱落 37 20h一个哺乳动物细胞可自发脱鸟嘌呤10000个 若经诱变损伤更多 经糖苷酶作用产生大量AP位点 即无嘌呤或无嘧啶位点 AP核酸内切酶可识别细胞内AP位点 切开AP位点附近DNA链 然后在DNA外切酶 DNA聚合酶和DNA连接酶作用下完成修复 大肠杆菌AP位点的修复 AP核酸内切酶切开DNA链 DNA外切酶切除损伤部位的DNA单链DNA聚合酶合成新的DNA片段DNA连接酶补平缺口 3 错配修复 错配修复系统 DNAmismatchrepairsystem MMR 在DNA重组过程中对于杂种DNA错配碱基的修复和由此产生的基因转换发挥一定作用 参与错配修复的蛋白主要有两种功能 区分两条链和进行修复过程 发生错配后 若新合成的链被修复 基因编码信息可得到恢复 若模板链被修复 突变则被固定 Dam甲基化酶可使DNA的GATC序列中A的6号位上N甲基化 复制后DNA在半分钟内位半甲基化的GATC序列 一旦发现错配基因 立即切除 再以甲基化的连为模板复制 遗传性非息肉结肠直肠癌 hereditarynonpolyposiscolorectalcancer HNPCC HNPCC是由于DNA错配修复基因种系突变而导致的常染色体显性遗传病 错配修复基因突变会导致错配修复蛋白表达量的下降或不表达 进而影响DNA复制的精确性 患者由于DNA遗传不稳定而对恶性肿瘤尤其是结直肠癌具有天生易感性 结直肠癌终生患病风险高达80 发病年龄平均为46岁 患者一般不只患一种癌症 4 重组修复系统 重组修复 recombinationalrepair 为一种复制后修复 此过程必须依赖重组后的过程 原DNA损伤可能永远从在于子代细胞病遗传下去 也可能被其他机制修复 在某些情况下没有互补链可以利用 如DNA复制过程时两条链已经分开后发生DNA损伤 采用重组修复 重组修复步骤 受损伤的DNA链复制时 产生的子代DNA在损伤的对应部位出现缺口 另一条母链DNA与有缺口的子链DNA进行重组交换 将母链DNA上相应的片段填补子链缺口处 而母链DNA出现缺口以另一条子链DNA为模板 经DNA聚合酶催化合成一新DNA片段填补母链DNA的缺口 最后由DNA连接酶连接 完成修补 5 SOS修复 又称紧急修复或差错倾向性修复 是细胞的DNA受到大规模损伤 严重影响其生存 在其他修复难以见效的情况下 被诱发出的一种高效修复系统 以损失一定的保真性 可以修复其他修复系统难以完成的修复DNA损伤 但保真性较