药物化学2镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药

镇静催眠药 抗癫痫药和抗精神失常药 第一节镇静催眠药Sedative hypnotics 定义引起类似正常睡眠状态的药物称为催眠药 小剂量使用时使患者处于安静或嗜睡的状态称为镇静药 WH0的一项研究表明 睡眠障碍在世界上是一个没有得到充分重视和良好解决的公共卫生问题 全球约有27 的人遭受睡眠障碍的困扰 失眠是最为常见的睡眠障碍 失眠是指睡眠的发生和 或 维持障碍致使睡眠缺失 睡眠的质和量不能满足个体的生理需要 加之对睡眠所持心态的影响 导致白日疲乏 困倦 萎靡等一系列神经精神症状 长期失眠会造成诸多负面影响 可损害身心健康 降低生活质量 影响工作学习能力 破坏人际关系 甚至导致意外事故的发生 因此 失眠的治疗不容轻视 镇静催眠药的结构类型 一 巴比妥类二 苯二氮卓类三 非苯二氮卓类四 其他类 一 巴比妥类 1903 费希尔Ficher确证了巴比妥类药物的疗效长时 中时 短时和超短时药物 典型药物 苯巴比妥 Phenbarbital 又名鲁米那 长效的镇静催眠药抗惊厥抗癫痫 苯巴比妥Phenbarbital 5 乙基 5 苯基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 母核 1H 3H 5H 嘧啶取代基 5 乙基 5 苯基2 4 6 三酮 苯巴比妥理化性质 白色结晶 无臭 味微苦 难溶于水 能溶于乙醚和乙醇 微溶氯仿 苯巴比妥酸性 可以做成钠盐 10 钠盐水溶液的PH 9 5 苯巴比妥钠 苯巴比妥钠的不稳定性 温度 PH值与水解速度成正比临床采用粉针剂 问题 苯巴比托妥钠在临床上使用时都是采用先用现配的 为什么 环状酰胺结构5位上的R1或R2为氢时 该化合物可以解离 呈酸性 叫巴比妥酸 Barbituricacid 无生理活性 5位的两个取代基必须都不是氢的巴比妥衍生物 才有活性 只有5位取代基的碳原子总数达到4时 出现镇静催眠作用 为7 8时产生很强的作用 其它典型药物 异戊巴比妥 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮司可巴比妥 5 烯丙基 5 1 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 巴比妥类药物的共性 共同结构 嘧啶三酮5位取代基有两个名称 bital 比妥 作用原理 GABA 氨基丁酸 巴比妥受体 Cl GABA受体 巴比妥类药物的构效关系和体内代谢1 解离常数与起效快慢 5位双取代才有活性 巴比妥酸和苯巴比妥酸在生理pH条件下 99 以上是离子状态 几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 故无镇静 催眠作用 苯巴比妥 异戊巴比妥未解离的分子分别为50 和75 97 易于吸收和进入神经中枢起作用 药物要能在体液中转运 又能透过细胞膜和血脑屏障 需要有一定的水溶性和脂溶性 现常用脂水分配系数来表示 对大量巴比妥类化合物的研究已总结出 环上5位两个取代基的总碳数以4 8为最好 此时具有良好的镇静催眠作用 碳数超过8 脂溶性过大 可导致惊厥作用 在酰亚胺氮原子上引入甲基 可降低酸性和增加脂溶性 起效快 若二个氮原子上都引入甲基 则产生惊厥作用 将环中2位的氧原子以电子等排体硫原子代替 如硫喷妥 其脂溶性增加 易吸收 故起效快 2 药物作用与脂水分配系数 3 药物作用时间与体内代谢过程 巴比妥类5位取代基上的氧化是该类药物代谢的主要过程 氧化后生成的羟基易与葡萄糖醛酸结合从肾脏排出 故体内代谢的难易决定了药物作用时间的长短 当5位取代基为饱和直链烃或芳烃时 不易氧化 则作用时间长 故为长时巴比妥 而当5位取代基为支链烃基或不饱和烃基时 氧化代谢迅速 作用时间短 如司可巴比妥 为短时巴比妥 副作用 耐药性成瘾性 戒断状态中毒国家特殊管理的二类精神药品 巴比妥类药物合成通法 二 苯二氮卓类 苯二氮卓类药物的发现 RO50690 氯氮卓 1950s Sternbach 典型药物介绍 1 地西泮 安定 1963 Valium 镇静催眠 肌肉松弛抗癫痫 抗惊厥 1 甲基 5 苯基 7 氯1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮 地西泮 地西泮Diazepam 白色结晶 易溶于氯仿和丙酮 溶于乙醇和乙醚 微溶于水 mp 130 134oC 地西泮Diazepam体内代谢 去甲基 羟基化 T1 2 20 50hrs 地西袢衍生物 奥沙西泮 t1 2 4 8hrs 用于治疗焦虑 紧张 失眠 头晕及部分神经官能症 Diazepam结构的不稳定性 Diazepam结构的不稳定性 可逆反应PH 吸电子 不可逆 Diazepam结构的不稳定性 研究发现在苯并二氮卓环的1 2位上再并合另一个杂环 它们的镇静 催眠和抗焦虑作用明显增加 对代谢稳定 也提高了药物与受体的亲和力 三唑仑Triazolam 催眠作用为硝西泮的10倍 治疗失眠症 强效 T1 2 1 5 5 5hr使用不可超过1周 其它典型药物 zolam唑仑 三氮唑稠环的药物有 艾司唑仑 Estazolam 阿普唑仑 Alprazolam 咪唑稠环的药物有 咪达唑仑 Midazolam 和氯普唑仑 Loprazolam 等 苯二氮卓类通性 结构通式 1 4 苯并二氮杂卓命名 zepam西泮 zolam唑仑 作用原理 中枢神经递质 氨基丁酸 GABA 是中枢神经的抑制性递质 当苯二氮桌类药物占据苯二氮卓受体时 GABA就更容易打开氯离子通道 导致镇静 催眠 抗焦虑 抗惊厥和中枢性肌松等药理作用 临床用途 安定镇静催眠肌松抗惊厥 根据药物作用的持续时间 可将苯二氮卓类药物类分为 短效 中效 长效3种 苯二氮卓类药物不良反应 残留效应 残留效应是指药物的催眠效应延长到白天时间里 产生了一系列不良反应 如宿醉效应 头晕 嗜睡 精神运动活动损害 残留镇静效应由药物活动的持续时间决定 而持续时间又由药物的半衰期和剂量决定 遗忘效应 遗忘效应是另一个与药物镇静催眠作用相关的不良反应 是指在服药后不能记忆信息 遗忘程度与药物种类及药物的血浆浓度有关 停药反应 BZ类药物最常见的停药反应是反跳性失眠 反跳性失眠是一种睡眠紊乱 系指停止服用前几晚所用药物后 睡眠质量比没有治疗前还要差 为了避免反跳性失眠的发生 建议在用药时从产生疗效的最小剂量开始 并且在停药时逐渐减量 依赖成瘾 BZ类可致依赖和成瘾 长期使用该类药物所产生的不良反应和撤药后的戒断综合征是严重的 应引起警惕 可以看出 BZ类药物产生药物依赖性主要由下列治疗模式引起 失眠或焦虑一BZ类药物治疗 停药后出现反跳性失眠 继续用药一产生耐受性一需要不断加大药物剂量治疗一出现药物依赖一无法终止治疗 这种恶性循环是本类药物自身无法解决的矛盾 三 非苯二氮卓类药物 苯二氮卓类药物具有耐药性 停药后反跳现象 依赖性等副作用第三代镇静催眠药 作用于苯二氮卓受体 但不具有苯二氮卓的结构特征特异性作用苯二氮卓受体亚型 安全性更好 近二十年来 治疗失眠的药物已经完成了巴比妥类向苯二氮卓类的过渡 当前又转向新型的非苯二氮卓类药物 并且已经取得较大进展 这些药物的选择性更强 效果更好 不良反应也更小 唑吡坦 思诺思 适用于各种类型的失眠 如短暂性失眠 偶发性失眠和慢性失眠的短期治疗 最近发展到治疗伴随睡眠障碍的精神分裂症 抑郁症等 无明显耐药性 依赖性和精神运动损害 佐匹克隆 忆梦返 属于环吡咯酮类化合物 佐匹克隆主要用于失眠的治疗 四 其他类 甲丙氨酯 眠尔通 抗焦虑 失眠 2 甲基 2 丙基 1 3 丙二醇二氨基甲酸酯 喹唑酮类 甲喹酮和甲氯喹酮的镇静 催眠作用出现快而持续时间长 用于神经衰弱 失眠和麻醉前给药 甲喹酮R H甲氯喹酮R Cl 醛类 三氯乙醛水合物属一种较为安全的催眠 抗惊厥药 水合氯醛三氯福司卡波氯醛 褪黑激素受体激动剂 褪黑激素雷美替胺 定义 癫痫是由于各种颅内外原因引起的大脑神经元异常放电 造成暂时性大脑功能失常而导致的脑功能障碍综合征 表现主要表现为运动 感觉 行为 知觉 意识及植物神经功能等障碍 可有一种或几种表现同时存在 最常见的发作形式是抽搐发作 癫痫发作具有三大特点 突然性 暂时性和反复性 第二节抗癫痫药Antiepileptics 癫痫类型 大发作 小发作 神精运动性发作等抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作理想的抗癫药 毒性小 抑制发作 快速控制症状 抗癫痫药的结构类型 1 巴比妥类2 内酰脲类3 噁唑烷酮类4 丁二酰亚胺类5 二苯并氮杂卓类6 二苯并氮杂唑类7 脂肪酸类 典型药物 苯妥英 苯妥英钠PhenytoinSodium PhenytoinSodium理化性质 白色粉末 无臭味苦 溶解于水 乙醇 不溶于乙醚和氯仿 PhenytoinSodium稳定性 水溶液呈碱性 应密闭保存 PhenytoinSodium稳定性 苯妥英 露置空气中吸收CO2 析出苯妥英 混浊 PhenytoinSodium稳定性 与碱加热分解 PhenytoinSodium临床用途 治疗癫痫大发作 对小发作无效 也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐高血浓时有胃肠道反应 贫血等多种副反应 卡马西平 酰胺咪嗪 Carbamazepine 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 甲酰胺 Carbamazepine理化性质 不溶解于水微溶乙醇 溶于氯仿白色或类白色粉末 具有多种晶形 同质多晶 卡马西平Carbamazepine 癫痫大发作的首选药物 早期有不良反应 如眩晕 恶心但无须停药一周后消失 副作用较苯妥英小 丙戊酸钠SodiumValproate 2 丙基戊酸钠地巴京 丙戊酸钠SodiumValproate 理化性质 白色晶体 溶解于水 乙醇 不溶于乙醚和氯仿 稳定性 稳定但易吸潮 丙戊酸钠SodiumValproate 药理与药效 广谱抗癫痫药 适用于儿童的大 小发作 副作用小 有利于长期使用 抑制GABA的代谢 提高GABA的脑内浓度 抑制痫性冲动的扩散 第三节抗精神失常药AntipsychoticDrugs 精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍 包括精神分裂症 躁狂 抑郁症和焦虑症 抗精神失常药分类 一 抗精神病药 用于精神分裂症 DA二 抗躁狂抑郁药 治疗情绪过分低落或过分高涨 NE 5 HT三 抗焦虑药 消除神经官能症的焦虑状态和改善睡眠 氨基丁酸 一 抗精神病药 治疗精神分裂症 也可治疗躁狂 又称抗精神分裂药或强安定药在不影响意识清醒地条件下 控制兴奋 躁动及幻觉 妄想 激活精神 改善退缩和淡漠 药物的作用原理 DA受体拮抗剂中脑边缘区 大脑皮质 与精神活动和情绪有关黑质 纹状体 协调肌肉的随意运动 锥体外系副反应 抗精神病药的结构类型 1 吩噻嗪类 2 噻吨类 硫杂蒽类 3 丁酰苯类 4 苯二氮卓类 5 其他类 吩噻嗪类 氯丙嗪Chlorpromazine 冬眠灵 Chlorpromazine的结构和命名 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺 1 2 5 9 盐酸氯丙嗪理化性质 白色或乳白色结晶性粉末 有吸潮性 易溶于水 乙醇 氯仿 不溶于苯 乙醚 HCI 氯丙嗪的稳定性 光照分解 PH值下降 氯丙嗪的稳定性 有光毒化反应 氯丙嗪的临床用途 抗精神病 抗躁狂使幻觉和躁狂消失 恢复理智 镇吐 降温 异丙嗪 哌替啶 显效慢 无法根治 锥体外系副反应 盐酸氯丙嗪的合成 HCI 氯丙嗪的2位的氯可被其它吸电子基如三氟甲基 乙酰基等取代 按取代基 CF3 Cl COCH3 H的顺序 抗精神病活性加强 其它典型药物 奋乃静 氟奋乃静 三氟拉嗪氟奋乃静庚酸酯 氟奋乃静癸酸酯 奋乃静 氟奋乃静 噻吨类 氯普噻吨Chlorprothixene 泰尔登 氯普噻吨临床用途 抗精神病作用为Chlorpromazine的7倍 因结构与三环类抗抑郁药相似 故有较弱的抗抑郁作用 适用于伴有焦虑或抑郁的精神分裂症 焦虑性神经官能症和更年期抑郁症 锥体外系副作用与氯丙嗪相似 而抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱 氯氮平Clozapine 1 4 5 6 9 10 二苯并氮杂卓类 氯氮平临床用途 同时对阳性和阴性病人有效的广谱抗精神病药 用于多种类型的精神分裂症 锥体外系反应轻 2 3 的病人出现粒细胞减少症 使抗精神病作用与锥体外系副反应分开 氯氮平衍生物 奥氮平OlanzapineLillyZyprexa 苯并氮杂卓并噻唑类 控制精神分裂症和双极障碍症 锥体外系副作用低 3 丁酰苯类氟哌啶醇Haloperidol 氟哌啶醇Haloperidol 1 4 氟苯基 4 4 4 氯苯基 4 羟基 1 哌啶基 1 丁酮 氟哌啶醇理化性质 白色或类白色无定型粉末溶解性 水 乙醚 乙醇 氯仿 氟哌啶醇等临床用途 治疗精神分裂症 药效强于氯丙嗪约50倍 抗躁狂 幻想 妄想作用显著 常用于躁狂症 锥体外系反应高达80 舒必利Sulpiride 4 其他类 舒必利临床用途 治疗急慢性精神分裂症 止吐和抗抑郁 无明显的镇静作用 锥体外系反应轻 不良反应少选择性的拮抗D2 D3 D4受体 无镇静作用 锥体外系反应小 二 抗焦虑药和抗抑郁药 1 抗焦虑药焦虑症是多种精神病的常见症状 发作时患者多恐惧 紧张 忧虑 并伴有心悸 出汗和振颤 常用抗焦虑药 苯二氮卓类丁螺环酮 盐酸丁螺环酮BuspironeHydrochloride Bristol Mayers Squibb HCI Buspirone临床用途 抗焦虑副作用小 没有镇静 催眠 抗惊厥及肌松作用 无药物依赖性和成瘾性 2 抗抑郁药 情绪低落 言语减少 精神和运动迟缓 常自责 企图自杀 抑郁症的药物治疗 抑郁症一般被分为外源性和内源性两大类 外源性 通常是指由外部环境事件所引起的抑郁症 是对挫折 生活中的不幸事件 工作和学习的压力等精神刺激事件反应的结果 如反应性抑郁症 抑郁性神经症等 内源性 是由躯体 内部 因素所引起的抑郁症 带有明显的生物学特点 如遗传成分比较突出 是抑郁症的一种常见类型 抗抑郁药的作用原理 抑郁病因不清 但与脑内去甲肾上腺素 NE 5 羟色胺 5 HT 缺少有关抗抑郁药