【毕业学位论文】（Word原稿）大脑胶质瘤病的分型研究

兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 1 前 言 1 研究背景 脑胶质瘤是最常见颅内原发性肿瘤，肿瘤发生于有限的颅腔容积内，依靠现代先进的显微外科手术技术，对于像脑胶质瘤这种恶性肿瘤来说，几乎仍然不可能做到 全 部 切 除肿瘤 ， 并且手术后复发的几率仍很高 1,2；而对于胶质 瘤， 多呈侵袭性生长，肿瘤细胞恶性增殖的结果通常是造成其致死的主要原因；手术后的化疗和（或）放疗等治疗效果差，并且会产生严重的不良反应；肿瘤对放化疗的抵抗等原因，有关脑胶质瘤的预后研究结果显示， 5 年生存率不足 5%1。 通常认为胶质瘤的发生发展，以及肿瘤细胞的起源，其根本原因是由于无限增殖和凋亡抑制；近年来，对肿瘤细胞增殖和凋亡调控机制的不断深入研究，是胶质瘤研究领域的重要进展之一 3。在 颅内原发性肿瘤 中，对于 最常见 恶性胶质瘤， 在过去的 20 年内，发病率有所上升，恶性胶质瘤以对放化疗的抵抗为特征，预后差。在一些临 床试验中，根据不同的分子生物 学标志，从而进行胶质瘤的个体化治疗4； 辅助化疗 能增加病人的生存时间，化疗同步放疗可以为病人带来生存益处 5。临床试验 表明，当胶质瘤的分子生物学标志与靶向治疗相联系时， 能更好地指导针对不同病人的个体化治疗，从而提高胶质瘤的诊断水平并改善患者预后 4。对于新诊断的恶性胶质瘤的患者， 替莫唑胺（ 同步 放疗是标准化的治疗方式5，但是，生存时间仍然很短 。 近年来神经影像学技术发展很快，努力做到在术前能评估肿瘤的精确位置，但是这些先进的方法仍有它的局限性，患者的预后很差 6。其原因一是先进的显微外科技术目前仍不能全切肿瘤，也不能做到对正常脑功能的无创；二是无法从根本上消除胶质瘤细胞对化疗与放疗的抵抗作用，由于这些原因也是影响胶质瘤患者预后的因素 1,7 然而，手术切除是目前主要的治疗手段，尽可 能的全切除肿瘤 ， 而没有神经功能的损害是脑胶质瘤手术追求的最高目标 6。 高级别神经胶质瘤 属于 或 的胶质瘤，其共同特点是 肿瘤恶性和浸润性质， 一般来说 ，高级别胶质瘤有不良预 后， 肿瘤通常具有快速恶变和 对治疗 抵抗 。肿瘤的浸润性质意味着外科手术不能完全切除 ,大部分人 会重新在原肿瘤的 2厘米 范围内 的原始位置复发。 使用显微外科手术技术全切肿瘤是脑胶质瘤最重要和最基本的治疗方法。 一些有关术前和术中的外科治疗技术进展， 神经影像和功能区的定位技术确保在手兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 2 术中安全的切除肿瘤 6。 有证据表明，手术是否全切是影响患者预后的主要因素。准确的脑 解剖知识是最重要的，没有任何技术能够取代显微解剖知识。但是，脑回和脑沟的解剖与功能变异，使得大脑半球显微手术变得困难； 对于神经外科医生，依靠二维的 确定位肿瘤的位置是比较困难的， 而 计算机程序重建 3经外科医生可以利用术前 3D 图像制定手术计划，模拟术中操作，准确定位肿瘤位置和设计最佳的手术入路，缺点是术中需纠正术前定位不准确，纠正脑漂移。 大脑胶质瘤病 （ 是病变涉及全脑范围的多以星形胶质瘤细胞弥漫性 广泛 浸润大脑半球 3 个或 3 个以上脑叶及其 中枢 结构，无明确边界，常为 近中线结构双侧分布于各大脑半球，并可以蔓延至小脑幕以下或者脊髓的结构。较早的文献 称 之为 “ 弥漫性胶质瘤病 ” 或 “ 弥漫性胶质母细胞瘤病 ” 9,11,12， 此病由 1938 年首次报道 13。 由于该病临床少见，有关 究的相关文献仍是以组织病理学类型来分类， 随着神经影像学的发展，特别是近一、二十年来，有关 报道逐渐增多 ，需要新的分类方法指导临床诊疗，提高患者的预后；但尚未被深入认识，在分型和临床诊治等 方面仍存在诸多争议。 2 历史及定义 938由 3首次将本病命名 为大脑胶质瘤病。 大约在同一时间，弥漫性脑 胶质瘤病” （ 描述当时病例的尸检结果 ， 1943年经尸检确诊 了 第一例 从那 以后 ，许多回顾性病例报告主要是单一机构 完成。 总体而言， 至今有关 道 仍未能充分认识该病， 到目前报道有约 400例。由于没有特异性及临床特点，诊断困难，随着活检技术和 神经 影像技术的发展，依据 一例在死亡前的确诊病例是在 1987年 9；较早的文献 多将 该 病命名为 “ 弥漫性脑胶质瘤病 ” （ 和 “ 弥漫性星形细胞瘤 ” (9； 1979年，未分化的胚胎肿瘤”改为“ 来源不明 神经上皮 肿瘤 ” 9,12,14；随着 越来越多的证据 的出现， 为 有高度侵袭性 脑胶质瘤 的一种亚型 ， 不再认为 立的 疾病 。像其他神经胶质瘤 分类一样 ， 因及早期分子 生物 学的 发生 发展很大程度上 仍 是未知的。2000年 版以后的 名为“ 大脑胶质瘤病 ” 9，将 来源未定的神经上皮肿瘤 ” ， 由于 其 恶性生物学行为， 属 级 15。 2007 年 最新版 经系统肿瘤分类 16定义为中枢神经系统异常弥漫性浸润性星型细胞 瘤， 侵犯大脑半球 3 个或 3 个以上脑叶， 受累及主要以脑 白质结兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 3 构 为主， 常 侵润 两侧半球，并可向脑干、小脑，甚至脊髓发展。 病隐匿，呈进行性发展 17,18，病程长短不一，常以颅内压增高、性格改变、癫痫、肢体活动无力、精神和行为异常为主要表现，这些表现均无明显特异性 14,19 依据影像学及病理学特征，可将 为两种类型 10,23即 1 型是经典型，为肿瘤细胞弥漫性浸 润性 分布 ，受累 正常脑 组织结构体积增大，而没有局灶性肿块形成。2型可称为肿块型，表现为初次就诊时伴随弥漫性病变的基础上局灶性肿块形成，通常认为是 由 1 型发展而来 ，肿瘤恶性程度高 。 枢神经系统 检查可见肿瘤性病变呈弥漫性侵润性生长，肿瘤至少累及 3 个脑叶，一侧大脑半球或半球的大部或双侧半球弥漫性受累及，胼胝体多受累，大脑半球多个脑叶以及基底节、脑干、小脑及幕下结构，病变早期占位效应不明显或较轻，晚期可有占位效应 21,27 扫通常与正常脑组织相比呈等密度或稍低密度， 示肿瘤细胞侵犯范围内为等信号或稍低信号， 示肿瘤区为高信号；增强 描，肿瘤区常不显示强化，或稍有强化。组织病理学上表现为肿瘤细胞弥漫性生长，病变区域脑组织体积增大，变硬，但脑组织基本轮廓清楚，呈结构型生长，大体标本 1 型 不出局 部有明显的肿块存在，肿瘤侵润区域脑实质结构破坏不明显，脑组织正常结构存在； 2 型 死、囊变和出血少见 30 兰州大学第二医院 2010 年 3 月至 2012 年 11 月经病理证实的 3 例。病例纳入标准： 显示病变 广泛 侵犯 大脑半球 3 个或 3 个以上脑叶及其 中枢结构，且所有病例均经手术病理证实；排除为颅内 多 发胶质瘤的病例。本文报告并结合国外文献探讨 分型及病理和影像学特征。 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 4 资料与方法 1 临床资料 本组 收集 兰州大学第二医院 2010 年 3 月至 2012 年 11 月经 手术病理证实的者 13 例（见表 1），所有的病例依据影像和病理学表现分为两型，其中 型 9 例， 型 4 例；男性 6 例，女性 7 例； 最小 年龄 10 岁，最大年龄57 岁，平均年龄 为 38 岁。 2 分型标准 依据影像和病理学特征，将 为两种类型：即 1 型是 经典型 ，为肿瘤细胞弥漫性 广泛 浸润性生长，受累 脑 组织结构体积增大， 在这基础上 而没 有明显局灶性肿块形 成； 2 型可称 为肿块型，初次就诊时表现为伴随弥漫性病变的基础上局灶性肿块形成 。 3 神经 影像学 全部病例均行头颅 扫 及增强 扫描 。常规 扫 4 个序列，主要包括 失状位 位 列 ， 部分病例加作冠状位； 所有病例均行 强扫描，部分病例选择病灶中心行磁共振波谱(描。 4 组织 病理学 对 手术 后 部分切除的 肿瘤 标本进行常规固定，分别 镜 下 观察，部分肿瘤标本固定后送电镜观察。依据 2007 年 内肿瘤 分级标准进行分 类和 分级并统计 项指标免疫组化结果 35。 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 5 表 1 13 例 一般 资料 和临床表现 编号 性别 年龄(岁 ) 病程(月 ) 临床 症状 神经系统检查 1 男 10 痫 记忆力减退，左侧肢体肌力 3 级 60 2 女 45 15 头痛、呕吐 视乳头水肿，记忆力减退 50 3 男 32 3 头痛 反应迟钝 70 4 女 45 1 恶心、呕吐 左侧肢体肌力 3 级 70 5 女 57 1 头痛、呕吐 视乳头水肿 60 6 男 38 24 头痛 视力下降 60 7 女 42 26 头痛 记忆力减退 80 8 男 32 3 癫痫 记忆力减退，右侧肢体肌力 3 级 70 9 男 42 12 头痛 视乳头水肿 80 10 男 47 2 肢体无力 颅神经受损 70 11 女 37 6 头痛、呕吐 视乳头水肿 70 12 女 33 8 癫痫 右侧肢体肌力 4 级 60 13 女 31 1 头痛、呕吐 视乳头水肿，视力下降 70 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 6 结 果 1 临床表现 患者入院前病程 26 个月不等，以头痛为首发症状者有 8 例， 癫痫发作3 例；几乎所有的患者都有不同程度的颅高压症状， 症状呈进行性加重趋势 ；神经系统体查 发现都有 行为或认知障碍 、 肢体肌力肌张力降低 或颅神经 受 损等表现（见表 1） 。 2 病变 的部位及其 范围 犯 3个或 3个以上脑叶 ， 范围广泛。其中 6例累及 3个脑叶， 6例累及4个脑叶， 1例累及 5个脑叶，病变主要在额叶、颞叶和顶叶呈弥漫性生长，基底节受累 5例， 胼胝体受累 11例，表现为胼胝体弥漫性肿胀，其中 型 的病例中两侧大脑半球脑叶均受累较多 （ 3/4） （见表 2）。 3 影像学检查 结果 有的病例 可有中线结构偏移。 1信号为主， 型病例可见局灶性肿块，边界不清； 均伴有周围脑组织肿胀， 少见出血、坏死及囊变； 增强扫描 显示有 3例可见不规则结节状 或点状 强化， 10例无强化， 型多有强化（ 3/4） 。 、胆碱 /肌酸 （ r） 和胆碱 / 比值的升高，以及 据 其中 1型 9例， 2型 4例 （ 见图 1和 2） 。 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 7 表 2 13例 检查 结果 编号 分型 侵犯范围 点 强化 1 2 双侧额叶、右颞叶、岛叶、胼胝体、基底节 长 灶肿块 结节状强化 2 1 双侧额叶、颞叶、顶叶、岛叶、胼胝体、基底节 长 强化 3 2 双侧额叶、颞叶、右顶叶、胼胝体、基底节 长 灶肿块 无强化 4 1 双侧额叶、右颞叶、胼胝体、基底节 长 强化 5 1 右侧额叶、颞叶、胼胝体、岛叶 长 强化 6 2 左侧额叶、颞叶、顶叶、岛叶、胼胝体、基底节 长 灶肿块 结节强化 7 1 左侧额叶、颞叶、胼胝体、岛叶 长 强化 8 1 双侧额叶、右颞叶、岛叶、胼胝体、基底节 长 强化 9 1 双侧额叶、右颞叶、岛叶、基底节 长 强化 10 1 右侧颞叶、顶叶、枕叶、基底节、胼胝体 长 强化 11 1 双侧额叶、左颞叶、胼胝体、基底节 长 强化 12 1 双侧额叶、右颞叶、胼胝体、基底节 长 强化 13 2 双侧额叶、左颞叶、岛叶、胼胝体、基底节 长 灶肿块 小结节强化 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 8 图 1 型的影像学表现 强及 ，右侧 颞、顶叶、岛叶、基底节弥漫性高信号，胼胝体肥厚，境界模糊，中线结构偏移，增强未见明显强化 ；及 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 9 图 2 型的影像学表现 强及 ，右侧 颞、顶叶、基底节弥漫性 高信号，范围明显扩大，右侧基底节区明显肿块影，周围脑组织肿胀，脑沟变浅，未见中线结构移位 ； 及 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 10 4 病理 检查结果 大体标本检查 可将 型与 2型。 显微镜下可见 肿瘤胶质纤维 排列 较疏松， 可 由星形细胞样的长梭形胶质细胞构成，细胞体积 明显 增大。 免疫组化染色可见神经胶质纤维酸性蛋白（ 性， 等； 超微结构显示肿瘤 细胞 胞浆及胞突内含有多少不等的中间丝 (胶质细丝 )， 电镜下肿瘤细胞 具有星形胶质细胞的超微结构特征。 根据1型 级别型胶质瘤 多见， 2型 为 高级别胶质瘤的特点 （见表 3）。 表 3 13例 编号 病理 类型 分级 免疫组化染色 电镜 性细胞数 (%) 星型细胞瘤 级 5 + + 2 星型细胞瘤 级 10 + + 3 星型细胞瘤 级 4 星型细胞瘤 级 胶质细丝 5 星型细胞瘤 级 6 少突胶质细胞瘤 级 5 + + 无 7 星型细胞瘤 级 5 + + 胶质细丝 8 星型细胞瘤 级 5 + + 胶质细丝 9 少突胶质细胞瘤 级 10 星型细胞瘤 -级 胶质细丝 11 少突 级 12 星型细胞瘤 级 5 + + 13 胶质母细胞瘤 级 20 + + 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 11 图 3 组织病理学 表现 超微结构（ 20000倍）示肿瘤胞浆及胞突内含有多少不等的胶质丝，具有星形 胶质细胞的超微结构特征； 病理检查（ 200倍）示星形胶质细胞瘤 级 ，少突胶质细胞瘤 级 ； 免疫组化（ 200倍）示 )， )， 5%。 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 12 表 4 13 例 病理和影像学 统计 结果 GC(n=9) GC(n=4) C(n=13) of ) 平均年龄 (岁 ) 42 28 38 男：女 3： 6 3:1 6:7 病变范围 双侧大脑半球 6（ 3（ 9（ 单侧大脑半球 3（ 1（ 4（ 胼胝体 8（ 4（ 100） 12（ 基底节 7（ 4（ 100） 11（ 幕下结构 0（ 0） 0（ 0） 0（ 0） 病理类型 星形胶质细胞瘤 7（ 2（ 9（ 少突 1（ 0（ 0） 1（ 少突胶质细胞瘤 1（ 1（ 2（ 胶质母细胞瘤 0（ 0） 1（ 1（ 病理级别 低级别 9（ 100） 3（ 12（ 高级别 0（ 0） 1（ 1（ 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 13 讨 论 中枢神经系统一种少见的、恶性的、预后极差的原发肿瘤性疾病。由于 床少见，国内对该病尚未深入认识，在分型、病理和影像学等方面无系统研究，也无较广泛地区大宗病例的流行病学调查。 6等报道 33 例 初诊时的平均年龄 1 型为 56 岁， 2 型为 44 岁，男女比例为 。 0对22 例 者进行回顾性研究 最常见的症状为感觉运动障碍（ 、癫痫发作（ 、认知功能紊乱（ ，头痛（ 。当前最大宗病例的报告是 7等综合分析 296 例 例，其症状包括癫痫（ 92 例），颅内压增高（ 58 例），精神和性格改变（ 55 例），或局灶性神经功能缺损（ 50 例）。本组病例中几乎所有的 患者均有高颅压症状，所以在治疗方案的选择上降低患者的颅内压显得尤为重要。 瘤细胞 具有 沿神经束广泛扩散能力、 恶性 浸润能力， 通常认为 发展成团块状肿瘤， 并 在室周组织中造成多重损害，严重影响患者预后 8,9。 大脑 胶质瘤病 （ 是指胶质瘤细胞弥漫性 广泛 浸润大脑半球 3 个或 3 个以上脑叶及其 中枢 结构，无明确边界，常为 近中线结构双侧分布并可以蔓延到小脑幕下或者脊髓； 以往 文献多 称 “ 弥漫性胶质瘤病 ” 或 “ 弥漫性胶质母细胞瘤病 ” 9,11,12。此病由 1938 年首次报道 13，由于该病临床少见，有关 究的相关文献仍是以组织病理学类型来分类， 随着神经影像学的发展，特别是近一、二十年来，有关 报道逐渐增多 ，需要新的分类方法指导临床诊疗，提高患者的预后； 但尚未被 深入认识，在有关分型和临床诊疗方面仍存在诸多争议。 1 病因和发病机制 随着神经系统 肿瘤分子生物学的飞速发展，通常认为肿瘤的形成可能与正常脑组织细胞内环境改变和基因的变异有关。 起源目前还不十分清楚，目前主要有三种假说 7,8,28,38：胶质细胞先天发育异常，使胶质细胞呈瘤细胞样无限增生、具有高度的侵袭性 39；多中心起源学说，肿瘤细胞多处起源，然后呈侵润性发展，最后融合成大脑半球广泛区域的肿瘤； 单中心起源学说，肿瘤系灶内增值扩散，而后大脑半球广泛侵润而形成。 目前传统的治疗方法并不能从根本上提高 者的存活期：一是不能全切兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 14 肿瘤，二是无法消除肿瘤细胞对化学药物与放射治疗的抵抗作用 9。侵袭性是重要的临床特征之一，也是 后差的原因 40,41。 分子遗传学发现， 号外显子突变与 发生有关； 其他遗传缺陷有： 13q 或 10q 染色体的丢失和 7q 的插入 ， 相似的基因改变也发生在 其他类型 胶质细胞 瘤中， 从而 认为 普通 胶质瘤的一个亚型 42。 润大脑半球广泛区域，主要 包括胼胝体、丘脑 、小脑 、脑干， 远比通常观察到的弥漫性脑胶质瘤受累范围广泛 12，胼胝体受累有助于 脱髓鞘疾病 鉴别 42； 有文献 42报到 17 个病例中， 3 个 级肿瘤患者 都有胼胝体受累，但与患者 总体生存率之间并太大的关系； 胼胝体受累有利于患者的预后，这可能反映了 原发胼胝体肿瘤的不同，胼胝体附近的低级别肿瘤可能更容易通过白质束进行扩散。 2 分型 数是首先弥漫性 广泛 浸润大脑皮质 结构， 主要特点是 肿瘤瘤细胞呈广泛侵袭性 生长， 进而蔓延到白质以及脑深部结构，受累范围广，通常 以脑白质为主，可同时累及胼胝体、基底节、 小脑，也可蔓延到 脑干 和 脊髓等，其中侵犯胼胝体最为常见 9,37。有关“脑叶”的具体定义尚有争议，通常肿瘤侵犯至幕下结构，所以基底节、后颅窝结构及脊髓应分别视为一个脑叶 。 依据影像学及病理学特征，可将 为两种类型：即 1 型是经典型，为肿瘤细胞弥漫性浸润性生长，受累 脑 组织结构体积增大， 可有中线偏移， 而没有 明显 局灶性肿 块形成 ； 2 型可称为肿块型，初次就诊时表现为伴随弥漫性病变的基础上局灶性肿块形成， 通常认为 可由 1 型发展而来， 肿瘤肿块可 具有 高级别胶质瘤的特点。对于初次就诊时表现为局灶性肿块，后随访发现向多个脑叶浸润扩展的胶质瘤，有人称其为继发性 C） 9,10,23,26。 瘤 细胞成分多为 级星形细胞瘤，少数为 级或 级胶质瘤成分，但 型中含高级别 肿瘤 细胞成分更常见， 肿瘤细胞恶性变明显， 故 推测 型预后更差 9,23,26。 有文献报道 19,24 型以高级别胶质瘤多见，本组病例中 型以低级别胶质瘤多见，但 2 型病例仍以低级别星形细胞瘤常见。 3 影像学特征 现代神经影像技术对于 断主要考虑肿瘤的大小、有无明显的肿瘤结节、侵袭大脑半球个脑叶、肿瘤与重要脑功能区的关系；神经影像诊断主要包括兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 15 于 且 以显示病灶的侵袭范围 ，从而个体化选择手术治疗方案 27,29,44。毫无疑问磁共振成像技术目前是无创伤检查的“金标准”。随着磁共振检查技术的进步，在形态基础上的脑功能成像，其中包括灌注成像（ 、波谱成像（ 血氧依赖性功能磁共振成像（ 弥散加权成像（ 弥散张量成像（ 也开始应用于临床 45 瘤 广泛侵润大脑半球多个脑叶及白质结构，呈侵袭性生长，神经影像在判断 瘤方面具有重要应用价值 27，通常作为判断 边界及术后复发的依据，也可为将来患者复查和随访的依据，从而能有效评价患者预后，并且临床上多以 C 肿瘤组织的边界 42,48。 常表现为 以低信号 或等信 号 为主， 为均匀高信号，可 用于 显示其病变范围和分型 41。 磁共振波谱分析 （ 反映了脑组织能量代谢 的 改变 ， 由于 瘤细胞的弥漫分布， 通常 肿瘤细胞代谢活跃，故常表现为 降低，而造成 升高；与正常脑组织相比， 瘤组织 r 和 比值升高27,28,41,44,47,49新近研究发现， 仅反映肿瘤的增值情况，而且可以在立体定向活检术前指导准确定位和术后局部放疗， 作为 非侵袭性的检测常发生 型 变中的代谢产物 2 2水平，而且可以以此评价患者预后 25,47,53。 一种非侵入性的检查，可以用于检测脑肿瘤的代谢特征 50，与正常脑组织相比，肿瘤组织的 高，而 平较低 。在均质胶质瘤中 与 数 正相关 , 与异质性胶质瘤负相关 ； 体生存率 负相关，与 数 正相关。 影像学检查对于诊断本病具有重要价值。 查无特异性，难以准确地反映病灶范围 ； 查中枢神经系统 病变能力比 为灵敏，能够更好的显示病灶的范围。 正电子发射计算机断层显像 （ 是最新报道用于 断中 的一种无创检查手段，可以利用不同的示踪剂的分析 征 46。 29报道 2 例行 氟脱氧葡萄糖 （ 查提示 1 例 1 型 其活性降低，而另一例 2 型 之相反； 3 例行甲基络氨酸 （ 查提示示踪剂在 1 例 1 型 白质结构中活性降低， 2 例 2 型 高。 46利用 11 例 12 岁的男性 1 型 者行 查，发现病变区域示踪剂 增加 ，而利用 11 例 59 岁的女性 2 型 者行 析，发现病变区域代谢率呈明显倍数增加 。 4 组织病理学表现 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 16 枢神经系统肿瘤分类 (2007 版 )16将其归类于神经上皮组织肿瘤中的星形细胞瘤，具有恶性生物学行为，相当于 级； 依照 这个定义，本组病例中有胶质母细胞瘤 级 1 例，所以有关 病理分类标准仍有待于更进一步的研究 。 瘤细胞多以 星形细胞瘤 常见 ，也可见 其他 病理类型 54。按照新版 类标准，少突胶质细胞瘤和混合细胞瘤应不属于 一问题当前仍有争议 41。本组 13 病例中，星形细胞瘤 -级 1 例，星形细胞瘤级 9 例；少突胶质细胞瘤 2 例，少突 例， 多形性 胶质母细胞瘤 1 例 。0等报道 22 例 者中， 级星形细胞瘤（ ，级星形细胞瘤 （ ， 级星形细胞瘤 （ 。 大体标 本检查可将 型与 2型。 1型由于肿瘤组织 广泛，肿瘤弥漫性生长，无界限清楚的肿瘤肿块形成， 2型除了弥漫性生长外还可见明显的肿块，肿瘤肿块 的病理恶性度高，具有 高级别胶质瘤的特点。 免疫组化染色中常用 瘤细胞胞质 55，有些病例 两者均为阳性，有些则为阴性 ； 几无阳性标记到 60%， 不能作为诊断依据 35,55。 通常认为 且具有恶性浸润能力 或者 肿瘤转移，严重 影响患者预后。 在组织病理学方面， 瘤细胞形态具有较高的异型性，肿瘤组织各部分之间细胞分裂指数各不相同，肿瘤细胞增殖潜能与低级别胶质瘤相当。但是，数从 1 20%不等，除了具有典型的低级别胶质瘤的特征外，而 型表现出高级别胶质瘤的特征。 漫性肿瘤细胞通常分布于神经胶质细胞之间，有核细胞呈椭圆形或梭形，通常细胞染色较深。 肿瘤细胞多呈星形胶质细胞形态，具有星形胶质细胞的超微结构特征 36,43，故可以确定大多数 星形胶质细胞起源。 免疫组织化学染色及分子生物学研究发现，尚未检测到不存在于普通胶质瘤中的基因改变 ，也未 发现 异性标记物，所以多数学者认为 常见胶质瘤的一个亚型 38,56。 5等研究发现， 1 型 者几乎无异柠檬酸脱氢酶同工酶 1（ 基因和 因 突变， 2 型病例中 42%发生 因突变而 由此推测 1 型 星形细胞肿瘤并不存在明显的遗传学关系 57。 5 临床特点 5 1 临床表现 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 17 部分位于脑实质内，肿瘤病变的部位、生长方式和生长速度决定它对脑组织的影响及临床表现，病变通过局部效应和与周围组织关系产生临床症状和体征，肿瘤破坏正常神经元和胶质细胞的功能、产生刺激 症状（如局灶癫痫）和神经功能缺失 19,58。 一般性神经症状包括头痛、呕吐、视力减退、平衡失调、癫痫发作和精神症状等 14,20,37,41,59。头痛大多是由于颅内压升高，压迫、牵扯遍布颅内的硬脑膜和血管上的痛敏神经末梢而产生的，因而通常为双侧的、弥散的，而非局灶性。呕吐系颅内压增高引起，多出现在清晨，不伴恶心，呈喷射性。肿瘤引起的颅内压升高最常见的体征是眼底视神经盘水肿，多为双侧性，且多有视网膜出血，日久可致视力下降。癫痫也可以是 人的首发症状，位于大脑感觉运动皮层浅面且生长缓慢的 易发生癫痫 60。 各种临床表现包括认知或行为能力退化、癫痫、头痛、视力障碍和皮质脊髓束损害 61。大约一半的病人出现视神经乳头水肿的症状，高级别胶质瘤或脑转移瘤患者，有认知能力受损 表现表明患者的预后差；也可出现精神症状，表现为性格改变、淡漠、行为或认知障碍等 62，但也有文献 42报道 没有发现 认知 /行为障碍和受影响脑叶的数量有关。 者的临床表现与 特征是非特异性的，而且要与其它的疾病鉴别：脑梗死、多发性硬化、脑炎、脑白质病变、血管炎、亚急性硬化性全脑炎 2,17,63。因此，作出明确诊断是一个漫长过程。 各种临床表现包括认知或行为能力退化、癫痫、头痛、视力障碍和皮质脊髓束损害。大约一半的病人出现视神经乳头水肿的症状，高级别胶质瘤或脑转移瘤患者，有认知能力受损表明患者的预后差。当前的研究没有发现 认知 /行为障碍和受影响脑叶的数量有关。 床少见，尚无大规模和有意义的流行病学研究。 26报道 33 例初诊时的平均年龄 1型为 56岁， 2型为 44岁，男女比例为 。 0对 22 例 者进行回顾性研究最常见的症状为感觉运动障碍（ 、癫痫发作（ 、认知功能紊乱（ ，头痛（ 。 当前最大宗病例报告的是 7等综合分析 296 例 例资料，观察到的症状包括癫痫（ 92例），颅内压增高（ 58 例），精神和性格改变（ 55 例），或局灶性神经 功能缺损（ 50例）。 皮肤病 64、软骨瘤病 65和复发性骨髓炎 66等在 也被报道。 有 文献报道 42任何年龄段的人都可能患有 40之间是其高发期。年龄对 后的影响仍然存在争议，但是低龄患者死亡率更高， 然而 有 研究表明年龄和 总体生存率 无关。与其他形式的胶质瘤不同，患者 分和 总体生存率 之间的关系尚存争论。 5. 2 诊断 兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 18 当患者出现上述临床表现时，并表现出脑胶质瘤的影像表现时， 3个 或 以上脑叶，结合影像学特征 ， 确诊需 结合 组织病理学结果。但是， 弥漫性疾病鉴别，主要有脑炎、多发性硬化、原发颅内淋巴瘤等鉴别 29,67,68。立体定向活检术组织取材少，必然造成病理诊断的不准确，而微创条件下肿瘤大部切除术可以有效避免 肿瘤 组织取材少 的 问题 69,70。 本组病例均行显微外科手术 大部切除肿瘤 治疗， 可以对肿瘤 标本组织进行多点取材活检， 从而提高了病理诊断的准确性。 立体定向组织活检术（ 一种相对较简单、对正常脑组织损伤小的方式，可以获得组织诊断的方法 71。立体定向活检主要偏重于诊断，适用于如广泛弥散性疾病、孤立的多发病灶、横跨胼胝体的双额病灶等69,71,72。 对于不能切除的肿瘤可以明确诊断；对于能切除的肿瘤 ，可以在 在术中迅速得到诊断， 有助于选择不同的 治疗方式；选择无框架的立体定向仪舒适、方便、容易操作 的优点 69。 对于年龄大并伴有多系统疾病的患者采用活检技术，做出定性诊断以便于采取其他治疗手段如放疗与化疗，能够降低患者的致残率与死亡率。但这种技术是在神经影像指导下仅提供少量的组织标本，对于像 据这种少量的组织标本做定性诊断是否可靠，因此，其在 69。且 瘤组织的生长可能是不同步的，难以通过活检定性准确的病理级别，所以在确定病灶活检与定性诊断关系时，最好能对肿瘤组织多点活检，对 考虑多方面的因素。 5. 3 鉴别诊断 括胼胝体、丘脑、中脑、脑桥、延髓、小脑。胼胝体受累有助于 文献报到胼胝体受累有利于患者的预后，这可能反映了 胝体附近的低级别肿瘤可能更容易通过白 质束进行扩散 70。从颈部到胸或腰部的脊髓转移通常发生在 9%的 从原发病灶转移 的途径尚不清楚，有 作者的病例 研究 表明，密集的随访和对转移灶的放化疗是有效果的 42,73。 临床上应与 大脑多发性胶质瘤、 多形性胶质母细胞瘤 、 病毒性脑炎 、 脱髓鞘性疾病等相鉴别 11,19,66,74,75。 多 发性 胶质瘤 :多中心胶质瘤病灶可分别见于双侧大脑半球不同部位，也可以分布在同侧大脑半球的不同脑叶，或者同时分布于幕上和幕下 11； 多 灶型 胶质瘤则 通常占位效应明显，为源于起始 部位的脑胶质瘤 ，兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 19 然后 经 转移播散成范围较大的胶质瘤 11。 多形性胶质母细胞瘤 ：多可形成卫星病灶，在影像上可与中心病灶相连，在后期沿白质束向周围扩散，需多发性胶质瘤相鉴别 2,41；原发于颅内的淋巴瘤，位于胼胝体向双侧半球扩展的胶质母细胞瘤需要与其鉴别， 47,48。脑感染性疾病：如绝大多数病毒性脑炎多累及脑灰质，脑皮质受累最多见，可见脑皮质多处受累及，在 脑脊液检查可以明确诊断 58,76。脱髓鞘性疾病：该病影像学表现与 应用激素治疗无效且病情仍进行性加重应高度怀疑肿瘤性疾病可能 47,63，另外， 75。 6 治疗 6. 1 手术治疗 在 无成熟和规范的治疗策略。 0,69,77,78切除肿瘤组织，减轻占位效应，降低颅内压；获得肿瘤组织进行准确的病理诊断；并且为放疗和化疗等联合治疗创造条件。在临床上已广泛应用许多新技术，如术中开放式 术导航系统、术中 6。 术治疗是很困难的， 外科手术对于 全部切除肿瘤是不现实的 。在急性期，可以通过内减压或外减压能立即改善患者的一般状况。姑息性的手术对脑肿胀或脑疝的患者能有效降低颅内压，挽救生命。 有作者 42,73认为以颅内高压症状 的 2型 局部手术可以直接切除恶性肿块，从而有效控制疾病进展 ， 预防肿瘤复发， 更重要的是可以避免病理诊断的不准确 ； 科手术对于大范围的浸润 性 肿瘤显然是不现实的，从而通过穿刺活检获得病理诊断 77,78。在急性期，通过内减压或外减压能立即改善患者的一般状况 60。 6. 2 放射治疗 通常给予 者化疗，但仍有争议。 利用立体定向技术对颅内肿瘤进行立体定位，精确地定位肿瘤的大小形态及其脑组织的关系 69,71。 42报道 放疗的效果仍不明确，患者接受放疗的中位生存时间在 之间。 有 研究表明， 放疗的效果仍不明确，患者接受放疗的中位生存时间在 之间，放疗对 59%的患者有效，并且能增加 总体生存率 79。但是，全脑放疗或大范围的放疗会导致患者痴呆或认知功能障碍 80。所以，要长期随访，并注意放疗的并发症。 尼莫司汀 （ 作为在放疗之后的辅助化疗手段，在同时联合使用了兰州大学硕士研究生学位论文 大脑胶质瘤病的分型研究 20 常是有效的， 者很容易耐受和对低级别肿瘤有益 81。 近距离放疗术是较新的技术 ， 临床应用 的前景较大，主要是新诊断的胶质瘤，也可应用于 复发胶质瘤 ，是作为 术后辅助治疗 的一种 方式；越来愈多的临床数据表明与化疗药物的联合治疗模式有助于延长患者预后。 国内吉林大学 李朝晖等41,71报道对 2例机器人辅助立体定向技术肿瘤内永久性植入 例行常规全脑放射治疗， 2 例个植入 枚和 4 枚，放射剂量为 脑放射治疗 4例中位生存期 例的中位生存期为 71； 粒 植 入对大多数胶质瘤患者有良好的治疗效果，能显著延长患者的生存时间，植入 C 有效。 能成为 一种重要的治疗手段。 6. 4 化学治疗 化学治疗的发展史虽然短暂，但与手术、放射治疗共同构成了 综合治疗体系，但全身用药毒性较大，对患者的免疫力影响较大。相关文献 81的临床统计结果表明，化学治疗在 治疗中作用显著，可以明显提高患者的平均存活率与延长患者的生存期。 目前 化疗单药口服疗效较好的药物，在归类上属于烷化剂，目前已经国产化。文献报告 80应用替莫唑胺同步肿瘤的放射治疗效果可以延长 存活期； 人们也对 药物治疗进行了研究，特别是 临床应用 ， 放射治疗 联合 辅助 疗 ，与 单独放射治疗 相比， 患者生存时间延长，有利于患者预后。 6. 5 其他治疗方法 目前 多数研究表明，手术后 的同步放化疗对于 有一点的疗效 ，有利于改善患者的预后 。放射治疗尤其是全脑放射治疗 (多数文献报道中采用的主要治疗方式，当前研究显示可明显延长患者生存时间，但尚无循证医学研究结果。另外， 82研究认为 使用低剂量 、 抗血管 药物 靶向治疗 ，这种治疗手段，也是一种有前景的辅助治疗方法，可能是未来能够进一步应用于临床治疗当中； 免疫治疗也被人们赋予了很大的