第3章非口服给药吸收

第三章 非口服给药的吸收 注射给药 给药部位与吸收途径注射方法有静脉 肌内 皮下 鞘内 与关节腔注射等数种除关节腔内注射及局部麻醉药外 注射给药一般产生全身作用 注射部位不同 所能容纳的注射液容积 允许的药物分散状态及药物吸收的快慢不同 注射给药 静脉注射首先被上腔静脉和下腔静脉中的血液稀释 由此进入心脏并进一步泵入肺 最后进入动脉和靶器官 生物利用度为100 迅速注射后4min内血药浓度达到最大静脉注射的容量一般小于50ml 当药物的半衰期小或需要大容量 100 1000ml 给药时 可以静脉滴注给药 肺首过效应部分药物在肺中可能被巨噬细胞和代谢酶降解 排泄或贮存 静脉注射的药物不一定能够完全到达作用部位 该现象被称为 肌肉注射 应用广泛肌内注射给药比静注简便安全 比皮下刺激性小药物经肌内注射有吸收过程血管丰富 1000根毛细血管 mm2毛细血管壁是具有微孔的脂质膜 药物以扩散和滤过两种方式转运 通过速度比其它生物膜快一般认为脂溶性药物可以通过毛细血管壁直接扩散 水溶性药物中分子量小的可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的孔隙快速扩散进入毛细血管水溶性药物吸收低于脂溶性药物分子量很大的药物 只能以淋巴系统为主要吸收途径 吸收相对较慢 肌肉注射 影响药物吸收的因素一般吸收完全 有一些药物肌内注射后吸收缓慢而不完全以水为溶媒的吸收快 油溶液或混悬剂吸收慢注射部位血流量愈大 吸收愈多存在肺首过效应 皮下与皮内注射 皮下由于皮下组织血管比较少 血液流动的速度比肌肉组织慢 故皮下注射药物的吸收较肌内注射慢 有些甚至比口服慢 需要延长药物作用时间的药物可以采用皮下注射 皮下注射量不宜过大 1 2ml皮内将药物注入真皮注射一般适用于诊断与过敏试验用 其它部位注射 动脉注射可使药物直接进入作用部位无肺首过效应危险性大 少应用 药物靶向特殊组织或者器官使用 其它部位注射 鞘内注射可用于克服血脑屏障 药物经血流向中枢神经系统转运时 可能要通过血 脑屏障和血 脑脊液屏障 腹腔内注射以门静脉为主要吸收途径 药物在向组织分布前首先通过肝脏后才转运至全身 因此很多药物的生物利用度受到影响 具有一定的危险性 多用于动物实验 影响注射给药吸收的因素 生理因素血管外注射时 注射部位的血流状态影响血流丰富部位药物吸收快 上臂三角肌 大腿外侧肌 臀大肌对于水溶性大分子药物或者油溶媒注射液 淋巴液的流速会影响药物的吸收 肌肉注射后 注射单位的按摩与热敷能够促进药物的吸收 运动可以使肌肉的血管扩张 血流加快 药物的吸收加快 影响注射给药吸收的因素 药物的理化性质分子量大的药物以淋巴系统为主要吸收途径难于通过毛细血管的内皮细胞膜和毛细血管壁的细孔3nm分子量小的药物进入毛细血管药物的油 水分配系数对药物的吸收影响不大 毛细血管的膜孔可以通过200 800分子量的药物对于难溶性药物的溶解度能够影响吸收 药物与体液中的蛋白质大分子结合 能够显著影响药物的吸收 剂型因素 药物从制剂中释放的速度是药物的限速因素 各种注射剂中药物的释放速度按以下次序排列 水溶液 水混悬液 油溶液 O W乳剂 W O乳剂 油混悬液 溶液型注射剂 大部分注射剂是药物的水溶液 很快被吸收 一些水难溶性药物采用乙醇 丙二醇 甘油和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒制成注射液时 注射入肌肉组织后 溶媒被体液稀释析出药物沉淀 这类注射剂注射后小部分溶解的药物较快吸收 大部分药物以固体状态滞留在组织中缓慢地吸收 有可能使得药物吸收不规则或不完全 溶液型注射剂 一些药物的注射剂为了使药物溶解或稳定 其注射液pH偏离生理条件 肌肉注射后在组织液的pH下析出沉淀 如苯妥英钠可溶于水 但为了增加稳定性用含丙二醇40 和乙醇10 的混合溶媒溶解并调节pH至12 肌肉注射时析出沉淀 一次注射吸收过程长达4 5天 油为溶媒的注射剂注射后 溶媒与组织液不相溶 在注射部位形成储库 药物从油中分配至组织液中缓慢释放 溶液型注射剂 增稠注射液中加入羧甲基纤维素钠 聚乙烯吡咯烷酮 明胶等高分子物质或油溶液中加入单硬脂酸铝 使溶液粘度增加 肌内注射后 药物向组织扩散速度减慢 延长了药物的吸收 起到长效注射剂的作用 借助淋巴转运达到长效 靶向作用大分子物质或者结合物 混悬型注射剂 影响因素 药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢 混悬型注射液中助悬剂增加了注射液的粘度 延缓药物的吸收 混悬型溶液中的表面活性剂等其它附加剂 亦会影响吸收 其作用与口服混悬液类似 混悬型注射剂 静滴或静脉注射混悬型注射剂后 药物微粒易被单核巨噬细胞吞噬 主要分布在肝与脾 油混悬液一般用于肌内注射 药物的吸收可长达数星期至数月 给药方式动脉 静脉 腹腔注射 乳浊型注射剂 乳浊型注射剂 O W型 静脉注射后 系统的巨噬细胞吞噬乳滴 脂溶性药物富集于单核吞噬细胞系统丰富的脏器 如肝 脾 肺 肾等 适用于治疗肿瘤的淋巴转移和淋巴造影等乳浊型注射剂还可作为长效注射剂吸收过程中药物需从内相向外相转移 延缓了药物的释放 起到长效作用 19 第二节皮肤给药 皮肤的构造与药物的转运皮肤的构造正常人的皮肤表面18000cm2 皮肤是由表皮 活性表皮层 真皮 皮下组织三部分组成 厚度在0 4 5mm之间 表皮是药物渗透的主要屏障 角质层活性表 皮层透明层 粒层 棘层及基层 为水溶性环境是脂溶性药物的渗透屏障真皮层 皮下组织丰富的血管 不形成吸收屏障 20 皮肤的构造 21 22 药物在皮肤内的转运 23 药物在皮肤内的转运 药物经皮吸收的主要屏障 角质层皮肤的角质层除去后 药物的渗透性可增加数10倍至数百倍皮肤对药物的代谢在酶作用下氧化 水解 结合 还原代谢作用比较小也有前体药物的设计茶碱 甲硝唑等 设计为脂溶性前体 提高渗透性 经皮代谢成母体进入血流 药物在皮肤内能够形成积蓄部位是角质层延长药效 24 药物在皮肤内的转运 药物通过角质层经过两种途径扩散 主要是分子型药物通过细胞间隙 主要途径面积小 但结构疏松 其中蛋白占70 并形成基本骨架 其中镶嵌大量类脂质形成多层双分子层排列渗透阻力是类脂 除去类脂 扩散明显 透皮促进剂主要改变脂质双分子层结构 提高流动性 通过细胞膜扩散角质层是一种致密的交联蛋白质网状结构 细胞内是大量的微丝蛋白和丝蛋白的不利于药物扩散 但面积大 能作用于蛋白质的促进剂 对药物渗透影响较大 药物通过皮肤附属器 主要是离子型药物毛囊 汗腺 皮脂腺 25 影响药物经皮渗透的因素 生理因素个体的皮肤差异影响不同的部位皮肤的渗透速率不同 主要是因为角质层的厚度及附属器的密度不同引起皮肤的水化能够改变药物的渗透性水化的角质层密度降低 渗透性变大对溶性药物的促渗作用明显病变的皮肤对药物的通过性也不同皮肤的温度升高有利于药物渗透 26 影响药物经皮渗透的因素 剂型因素药物的理化性质药物的分子的大小分子量小的药物容易透过 分子量大于600不能自由通过角质层 低熔点 油 水分配系数适当者易通过药物油 水分配系数大的药物易进入角质层 因而透皮速率大 脂溶性太强不易通过活性表皮和真皮层药物的透皮速率与分配系数不成正比关系 药物分子型易通过生物膜 27 影响药物经皮渗透的因素 剂型因素给药系统的性质不同的剂型 药物释放的能力不同 药物从给药系统中越容易释放 则越有利于药物的经皮渗透 溶解与分散药物的介质非但会影响药物的释放 有些亦会影响皮肤的渗透性 不同介质对药物亲和力不同 影响药物在给药系统与皮肤之间的分配 药物在介质中溶解度大意味着药物与介质的亲和力大 使药物在皮肤和介质之间的分配系数降低 因而会降低透皮速率 pH对有些药物的影响 28 影响药物经皮渗透的因素 剂型因素透皮吸收促进剂除了少数的剂量小和具有适宜溶解特性的小分子药物之外 大部分药物的透皮速率满足不了治疗需要 透皮吸收促进剂的作用机理可能是作用于角质层的脂质双分子能够溶解角质层的类脂 影响药物在皮肤内的分配促进皮肤的水化而提高药物的透皮速率 作用于角质蛋白促进剂有表面活性剂 保湿剂 29 影响药物经皮渗透的因素 剂型因素离子导入技术针对离子型药物经皮肤附属器转运在电压的作用下提高扩散的动力有些大分子的多肽和蛋白质的药物可以经此方式吸收 30 第三节粘膜给药 一 口腔口腔粘膜的给药可以发挥局部或者全身的治疗作用 局部作用剂型多为溶液型或者混悬型漱口剂 气雾剂 膜剂 口腔片膜剂等 用于治病口腔溃疡 细菌或者真菌感染 全身作用常采用舌下片 粘附片 贴膏 口腔粘膜的结构与生理 粘膜的类型口腔粘膜总的面积是200 2 不同部位的粘膜结构 厚度和血流供应不同 依其结构可以分为三种不同类型的粘膜 咀嚼粘膜 在硬腭和牙龈表面 内衬粘膜 覆盖在除舌背部外的口腔组织表面特性粘膜 表面有角质化和未角质化的上皮 颊粘膜和舌下粘膜上皮均未角质化 表面积为50 2和26 2 最有利于药物的吸收 口腔粘膜的结构与生理 口腔的循环口腔粘膜的血流量比较大 不会形成药物吸收的限速过程 从口腔吸收的药物可以避免肝脏的首过作用 分泌液口腔粘膜表面覆盖一层0 07 1 00mm厚度的唾液层 唾液的分泌量因人而异 并且具有时间的差异性 唾液PH值为5 8 7 4 其中含有粘蛋白 可以在口腔表面形成一层薄膜 影响口腔粘膜吸收的因素 生理因素角质化是药物吸收的主要屏障口腔粘膜的渗透性介于皮肤和小肠粘膜之间药物吸收以被动扩散为主影响口腔粘膜给药的最大的因素是唾液的冲刷作用 口腔中的酶对于一些药物可以被代谢失活 影响口腔粘膜吸收的因素 剂型因素口腔粘膜给药作为全身作用主要是通过舌下粘膜和颊粘膜吸收 舌下粘膜的吸收速度快 可以避免肝脏的首过作用 但是容易受唾液的冲刷作用 药物停留时间短 因此要求舌下给药的剂型药物溶出速度快 剂量小 作用强 影响口腔粘膜吸收的因素 颊粘膜给药剂型因素颊粘膜给药的表面积大 药物的渗透能力差于舌下粘膜 药物的吸收和生物利用度不如舌下给药受口腔中唾液冲洗作用小 能够在粘膜上保持相当长的时间药物通过口腔粘膜吸收大多属于被动扩散 药物可以通过细胞内和细胞间两种方式透过口腔粘膜 药物的理化性质决定透过途径 亲脂性药物通过细胞内途径亲水性药物通过细胞间亲水性孔道 由于细胞间质的表面积小 渗透的路径曲折 药物的渗透的速度低 吸收较慢 二 鼻粘膜给药 鼻粘膜给药多用于局部作用 近年来研究发现许多药物通过鼻粘膜给药可以获得比给药更好的生物利用度 某些难以人鼻粘膜吸收的多肽和蛋白质类药物 通过加入吸收促进剂 能够提高鼻腔吸收的生物利用度 药物目前应用较多的有麻醉用药 多肽类药 抗生素 心血管 止咳平喘 激素类药 免疫制剂 改善循环的药物如前列地尔 依前列醇 一氧化氮 NO 底物或供给物 解热止痛药等 最近中药的鼻腔给药发展也很快 剂型微球制剂 凝胶制剂 粉末剂 喷雾和滴鼻剂 鼻粘膜给药 优点 鼻腔粘膜表面积为150cm2 在呼吸区内粘膜表层上皮细胞皆有许多微绒毛 与小肠绒毛相似 可增加药物吸收的有效面积鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛并且高度渗透性有利于吸收可以避开肝脏的首过作用 消化道的粘膜代谢和药物在胃肠液中的降解吸收程度和速度有时可与静脉注射相当鼻腔内给药方便不是所有药物均可以从鼻腔吸收 也不是所有能从鼻腔吸收的药物都具有上述优点 鼻腔结构及生理 结构从鼻孔至鼻咽 12 14cm鼻中隔将鼻腔分为前庭部鼻腔的入口处 有鼻毛 可阻挡吸入气体中的尘埃颗粒 呼吸部占鼻粘膜的大部分 鼻腺 nasalgland 含有丰富的静脉丛和淋巴组织 通过散热和渗出作用 使吸入的气体变得温暖和湿润 嗅部位于鼻中隔上部两侧和上鼻甲处 鼻腔结构及生理 鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲粘膜表面分布着一层具纤毛的柱状上皮细胞 粘膜内有许多粘液腺和可产生粘液的杯状细胞 鼻粘膜上皮仅由一层柱状纤毛上皮细胞构成 药物渗透性能高 吸收快 鼻腔表面覆盖着一层粘液 在纤毛的协调一致摆动作用下 粘液逐渐向鼻腔后方运动 最终或通过鼻咽管被吞咽进入胃部 或被排除出体外 起到清除异物和微生物 保护机体的作用 鼻纤毛长度约为5um 直径约为0 2um 摆动频率大约每秒钟20次 不溶性粒子即使进入鼻腔主要区域 也可能被纤毛系统导向鼻腔后部 进而进入胃部 不能经鼻粘膜吸收 以气流状态或者溶液状态存在的药物 能够迅速通过粘膜分泌物表面被鼻腔吸收进入体循环 影响鼻粘膜吸收的因素 生理因素鼻粘膜吸收存在经过细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种吸收途径 其中以脂质途径为主 但许多亲水性药物或者离子型药物从鼻粘膜吸收比其他部位粘膜好 表明鼻粘膜上水性孔道分布比较丰富 鼻腔的血流循环和分泌机制对外界影响或者病理状况均敏感 如外界温度 湿度变化 鼻炎引起的鼻甲肥大能够降低鼻腔吸收 成人鼻腔分泌物中的正常PH值为5 5 6 5 并且含有许多的酶 鼻粘膜的纤毛的运动 可以缩短药物在鼻腔停留的时间 影响药物的生物利用度 影响鼻粘膜吸收的因素 剂型因素药物的脂溶性和解离度脂溶性药物的渗透系数随着药物分配系数增大而增加分子型比离子型易吸收药物的分子量和粒子大小分子量小于1000的比较容易吸收 大小1000的吸收明显降低 可溶性药物以溶液剂或者气雾剂给药吸收良好 不溶性药物的粒子大小与其在鼻腔跌分布位置密切相关 大于50um的粒子进入鼻腔即沉积 不能达到鼻粘膜吸收的主要部位 小于2um的粒子又可能被气流带入肺部 2 20um的粒子可以分布在鼻腔吸收部位的前部 并且进一步被气流 纤毛引入吸收部位后 并且吸收 发挥局部作用的药物为避免药物的吸收粒子的直径应该大于10um 影响鼻粘膜吸收的因素 剂型因素吸收促进剂表面活性剂能够增大药物的鼻粘膜的渗透能力 但是许多的促进剂可能造成上皮细胞损伤 低浓度的表面活性剂可以改变上皮细胞的结构 提高透过率 高浓度的表面活性剂可能破坏甚至溶解鼻粘膜组织 鼻腔对异物清除很快 液体和粉末在其中的滞留的半衰期为15分钟 增加大分子药物吸收的关键是增加药物在鼻粘膜的滞留时间 微球在鼻腔的滞留半衰期延长 三 肺部给药 肺部给药局部治疗作用全身治疗作用特点吸收迅速肺泡表面积大 达100m2 与血液只隔肺泡上皮及毛细管内皮各一层血流量大 可以避免肝脏的首过作用常用的剂型气雾剂 粉雾剂 呼吸器官的结构与生理 结构由口 鼻 咽喉 气管 支气管 终末细支气管 呼吸细支气管 肺泡管 肺泡囊及肺泡组成 气管的直径大约是1 8cm 肺泡的直径是0 04cm呼吸道的直径对药物粒子的到达部位有很大的影响 随着支气管分支的增加 药物粒子在向肺深部运动中 易因撞击被截留 呼吸器官的结构与生理 呼吸道表面覆盖上皮细胞 不同区域的上皮细胞的组成不同 从气管到支气管上皮细胞主要由纤毛细胞组成 上皮覆盖有粘液 可以保护呼吸道及湿润吸入的空气 纤毛节律性地运动使粘液层向咽喉部运动 将异物带至咽喉部被吐出 肺泡由单皮细胞构成 呈多面形囊泡状 细胞间隙中存在致密的毛细血管 肺泡表面至毛细血管间的距离仅约1um 是气体交换及药物吸收的良好场所 肺泡的表面积大 丰富的毛细血管和极小的转运距离 决定了肺部给药的迅速吸收 而且吸收后的药物直接进入血液循环 不经受肝的首过作用 48 肺泡结构模式图 影响肺部药物吸收的因素 生理因素正常人的呼吸的次数是15 16次 每次呼出的气量为500 600cm3 其中的200cm3存在于气管 支气管间 呼吸道对外来的异物具有防御功能 上呼吸道气管壁上的纤毛可以使停留在该部位的异物在几个小时内排出 在支气管粒子可以停留几个小时至24小时在肺泡 由于没有纤毛 粒子被包埋 停留时间可以达24小时以上 药物到达肺深部的比例越高 被纤毛运动清除的量越小 影响肺部药物吸收的因素 生理因素支气管病变的病人的呼吸道往往较正常人的窄 更易截留药物 使用治疗药物之前 先用支气管扩张药 可以提高药物的治疗作用 呼吸道中的一些酶对药物具有一定的代谢作用 病人的使用方法对药物的吸收具有比较大的影响 呼吸道粘液层是药物的吸收屏障之一 影响肺部药物吸收的因素 药物的理化性质呼吸道的上皮细胞是类脂膜 药物从肺部吸收是被动扩散过程 药物的脂溶性与油水分配系数影响药物的吸收 药物分子量的大小也是影响吸收的因素 小分子药物吸收快 大分子药物吸收相对慢 肺部给药时 药物粒子大小影响药物到达的部位 粒径大于10um的沉降在呼吸道的上部 粒径小的易进入呼吸道的深部 2 10um的粒子可以到达支气管与细支气管 2 3um的粒子可以到达肺泡 但粒子粒径太小 难以在肺泡中停留 药物的粒子的形状对于药物停留的部位有一定的影响 具有棱角及细长形的粒子容易被截留 药物的吸湿性对粉末吸入剂的吸收具有一定的影响 影响肺部药物吸收的因素 制剂的因素雾粒的大小停留位置由粒子大小决定粒子的喷射速度使用的方法呼吸和给药的配合 54 四 阴道给药 多为局部作用很少为全身治疗作用大多数药物吸收后生物利用度低生殖系统周期性变化造成药物吸收重现性差 五 直肠给药 用途有些药物可以制备成为栓剂或者灌肠剂 用于局部治疗或者全身治疗 特点当口服困难或者不能使用口服给药时 如可以选择直肠给药 避免肝脏首过作用 直肠的解剖与生理 直肠位于消化道的末端 乙状结肠与肛门之间 人的直肠长约12 20 最大直径为5 6 直肠体液量大约为2 3ml PH7 3左右 直肠的解剖与生理 直肠粘膜的生理特征直肠粘膜由上皮 粘膜固有层 粘膜肌层三部分组成 上皮由排列紧密的柱状细胞构成 某些区域上皮产生凹陷 其中分布可分泌粘液的杯状细胞 直肠粘膜上皮细胞下有许多淋巴结 粘膜固有层中分布有浅表小血管 粘膜肌层由平滑肌细胞组成 分布有较丰富的血管 直肠粘膜皱褶少 无绒毛 吸收面积小 药物的吸收比较慢 不是药物吸收的主要部位 直肠的解剖与生理 直肠部位的血液循环药物被直肠粘膜吸收可以进入淋巴系统和直肠上 中 下静脉及肛管静脉 直肠上静脉通过肝脏的门静脉相连 直肠中 下静脉及肛管静脉通过下腔静脉直接进入大循环 能够避开肝的首过作用 因此药物的直肠吸收与给药部位有关 淋巴循环有助于药物吸收 无肝脏首过 影响药物吸收的生理因素 pH值的影响直肠液pH7 3 但量小 药物对肠液的影响大分泌液的影响分泌量1 3ml 含有蛋白水解酶 免疫蛋白内容物的影响影响药物吸收大肠蠕动蠕动差 剂型因素 药物的脂溶性与解离度溶解度和分配系数是药物吸收的决定因素 脂溶性药物能够迅速从直肠吸收 离子型和非脂溶性药物的吸收较差 药物的溶解度由于直肠液的容量小 不足使药物快速溶解 因而药物的溶解度对直肠吸收有较大的影响药物的溶解度也可用来选择基质类型 水溶性药物混悬在油脂性基质