抗血栓药和溶血栓药临床应用

抗血栓药和溶血栓药的临床应用作者：佚名文章来源：网络点击数： 更新时间：2005-9-2纤维蛋白溶解系统（fibrinolytic system），简称纤溶系统，是指无活性的纤溶酶原（plasminogen，PLG）转化为有活性的纤溶酶（plasmin,PL），并使纤维蛋白（原）水解为纤维蛋白（原）降解产物fibrin(o)gen degradation product,FDP的过程。纤溶系统无论在生理或病理，还是溶血栓治疗中都具有重要意义。本节就纤溶系统的组成成份、纤溶系统的激活和调节以及溶血栓药物的种类和作用机制作一简述。一、 纤溶系统的组成成分纤溶系统主要由：纤溶酶原激活剂（plaeminogen activator，PA）；纤溶酶原（PLG）和纤溶酶（PL）以及纤溶系统抑制剂（fibrinolytic inhibitor，FLI）等成分组成（表3-1）。（一）纤溶酶原激活剂1.组织型纤溶酶原激活剂（tissue type PA,t-PA） 主要由血管内皮细胞合成。天然的t-PA呈单链形成存在者称单链t-PA（single chain t-PA,sct-PA），经PL水解后转化为双链t-PA（two chain t-PA,tct-PA）。t-PA的催化位点在His322、Asp371和Ser478上，以此与PLG的赖氨酸结合位点结合到纤维蛋白（fibrin,Fb）上，形成t-PA-PLG-Fb三联复合物或t-PA与PLG结合到细胞表面，t-PA才能裂解PLG的Arg561-Val562肽链，使单链无活性的PLG转化为双链有活性的PL。2.尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase type PA,u-PA） 主要由泌尿系统上皮细胞合成。呈单链形成存在者称单链u-PA（single chain u-PA,scu-PA）或称前尿激酶（pro-UK）；经激肽释放酶（kallikrein,K）水解后转化为双链u-PA（two chain u-PA,tcu-PA）或称尿激酶（UK）。u-PA的催化位点在His204、Asp255和Ser356上，以此与PLG结合或与细胞表面结合，致PLG的Arg561-Val562肽链断裂，使单链无活性的PLG转化为双链有活性的PL。scu-PA的活性较低，仅及tcu-PA的0.5。3.药源性纤溶酶原激活剂 见后。（二）纤溶酶原和纤溶酶1.纤溶酶原（PLG） 即纤维蛋白溶酶原，主要由肝合成。天然的纤溶酶原称谷氨酸纤溶酶原（Glu-plasminogen，Glu-PLG），经PL的作用后，于N-端Glu76-Lys77肽键处断裂形成赖氨酸纤溶酶原（Lys-PLG）。PLG含Lys残基的结合位点，可特异地与Fb结合。在PA作用下，PLG从Arg561-Val562处裂解转变成有活性的PL。2.纤溶酶（PL） 即纤维蛋白溶酶，是由PLG转化而来。t-PA、u-PA、PLG和PL可以结合到内皮细胞表面，防止被纤溶抑制物（FLI）所灭活；此外，在Fb存在的情况下，也可以显著地加速PLG转化为PL。PL是一种广谱的丝氨酸蛋白酶。主要功能是：降解纤维蛋白（原）：纤维蛋白原（Fg）的降解产物（FgDP）：包括碎片X、Y、D、E，B1-42，A极附属物（A、B、C、H）等；纤维蛋白（Fb）的降解产物（FbDP）：包括碎片X、Y、D、E，B15-42，A极附属物（A、B、C、D、H），D-二聚体（D-D）、-二聚体以及复合物1（DD/E）、复合物2（DY/DY）、复合物3（YY/DXY）等。FgDP和FbDP统称为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。降解凝血因子：凝血酶原（FII）、FV、F、F、FX、FXI；血浆蛋白、补体；基质蛋白：纤维连接蛋白（Fn）、层素（vn）、凝血酶敏感蛋白（TSP）；血小板糖蛋白Ib（GPIb）、GPIIb/a以及血管性血友病因子（vWF）等。3.FDP的作用 FDP具有抑制血小板聚集和释放的作用，致使血小板功能减低。碎片X（X）可与纤维蛋白原竞争凝血酶，并可与可溶性纤维蛋白单体（sFM）形成复合物，阻止FM的交联；碎片Y（Y）和碎片D可抑制FM的聚合；碎片E（E）可抑制凝血酶原酶的生成；极附属物A、B、C、H可延长活化的部分凝血活酶时间（APTT）。（三）纤溶系统抑制剂1.纤溶酶原激活抑制剂-1（plaeminogen activator inhibitor-1，PAI-1） 主要由血管内皮细胞产生。PAI-1是一种单链糖蛋白，含两个与t-PA结合位点，即Arg346-Met347和Glu350-Asp335，其中Arg346是PAI-1抑制活性所必需的位点。PAI-1可以抑制sct-PA、tct-PA和tcu-PA，但不抑制scu-PA或抑制作用甚微。2.纤溶酶原激活抑制物-2（plaeminogen activator inhibitor-2，PAI-2） 主要由胎盘合成（亦称胎盘型纤溶酶原抑制剂）。PAI-2的作用是有效地抑制tcu-PA，对scu-PA、tct-PA 和sct-PA的作用慢而弱。目前，虽然对PAI-2的详细生理功能了解不多，但它对生理学和病理性妊娠有重要作用。3.2-抗纤溶酶（2-antiplasmin,2-AP） 或称2-纤溶酶抑制剂（2-PI），主要由肝合成。它的N-端含纤维蛋白肽A（FPA）的赖氨酸结合位点，C-端也有多个“辅助赖氨酸结合部位”。2-AP的主要功能是与PL形成1:1复合物，从而使PL失活。这一灭活过程分为：在纤维蛋白（Fb）形成时，2-AP就与PLG竞争Fb上的赖氨酸结合位点，干扰t-PA-PL-Fb复合物的结合；PL脱离Fb游离时，2-AP可直接灭活PL。4.凝血酶激活的纤溶抑制剂（thrombin activator fibrinolysin inhibitor，TAFI） 由肝合成的单链糖蛋白，其活性中心在Asp257-Gly245-Ser208，以酶原形式存在于血浆中。它经凝血酶-凝血酶调节蛋白（TM）复合物在Arg92-Ala93处裂解形成有活性的抑制酶（TAFIa）。TAFIa抑制Glu-PLG向Sys-PLG的转化，抑制Fb上的PL活性和PLG活化，这样全面地抑制纤溶活化。5.其它纤溶抑制剂 蛋白C抑制剂（protein C inhibitor，PCI）：即PAI-3，由肝合成。它可以抑制活化蛋白C（APC）、tcu-PA、tct-PA、凝血酶、FXa、激肽释放酶（K）和胰蛋白酶等。2-巨球蛋白（2-macroglobulin,2-M）：由内皮细胞和吞噬细胞合成。它可以灭活PL、t-PA、tcu-PA和K等，但只有当2-AP耗尽时，它才发挥抑制作用。C抑制剂（C inhibitor，C-INH）：由肝合成。它直接抑制FXIIa、FXIa、K和PL，间接抑制scu-PA转化为tcu-PA和sct-PA转化为sct-PA，抑制纤溶活性。富（含）组氨酸糖蛋白（histidine rich glycopretein，HRG）由肝合成。在有Fb存在的情况下，HRG与50的PLG赖氨酸结合位点结合，使PL生成减少；HRG也可直接与PL结合灭活PL。在无Fb的情况下，HRG可与PLG和t-PA结合，有利于t-PA对PLG的激活。表3-1 纤溶系统的主要组成成分成分MW(kD)主要产生部位AA数基因长度（kb）（外显子个数）染色体定位主要功能血浆浓度（mg/L）PLG92肝79153.5（19）6q26-27转化为PL200t-PA68内皮细胞52732.7（14）8p11-12激活PLG0.005u-PA55泌尿系统细胞4116.4（11）10q24激活PLG0.008u-PAR50-60单核细胞31323（7）19q13.1-13.2与u-PA结合1.21.310-3PAI-152内皮细胞37912.2（9）7q22.1-3抑制PA0.05PAI-245-60胎盘41516.5（8）18q21-23抑制PA0.052-AP70肝、肾49116.0（10）17p13抑制PL70.0TAFI55肝42348（11）13q14.11抑制PL415HRG75肝50711（9）3q28-29抑制PLG1152-M725肝，吞噬细胞145116（36）12p12-13抑制PL20003000C-INH104肝47816（17）20p11.2抑制PA170二、纤溶系统的激活与调节（一）纤溶系统的激活可分为内激活途径、外激活途径和外源性激活途径（图3-1）。1.内激活途径 是通过接触凝血系统来实现的。当因子XII被激活为XIIa，XIIa使激肽释放酶原（PK）转变为激肽释放酶（K），K能激活纤溶酶原为纤溶酶。纤溶系统的内激活途径的生理意义尚未完全弄清楚，病理情况下，缺乏因子XII引起血栓可能与此途径激活障碍有关。2.外激活途径 是通过t-PA和u-PA使纤溶酶原转化为纤溶酶来实现的。同时，t-PA和u-PA又受PAI-1和PAI-2等的抑制，它们彼此作用，激活或抑制纤溶活性，共同调节纤溶系统的活性。3.外源性激活途径 是通过具有激活纤溶系统的活性物质（药物），如链激酶（SK）、尿激酶（UK）、葡萄球菌激酶（SaK）、重组t-PA（rt-PA）等注入体内后激活纤溶酶原转化为纤溶酶，达到溶血栓的目的。（二）纤溶系统的调节参与调节纤溶系统的因子，主要是纤溶系统抑制剂（图3-1）。1.已了解的抑制剂 纤溶酶原活化抑制剂（PAI）：如PAI-1和PAI-2等；纤溶酶抑制剂（PLI），如2-AP、TAFI和2-M等；纤溶酶原抑制剂如HRG；其他抑制物如C-INH等。详见“纤溶系统抑制物”。2.不完全了解的抑制剂 血管紧张素-II（AGT-II）：可以升高PAI-1的水平，而缓激肽则可以提升t-PA的水平，故血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂具有使纤溶活性有利于血栓溶解的特点。肥大细胞：体内肥大细胞可产生各种介质，如t-PA和少量u-PAR（u-PA受体）；类胰蛋白酶可激活scu-PA；类糜蛋白酶可灭活凝血酶；前列腺素D2（PGD2）抑制血小板聚集；肝素有抗凝作用；组胺可上调内皮细胞的凝血酶调节蛋白（TM）。基质金属蛋白酶（MMP）：在PL的作用下，MMP转化为有活性的MMPa，后者可分解组织中的蛋白质。研究发现，MMP中的MMP-3（间溶素-1）能特异地水解u-PA和下调PLG的水平，MMP-3还可特异地与2-AP结合形成复合物，使PL活性升高，MMP-3尚可灭活PAI-1,使PA活性增强。三、 溶血栓药物的种类和作用机制具有溶解血栓的药物称为溶血栓药物（thrombolytic drugs），用溶血栓药物对血栓进行治疗的方法称溶血栓治疗（thrombolytic therapy）。（一）溶血栓药物的种类1.临床常用的溶血栓药物（1）第一代制剂：链激酶（streptokinase，SK）：它是由-溶血性链球菌培养液中提出的一种非酶性单链蛋白质，分子量为48000，现已有基因重组SK（rSK）。SK通过间接的方式激活纤溶酶原（PLG），使PLG转变为纤溶酶（PL）起溶血栓作用。尿激酶（urokinase,UK）：它是从人尿或肾细胞组织培养液中提出的一种丝氨酸蛋白酶，分子量为3300055000。UK是通过直接的方式激活PLG，使其转变为PL，起到溶血栓作用。（2）第二代制剂：组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）：目前有基因重组t-PA（rt-PA），分子量为6600072000。它是直接作用于PLG，使其转变为PL，起溶血栓作用。甲氧苯酰化纤溶酶原-链激酶激活复合物（APSAC）：它是一种经化学方法处理SK-PLG复合物后获得的改良型溶栓剂。APSAC通过PLG的赖氨酸结合部位到纤维蛋白（Fb）表面，从而激活Fb表面PLG起到溶血栓作用。2.临床试用的溶血栓药物（表3-2）表3-2 临床试用的溶血栓药物药物来源溶血栓状态抗原性半减期（min）出血情况Alteplase（阿替普酶）重组t-PA2+无54+Reteplase（瑞替普酶）基因重组3+无154+AnistreplaseSK+血浆制品4+无704+scu-PA（前尿激酶）基因重组3+无54+SaK（葡激酶）基因重组1+有4+TNK-tPA基因重组1+无154+Bat-PA基因重组1+极少4+3.研究中的溶血栓药物溶血栓药的突变体1) t-PA的突变体：Monteplase：系t-PA分子中表皮生长因子（EGF）域上Cys84Ser；Reteplase：药物在血栓中促使PLGPL；Tenecteplase：系t-PA分子中Thr103Asn，Asn117Glu，Lys296-His-Arg-Arg299；Lanoteplase：是t-PA缺失和点突变体，已除去t-PA上的Finger和EGF，并修饰Kringle-l上的糖基化位点。2) scu-PA的突变体：scu-PA-32K：又称低分子量scu-PA。由scu-PA的Leu144Leu411；去糖基的scu-PA：将天然scu-PA中的Asn302上的糖基去除。溶血栓药的嵌合体1) K1K2Pu嵌合体：是将t-PA分子上的Kringle-l中的Ser1-Gln3、Kringle-2中的Asp87-Phe274与scu-PA分子上的丝氨酸蛋白酶域的Ser138-Leu411构建而成。2)t-PA与scu-PA的嵌合体：由t-PA链Lys158-Ile159与scu-PA C端的含Lys158-Ile159组成嵌合体。3) t-PA-FE与scu-PA-e的嵌合体：由t-PA的Ser1-Gln3、Asp217-Phe274与scu-PA的Ser133-Leu411组成的嵌合体。吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂（DSPA） DSPA中的一个组分（DSPA-1）的分子量为43000，由Finger、EGF和Kringle-1组成，缺乏Kringle-2和将t-PA从单链转换成双链的PL切割位点，可以专一的单链分子催化溶栓反应。 蚯蚓激酶（蚯激酶）（二）溶血栓药物的作用机制目前已被FDA批准用于临床溶血栓治疗的溶血栓药有：尿激酶（UK）、链激酶（SK）、基因重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、甲氧苯酰化纤溶酶原-链激酶激活复合物（APSAC）以及重组单链尿激酶型纤溶酶原活化剂（rscu-PA）等。它们溶血栓的作用机制都是通过外源性激活途径使血栓中纤维蛋白上的纤溶酶原（PLG）转变为纤溶酶（PL），纤溶酶使纤维蛋白降解成纤维蛋白降解产物（FbDP）,这时血栓完全或不完全溶解；然而，在此过程中，也或多或少伴随着血浆中纤维蛋白原（Fg）的降解，产生纤维蛋白原的降解产物（FgDP）(图3-2)。这也是溶血栓药物为什么易致出血症状的原因。1.血栓内溶血栓机制 图3-2所示，在血栓形成的过程中，结合了内源性纤溶酶原激活剂（如t-PA、u-PA）和纤溶酶原（PLG），这种PLG可在血栓内转变为纤溶酶（PL）,PL降解血栓中的纤维蛋白（Fb）成纤维蛋白降解产物（FbDP）。在此过程中，血栓结合的纤溶酶原激活抑制剂（如PAI1、PAI2）和纤溶酶抑制剂（如2-AP、TAFI）也对结合的PA和PL起相应的抑制作用。2.血浆中溶血栓机制 当外源性纤溶酶原激活剂，如药物UK、rSK和rt-PA等注入到血液后，其血浆浓度迅猛升高。药物一方面在血栓表面或渗入血栓内部参与纤维蛋白的降解；另一方面在血浆中与游离的PLG结合，使后者转变为游离的纤溶酶，纤溶酶降解血浆中游离的纤维蛋白原成纤维蛋白原降解产物（FgDP），在此过程中，血浆中游离的纤溶酶原激活抑制剂（如PAI1、PAI2）和纤溶酶抑制剂（如2-AP、TAFI）也对结合的PA和PL起相应的抑制作用。 图3-2 溶血性药物的基本作用原理: Times New Roman; mso-hansi-font-family: Times New Roman、tct-PA和tcu-PA，但不抑制scu-PA或抑制作用甚微。 2.纤溶酶原激活抑制物-2（plaeminogen activator inhibitor-2，PAI-2） 主要由胎盘合成（亦称胎盘型纤溶酶原抑制剂）。PAI-2的作用是有效地抑制tcu-PA，对scu-PA、tct-PA 和sct-PA的作用慢而弱。目前，虽然对PAI-2的详细生理功能了解不多，但它对生理学和病理性妊娠有重要作用。3.2-抗纤溶酶（2-antiplasmin,2-AP） 或称2-纤溶酶抑制剂（2-PI），主要由肝合成。它的N-端含纤维蛋白肽A（FPA）的赖氨酸结合位点，C-端也有多个“辅助赖氨酸结合部位”。2-AP的主要功能是与PL形成1:1复合物，从而使PL失活。这一灭活过程分为：在纤维蛋白（Fb）形成时，2-AP就与PLG竞争Fb上的赖氨酸结合位点，干扰t-PA-PL-Fb复合物的结合；PL脱离Fb游离时，2-AP可直接灭活PL。4.凝血酶激活的纤溶抑制剂（thrombin activator fibrinolysin inhibitor，TAFI） 由肝合成的单链糖蛋白，其活性中心在Asp257-Gly245-Ser208，以酶原形式存在于血浆中。它经凝血酶-凝血酶调节蛋白（TM）复合物在Arg92-Ala93处裂解形成有活性的抑制酶（TAFIa）。TAFIa抑制Glu-PLG向Sys-PLG的转化，抑制Fb上的PL活性和PLG活化，这样全面地抑制纤溶活化。5.其它纤溶抑制剂 蛋白C抑制剂（protein C inhibitor，PCI）：即PAI-3，由肝合成。它可以抑制活化蛋白C（APC）、tcu-PA、tct-PA、凝血酶、FXa、激肽释放酶（K）和胰蛋白酶等。2-巨球蛋白（2-macroglobulin,2-M）：由内皮细胞和吞噬细胞合成。它可以灭活PL、t-PA、tcu-PA和K等，但只有当2-AP耗尽时，它才发挥抑制作用。C抑制剂（C inhibitor，C-INH）：由肝合成。它直接抑制FXIIa、FXIa、K和PL，间接抑制scu-PA转化为tcu-PA和sct-PA转化为sct-PA，抑制纤溶活性。富（含）组氨酸糖蛋白（histidine rich glycopretein，HRG）由肝合成。在有Fb存在的情况下，HRG与50的PLG赖氨酸结合位点结合，使PL生成减少；HRG也可直接与PL结合灭活PL。在无Fb的情况下，HRG可与PLG和t-PA结合，有利于t-PA对PLG的激活。表3-1 纤溶系统的主要组成成分成分MW(kD)主要产生部位AA数基因长度（kb）（外显子个数）染色体定位主要功能血浆浓度（mg/L）PLG92肝79153.5（19）6q26-27转化为PL200t-PA68内皮细胞52732.7（14）8p11-12激活PLG0.005u-PA55泌尿系统细胞4116.4（11）10q24激活PLG0.008u-PAR50-60单核细胞31323（7）19q13.1-13.2与u-PA结合1.21.310-3PAI-152内皮细胞37912.2（9）7q22.1-3抑制PA0.05PAI-245-60胎盘41516.5（8）18q21-23抑制PA0.052-AP70肝、肾49116.0（10）17p13抑制PL70.0TAFI55肝42348（11）13q14.11抑制PL415HRG75肝50711（9）3q28-29抑制PLG1152-M725肝，吞噬细胞145116（36）12p12-13抑制PL20003000C-INH104肝47816（17）20p11.2抑制PA170二、纤溶系统的激活与调节（一）纤溶系统的激活可分为内激活途径、外激活途径和外源性激活途径（图3-1）。1.内激活途径 是通过接触凝血系统来实现的。当因子XII被激活为XIIa，XIIa使激肽释放酶原（PK）转变为激肽释放酶（K），K能激活纤溶酶原为纤溶酶。纤溶系统的内激活途径的生理意义尚未完全弄清楚，病理情况下，缺乏因子XII引起血栓可能与此途径激活障碍有关。2.外激活途径 是通过t-PA和u-PA使纤溶酶原转化为纤溶酶来实现的。同时，t-PA和u-PA又受PAI-1和PAI-2等的抑制，它们彼此作用，激活或抑制纤溶活性，共同调节纤溶系统的活性。3.外源性激活途径 是通过具有激活纤溶系统的活性物质（药物），如链激酶（SK）、尿激酶（UK）、葡萄球菌激酶（SaK）、重组t-PA（rt-PA）等注入体内后激活纤溶酶原转化为纤溶酶，达到溶血栓的目的。（二）纤溶系统的调节参与调节纤溶系统的因子，主要是纤溶系统抑制剂（图3-1）。1.已了解的抑制剂 纤溶酶原活化抑制剂（PAI）：如PAI-1和PAI-2等；纤溶酶抑制剂（PLI），如2-AP、TAFI和2-M等；纤溶酶原抑制剂如HRG；其他抑制物如C-INH等。详见“纤溶系统抑制物”。2.不完全了解的抑制剂 血管紧张素-II（AGT-II）：可以升高PAI-1的水平，而缓激肽则可以提升t-PA的水平，故血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂具有使纤溶活性有利于血栓溶解的特点。肥大细胞：体内肥大细胞可产生各种介质，如t-PA和少量u-PAR（u-PA受体）；类胰蛋白酶可激活scu-PA；类糜蛋白酶可灭活凝血酶；前列腺素D2（PGD2）抑制血小板聚集；肝素有抗凝作用；组胺可上调内皮细胞的凝血酶调节蛋白（TM）。基质金属蛋白酶（MMP）：在PL的作用下，MMP转化为有活性的MMPa，后者可分解组织中的蛋白质。研究发现，MMP中的MMP-3（间溶素-1）能特异地水解u-PA和下调PLG的水平，MMP-3还可特异地与2-AP结合形成复合物，使PL活性升高，MMP-3尚可灭活PAI-1,使PA活性增强。三、 溶血栓药物的种类和作用机制具有溶解血栓的药物称为溶血栓药物（thrombolytic drugs），用溶血栓药物对血栓进行治疗的方法称溶血栓治疗（thrombolytic therapy）。（一）溶血栓药物的种类1.临床常用的溶血栓药物（1）第一代制剂：链激酶（streptokinase，SK）：它是由-溶血性链球菌培养液中提出的一种非酶性单链蛋白质，分子量为48000，现已有基因重组SK（rSK）。SK通过间接的方式激活纤溶酶原（PLG），使PLG转变为纤溶酶（PL）起溶血栓作用。尿激酶（urokinase,UK）：它是从人尿或肾细胞组织培养液中提出的一种丝氨酸蛋白酶，分子量为3300055000。UK是通过直接的方式激活PLG，使其转变为PL，起到溶血栓作用。（2）第二代制剂：组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）：目前有基因重组t-PA（rt-PA），分子量为6600072000。它是直接作用于PLG，使其转变为PL，起溶血栓作用。甲氧苯酰化纤溶酶原-链激酶激活复合物（APSAC）：它是一种经化学方法处理SK-PLG复合物后获得的改良型溶栓剂。APSAC通过PLG的赖氨酸结合部位到纤维蛋白（Fb）表面，从而激活Fb表面PLG起到溶血栓作用。2.临床试用的溶血栓药物（表3-2）表3-2 临床试用的溶血栓药物药物来源溶血栓状态抗原性半减期（min）出血情况Alteplase（阿替普酶）重组t-PA2+无54+Reteplase（瑞替普酶）基因重组3+无154+AnistreplaseSK+血浆制品4+无704+scu-PA（前尿激酶）基因重组3+无54+SaK（葡激酶）基因重组1+有4+TNK-tPA基因重组1+无154+Bat-PA基因重组1+极少4+3.研究中的溶血栓药物溶血栓药的突变体1) t-PA的突变体：Monteplase：系t-PA分子中表皮生长因子（EGF）域上Cys84Ser；Reteplase：药物在血栓中促使PLGPL；Tenecteplase：系t-PA分子中Thr103Asn，Asn117Glu，Lys296-His-Arg-Arg299；Lanoteplase：是t-PA缺失和点突变体，已除去t-PA上的Finger和EGF，并修饰Kringle-l上的糖基化位点。2) scu-PA的突变体：scu-PA-32K：又称低分子量scu-PA。由scu-PA的Leu144Leu411；去糖基的scu-PA：将天然scu-PA中的Asn302上的糖基去除。溶血栓药的嵌合体1) K1K2Pu嵌合体：是将t-PA分子上的Kringle-l中的Ser1-Gln3、Kringle-2中的Asp87-Phe274与scu-PA分子上的丝氨酸蛋白酶域的Ser138-Leu411构建而成。2)t-PA与scu-PA的嵌合体：由t-PA链Lys158-Ile159与scu-PA C端的含Lys158-Ile159组成嵌合体。3) t-PA-FE与scu-PA-e的嵌合体：由t-PA的Ser1-Gln3、Asp217-Phe274与scu-PA的Ser133-Leu411组成的嵌合体。吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂（DSPA） DSPA中的一个组分（DSPA-1）的分子量为43000，由Finger、EGF和Kringle-1组成，缺乏Kringle-2和将t-PA从单链转换成双链的PL切割位点，可以专一的单链分子催化溶栓反应。 蚯蚓激酶（蚯激酶）（二）溶血栓药物的作用机制目前已被FDA批准用于临床溶血栓治疗的溶血栓药有：尿激酶（UK）、链激酶（SK）、基因重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、甲氧苯酰化纤溶酶原-链激酶激活复合物（APSAC）以及重组单链尿激酶型纤溶酶原活化剂（rscu-PA）等。它们溶血栓的作用机制都是通过外源性激活途径使血栓中纤维蛋白上的纤溶酶原（PLG）转变为纤溶酶（PL），纤溶酶使纤维蛋白降解成纤维蛋白降解产物（FbDP）,这时血栓完全或不完全溶解；然而，在此过程中，也或多或少伴随着血浆中纤维蛋白原（Fg）的降解，产生纤维蛋白原的降解产物（FgDP）(图3-2)。这也是溶血栓药物为什么易致出血症状的原因。1.血栓内溶血栓机制 图3-2所示，在血栓形成的过程中，结合了内源性纤溶酶原激活剂（如t-PA、u-PA）和纤溶酶原（PLG），这种PLG可在血栓内转变为纤溶酶（PL）,PL降解血栓中的纤维蛋白（Fb）成纤维蛋白降解产物（FbDP）。在此过程中，血栓结合的纤溶酶原激活抑制剂（如PAI1、PAI2）和纤溶酶抑制剂（如2-AP、TAFI）也对结合的PA和PL起相应的抑制作用。2.血浆中溶血栓机制 当外源性纤溶酶原激活剂，如药物UK、rSK和rt-PA等注入到血液后，其血浆浓度迅猛升高。药物一方面在血栓表面或渗入血栓内部参与纤维蛋白的降解；另一方面在血浆中与游离的PLG结合，使后者转变为游离的纤溶酶，纤溶酶降解血浆中游离的纤维蛋白原成纤维蛋白原降解产物（FgDP），在此过程中，血浆中游离的纤溶酶原激活抑制剂（如PAI1、PAI2）和纤溶酶抑制剂（如2-AP、TAFI）也对结合的PA和PL起相应的抑制作用。 图3-2 溶血性药物的基本作用原理/网站地图|首页|资讯|循证|会讯|下载|图库|教学|动画|期刊|药品|文库|学会|留言|论坛| 您现在的位置：中国动脉粥样硬化网文库文库8文章正文热门 推荐急性缺血性脑卒中的溶栓治疗【字体：小 大】急性缺血性脑卒中的溶栓治疗作者：佚名文章来源：网络点击数： 更新时间：2005-9-2 一、国外研究概况和现状急性缺血性卒中的溶栓治疗仍然是当代医学研究的一个热点和重要课题。1995年，美国NINDS临床试验1的结果表明，对经过谨慎选择的发病3以内的急性缺血性卒中患者，采用组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，t-PA)静脉溶栓治疗，不仅可以显著降低卒中患者的死亡及严重残疾的危险性，而且还可以大大改善生存者的生活质量，从而开创了急性缺血性卒中治疗的新纪元。目前，美国NINDS的t-PA疗法是惟一的一种被美国食品及药物管理局(FDA)批准治疗急性缺血性卒中的方法2，美国卒中学会(ASA)和欧洲卒中促进会(EUSI) 的卒中指南对它均给予了强烈推荐2，3。动脉内溶栓较静脉内溶栓治疗有较高的血管再通率，但耽误了治疗时间。一个随机对照研究（PROACT II）显示，对发病6之内采用重组尿激酶原（recombinant prourokinase）动脉内溶栓治疗大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者，可能是安全、有效的4，但目前有关动脉内溶栓治疗缺血性卒中的研究尚少，这一结论需进一步证实。迄今为止，国际上已完成6项大规模急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的临床随机对照试验，溶栓药均为t-PA，包括NINDS(1,2)、ECASS I、ECASS II和ATLANTIS(A，B)，共2775例。对这6 项t-PA 试验病例资料的汇总分析5表明，至少在卒中后4.5之前溶栓治疗是有效的，甚至在6内可能也有潜在价值（表1）。影响卒中溶栓疗效的最重要的因素无疑是起病后开始治疗的时间。溶栓治疗的时间越早，疗效越好；而且超过3时间窗给予溶栓治疗的益处明显减少。发病060min给予t-PA静脉溶栓治疗，患者死亡及严重残疾的绝对危险减少（the absolute risk reduction，ARR）为45，每多获得1个良好结局患者所需的治疗病例数（the number needed to treat，NNT）为2；发病090min治疗，ARR为25，NNT为4；发病0180min治疗，ARR为14，NNT为7；而发病90180min治疗，ARR为10，NNT为10；发病180360min治疗，ARR为3，NNT为32。溶栓治疗急性缺血性卒中的主要危险是合并症状性脑出血。基于总数5727例全球18个临床试验的汇总分析6，在6时间窗内，溶栓治疗急性缺血性卒中合并症状性脑出血的发生率为8.7，对照组为2.5，溶栓治疗增加症状性脑出血的危险性超过3倍，比数比（odds ratios，OR）为3.37, 95可信区间为2.684.22，p20分）溶栓治疗，如果将严重残疾和死亡合在一起进行分析，虽也可减少严重残疾或死亡的危险性，但死亡率是增加的。在NINDS试验中，重症患者对照组和rt-PA组死亡率分别为38和48。对生存者的分析结果表明，重症患者从溶栓治疗中似乎获得了更大的益处，其临床神经功能缺损改善的程度较病情轻的患者增加更显著，溶栓治疗组较对照组获益增多的差异分别为15和10。多因素分析结果表明，即使在急性缺血性脑卒中发病3小时之内，下列情况溶栓治疗合并症状性脑出血的危险性也明显增加，溶栓治疗应慎用：NIHSS卒中量表评分22分(20分25分)；严重意识障碍（昏睡、昏迷）；脑CT出现早期脑梗死改变超过大脑中动脉分布区的1/3。脑CT早期脑梗死改变，包括低密度影、脑沟变平、水肿占位效应等。已进行3个链激酶静脉溶栓治疗的随机对照研究，但均因死亡率增加或结果不好而提前终止试验，因此，现有的资料不支持临床采用链激酶溶栓治疗急性脑梗死。目前国外推荐的t-PA发病3小时内的急性脑梗死静脉溶栓治疗方案如下：1适应证（1）年龄大于18岁。（2）临床表现为卒中综合症，神经功能缺损评分NIHSS大于或等于4分，意识清醒或轻度嗜睡。（3）发病时间在3小时以内。（4）脑CT已排除颅内出血。（5）一般要求患者或家属签署知情同意书。2禁忌证（1）临床表现出现明显改善或仅有轻微神经系统功能缺损，如单纯性感觉障碍、共济失调、构音不清或肢体轻瘫。（2）神经系统功能缺损考虑为癫痫发作后遗留所致。（3）颅内出血史，包括可疑蛛网膜下腔出血。（4）近3月内头颅外伤、脑梗死或心肌梗死史。（5）近3周内胃肠或泌尿系统出血史。（6）近2周内大的外科手术史。（7）近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺。（8）体检发现有活动出血或外伤（如骨折）的证据。（9）收缩压185mmHg，或舒张压110mmHg，且治疗后未降至目标值以下。（10）口服抗凝药（INR1.5）。（11）48h内接受过肝素治疗（aPTT超出正常值范围）。（12）血小板计数100，000/mm3。（13）血糖浓度22.2mmol/L。（14）CT有多脑叶梗死征象或低密度影大于大脑半球的13。（15）严重卒中，NIHSS 22分。3治疗方案（1）rtPA剂量为0.9mg/kg ( 最大剂量90mg)， 先静脉团注10(1 min)，其余剂量连续静滴，共60 min。（2）将患者收到ICU或者卒中单元进行监测（3）定期进行神经功能评估，在静脉点滴rtPA过程中1次/15 min；随后6h内，1次/30 min；此后1次/60 min，直至24h。（4）如果患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐，应立即停用rtPA，紧急进行头颅CT检查。（5）定期进行血压观察，前2h内1次/15 min；随后6h内，1次/30 min；此后，1次/60 min，直至24h。（6）如果收缩压185mmHg或者舒张压105mmHg，检查血压应更密切，并给予降压治疗。（7）如果收缩压为180230mmHg或舒张压为105120 mmHg，给予拉贝洛尔10mg，静脉团注，持续12 min；必要时，每1020min重复使用1次；最大剂量300mg。另一种方法为拉贝洛尔静脉团注后按28mg/min连续静滴。如果血压仍然不能控制，可选用硝普钠。（8）如果收缩压230mmHg或舒张压140mmHg，使用硝普钠。开始静滴速度为0.5mg/(kgmin)，然后根据血压调整速度。（9）鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管应延迟放置。二、国家“九五”攻关研究1第一阶段开放试验8自1996年11月至1998年6月，由全国17家医院参与。课题协作组按第一阶段研究工作手册要求共完成静脉溶栓病例516例，资料较完整409例。动脉溶栓治疗共完成80例。较好地完成了预订目标。动脉溶栓治疗部分，溶栓治疗前脑血管造影显示,约78以上的患者有神经功能缺损对应的血管狭窄或闭塞。溶栓治疗距发病的平均时间为3.5小时。血管即刻再通率(包括部分和完全再通)为84。UK剂量越高,虽然再通率有一定提高,但并发症也越高,动脉溶栓治疗UK剂量以75万IU为宜。动脉溶栓治疗后不少患者临床出现显著改善, 且临床疗效与血管再通有明显的相关性。动脉溶栓治疗症状性脑出血率为7,死亡率为4。静脉溶栓治疗部分，开始溶栓距发病时间 3h者43例(4.1)，36h者216例(52.8)，612h者150例(36.7)。UK平均用量为13144万IU，其中100万IU200万IU占67.5。发生出血性梗死19例 ( 4.7)，脑实质内血肿16 例(3.9)。全身重度出血2例(0.5)，全身轻度出血29例(7.1)。 409例中死亡病例共50例(12.2)，其中死于脑出血 8例(2.0)，死于大面积脑梗死、心脏原因、多脏器衰竭等其他原因42例(10.3)。溶栓治疗后约1020患者临床出现迅速好转，表现肌力进步2级或2级以上，面舌瘫及言语功能明显改善。溶栓后24h内ESS分值增加最快，ESS增加10分以上者占87.5。开始溶栓距发病时间50分者(轻型)预后明显优于ESS50分者(重型)，但后者ESS分值增加幅度大于后者，表明重型患者溶栓治疗的效果更显著，溶栓治疗收益可能更多。溶栓后24h ESS如已增加10分以上，其最后结局也较好。溶栓后再瘫痪率占14.7, 其中76.7发生在发病后36h内。症状性脑出血患者多数在溶栓治疗前或溶栓治疗过程中存在高血压，表明溶栓治疗早期高血压的管理对合并症状性脑出血具有重要意义。这也说明国内目前还不能照搬国外溶栓治疗高血压的标准，应较国外标准更严格一些，对此协作组作了适当调整。UK用量大于200万IU也是合并症状性脑出血的危险因素，UK用量小于100万IU疗效较差。因而确定下阶段研究UK剂量为100万IU和150万IU。在溶栓治疗的安全性研究方面，协作组根据自己的研究经验并吸取了国际研究的经验教训，将有昏睡、昏迷等严重意识障碍的患者，以及溶栓前脑CT已有明显低密度改变的患者，均作为独立的禁忌证，保障了安全。以上初步的临床研究结果表明，采用UK早期溶栓治疗急性脑梗死是安全有效的，进一步应开展大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，来确认其有效性和安全性。2第二阶段随机对照临床试验9自1998年7月至2000年12月，由全国17家核心医院共同参与完成。试验设计为大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。课题协作组按第二阶段研究工作手册要求共完成静脉溶栓病例511例，其中开始溶栓距发病时间0。05)。这表明3组具有较好的可比性。分析溶栓治疗后患者临床神经功能缺损改善的情况，结果溶栓治疗组较安慰剂组溶栓治疗后ESS的相对增加值在第7天有显著性增加(P=0.03)，且一直持续至90天(P=0.02)。UK150万IU治疗组较100万IU治疗组疗效更好，两者的疗效在第14天和30天有显著差异(P=0.04和0.03)，但90天差异不显著(P=0.06)。发病 3h溶栓治疗时，UK150万IU治疗组ESS值较安慰剂对照组ESS相对增加分别为1天17，7天27，14天25，30天23，90天12；发病36h溶栓治疗时，分别相对增加为1天9，7天11，14天13，30天11，90天11。表明发病 3h溶栓治疗较发病36h溶栓治疗有更好的疗效。对发病早期临床即有明显恢复的患者，如溶栓治疗后24h ESS已增加10分以上，其发病3月时临床完全恢复和基本完全恢复的可能性增加2倍，RR=2.94，95CI为2.443.55，P0.001。分析溶栓治疗后90天时患者Rankin修订量表评分，结果UK150万IU治疗组和100万IU治疗组较安慰剂对照组均有显著性进步(P=0.002和0.028)。其临床完全恢复和基本完全恢复(Rankin修订量表评分0分和1分)， UK150万IU治疗组占43，UK 100万IU治疗组占44，安慰剂对照组占30。 分析溶栓治疗后90天时患者Barthel指数，结果UK治疗2组与安慰剂对照组比较也有显著性进步(P=0.008)，但UK 100万IU治疗组较安慰剂对照组未见显著性差异(P=0.30)。其临床完全恢复和基本完全恢复(Barthel指数100分和95分)， UK150万IU治疗组占47，UK 100万IU治疗组占44，安慰剂对照组占38。511例中死亡病例共44例(8.6)。其中溶栓距发病时间 6h的465例患者中死亡42例(9.0)，溶栓距发病时间612h的47例患者中死亡2例(4.3)。在46