卡培他滨+顺铂（XP）+-索拉菲尼（Nexavar）治疗晚期胃癌的一项随机II期研究.doc

此文档收集于网络，如有侵权，请联系网站删除临床研究方案标题：卡培他滨+顺铂（XP）+/-索拉菲尼（Nexavar）治疗晚期胃癌的一项随机II期研究标题缩写：STARGATE(Sorafenib Trial in Advanced and /or Recurrent Gastric Adenocarcinoma: Treatment Evaluation)试验药物： BAY 43-9006（索拉菲尼）申办方姓名与地址：Yoon-Koo Kang, 峨山中央医院, Department of Oncology, Asan Medical Center, 蔚山大学医学院附属峨山中央医院肿瘤部 Asanbyeongwon-gil 86, 松坡区, 首尔, 南韩共和国电话: +82-2-3010-3210传真: +82-2-3010-6961e-mail: ykkangamc.seoul.kr申办方电话：+82-2-3010-3210研究编号/版本/日期：15211/1.42/2011年5月2日研究分期：随机II期摘 要研究标题：卡培他滨+顺铂（XP）+/-索拉菲尼（Nexavar）治疗晚期胃癌的一项随机II期研究方案编号：15211标题缩写：STARGATE(Sorafenib Trial in Advanced and /or Recurrent Gastric Adenocarcinoma: Treatment Evaluation)研究过程 ：所有患者在化疗期间接受长达8个疗程的合并治疗。此外，对于试验组中继续在维持期/评估期内接受治疗的患者，将仅接受索拉菲尼直至患者获得最大益处、出现病情进展或出现不能耐受毒性为止。对照组中在化疗期内或化疗期后出现病情进展的患者，将交叉接受索拉菲尼单一药物作为二线治疗，直至出现病情进展或不能耐受毒性为止。研究分期：随机II期研究中心：这是一项多中心研究。目的：主要目的：l 比较接受卡培他滨+顺铂+索拉菲尼合用患者与接受卡培他滨+顺铂合用患者的无进展生存期（PFS）。次要目的：对两个治疗组的下述内容进行评价：l 总存活时间（OS）l 一线治疗的最佳肿瘤应答l 一线治疗的应答持续时间l 一线治疗的疾病控制率l 安全性l 一线XP化疗方案失败患者，评价索拉菲尼作为二线治疗的最佳肿瘤应答与进展生存期PFS。l 进行生物标记物分析。研究设计：这是一项开放、多中心、随机、II期临床研究样本数：计划在本研究中随机入组194例患者。药物供应：索拉菲尼由Bayer Pharmaceuticals Corporation提供。卡培他滨（Xeloda）和顺铂则购于市场，或使用中心供应品（根据国家所特有情况）。研究药物，给药剂量与给药途径：所有患者以21天为一个周期接受治疗，直至出现病情进展、不能耐受毒性或撤销知情同意书。按如下所示，将患者以1:1比例随机分组在组A或组B中：组A（对照组）：化疗期（长达8个疗程的研究治疗）：1000mg/m2卡培他滨，口服，每日两次（第1-14天）80mgmg/m2顺铂，静脉给药（第1天）。维持期/评估期：化疗期后进行最佳维持疗法。倘若出现病情进展，交叉转为索拉菲尼单药治疗当对照组患者在化疗期或维持期/评估期内出现病情进展之后，患者将接受400mg索拉菲尼单一药物治疗（口服，每日两次），连续给药直至出现病情进展或不能耐受毒性。组B（试验组）：化疗期（长达8个疗程的研究治疗）：800mg/m2卡培他滨，口服，每日两次（第1-14天）60mg/m2顺铂，静脉给药（第1天）400mg索拉菲尼，口服，每日两次，连续给药。维持期/评估期：化疗期后连续给予索拉菲尼备注：在维持期/评估期内，索拉菲尼采用化疗期内最后一个剂量。但是，可能将索拉菲尼剂量重新增加至400mg（口服，每日两次）；详见4.3.5节。纳入标准：纳入标准包括：1. 年龄范围：18（含）75岁2. 通过组织学或细胞学方法被确诊为胃癌或食管胃连接处腺癌；“食管胃连接处腺癌”定义为：按Siewert分类系统所描述的，在贲门解剖结构远端与近端5cm范围内发现的肿瘤。3. 被初步诊断为转移性或复发性胃癌或食管胃连接处腺癌。4. 根据实体瘤疗效评价标准（1.1版RECIST），确定为可测量病灶。5. ECOG体能状态评分为0分或1分6. 预计寿命至少有3个月。7. 按下述实验室要求所评估的，骨髓功能、肝肾功能保持完整：l 血红蛋白9.0g/dll 嗜中性粒细胞绝对计数（ANC）1500/mm3l 血小板计数100000/mm3l 总胆红素1.5x正常上限l ALT与AST2.5x正常上限（针对肝转移患者，5x正常上限）l PT（PT-INR）的国际标准化比率1.5x正常上限。8. 肌酐清除率60ml/min（根据Cockroft与Gault公式计算，见9.7节）9. 能理解并自愿签署书面知情同意书。在开始临床研究前，必须获得已签名的知情同意书。排除标准：被排除的情况：1. 可能经系统治疗后，用手术达到治愈目的的局部胃癌或食管胃腺癌（无腹主动脉旁淋巴结或原发性血管结构T4）患者。2. 有心脏病病史：l 充血性心力衰竭，纽约心脏协会分类大于2分；不稳定心绞痛（静息时存在心绞痛症状），最近发生过心绞痛（于随机分组前三个月内）或在随机分组前6个月内发生过心肌梗死（附录9.6）。l 存在需要抗心律失常药物（允许给予-受体阻断剂或地高辛）治疗的室性心律失常。l 存在尽管给予最佳治疗药物，也不能控制的高血压（收缩压150mmHg或舒张压90mmHg）。3. 除胃癌或食管胃连接处腺癌外，在开始研究治疗前5年内，既往存在肿瘤病史或肿瘤复发病史，但可治愈的非黑色素瘤皮肤癌、原味宫颈癌或浅表性膀胱肿瘤等除外Ta非侵入性肿瘤（Ta）、原位癌（Tis）与T1（侵入固有层的肿瘤）。4. 在随机分组前21天内，接受过大手术、切开活组织检查，或出现了重大外伤性损伤。5. 在筛选期间，有出现胃肠道穿孔或肠梗阻的迹象。6. 有出血倾向或凝血障碍等迹象或病史。7. 存在非治愈性伤口、溃疡或骨折8. 在随机分组前4周内，有1级以上（4.0版CTCAE）胃肠道出血病史。9. 在随机分组前4周内，有2级以上（4.0版CTCAE）其他出血病史。10. 已知身患心理疾病与精神疾病，包括外周或自主性神经病或1级以上听力受损（4.0版CTCAE）。l 如果患者在基线时已存在不可逆4级听力受损（双耳90分贝dB以上），但经研究者判断，患者是可以入选的。11. 妊娠或哺乳期的妇女，及未采取充分避孕措施的育龄女性。在开始治疗前7天内，育龄女性的血清或尿液妊娠检验结果必须为阴性。值得注意的是，在试验期间及完成试验后4周内或接受顺铂最后一个剂量后6个月内（无论哪种情况时间更长），男女患者必须采取充分的避孕措施。有效避孕措施定义的依据为主要研究者或指定助理的临床判断。12. 有感染迹象（根据4.0版CTCAE，分级2级）。13. 曾有HIV感染或活动性乙肝、丙肝等病史。14. 有脑转移迹象。存在不能解释的神经学症状的患者将接受脑CT或脑MRI，从而排除是否存在脑转移。15. 需要接受影响CYP3A4药物治疗的癫痫病。16. 曾有器官移植病史17. 本试验过程中，已知或怀疑对所给研究药物、研究药物同类药物或辅料有过敏性。18. 存在任何不稳定或危及患者安全性及研究依从性的情况。19. 不能吞咽或含服口服药物。20. 存在研究者认为的任何可能影响研究药物的吸收或药代动力学的吸收不良的情况。21. 无法纠正的脱水。22. 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）分泌不足。23. 可能干涉患者参加研究或评价研究结果的药物滥用、医学的、心理的或社会的情况。24. 在过去6个月内，有血栓栓塞或血栓症等迹象，包括心血管意外、短暂性缺血性休克或肺栓塞。25. 身患任一种特征性肿瘤，研究者认为，可能存在严重出血或穿孔（比如：溃疡或出血），不适于接受细胞导入性治疗。被排除的治疗与药物：26. 曾接受全身性抗癌治疗或联用全身性抗癌治疗，包括胃癌的细胞毒性治疗、靶向治疗或实验性治疗。然而，如果在胃癌复发前6个月以上（如是以铂类为主化疗药物，则在胃癌复发前12个月以上）最后一次用药，则允许给予（非）辅助性细胞毒性治疗药物。倘若曾采用含铂化疗药物治疗，经研究者慎重考虑，可允许给予1-2个疗程的顺铂。27. 在研究之前或研究期间进行放疗（按4.3.7节“既往治疗与合并治疗”中描述的，可允许对非靶向损伤进行姑息性放疗）。28. 在进入研究前3周内，使用细胞反应调节剂，如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）当有临床表明出现急性毒性（比如：发热性嗜中性粒细胞减少症）症状或经研究者决定，可采用G-CSF及其他造血生长因子进行治疗。然而，倘若是首次发生发热性嗜中性粒细胞减少症，不得通过使用其来代替减少研究用药的剂量。倘若第二次发生发热性嗜中性粒细胞减少症，可将G-CSF用作继发性预防药物，以替代二次降低研究用药的剂量。如果使用G-CSF后仍出现发热性嗜中性粒细胞减少症，则必须二次降低剂量。不得将促红细胞生成素用作首次预防，然而，只要未用促红细胞生成素替代须减少的剂量，则可允许用于二次预防。29. 在随机分组前4周内或在试验期间，除该试验药物外还使用了其他研究型治疗药物。30. 曾使用过Ras通路抑制剂(比如：MEK)、Raf抑制剂或法尼基转移酶抑制剂。31. 具有维生素K拮抗剂作用的治疗抗凝血药物，比如：华法林、肝素或类肝素。l 如果国际标准化比值（INR）1.5，允许采用低剂量华法林（1mg，口服，每日两次）。l 允许给予低剂量阿司匹林（每日，100mg及以下）l 允许给予预防剂量的肝素。l 针对服用华法林的患者，在开始给予索拉菲尼前，应测量INR，并定期监控患者凝血时间、INR或临床出血事件的变化，因为在同时接受索拉菲尼与华法林治疗的某些患者中，有少量报道称出现了出血事件或INR升高的情况。研究设计正如前面提到的，患者将被随机分配在下述两组中：组A（对照组）：化疗期（长达8周的研究治疗期）：1000 mg卡培他滨，口服，每日两次（第1-14天）80 mg/m2顺铂，静脉给药(第1天)维持期/评估期：化疗期后进行最佳维持疗法。倘若病情进展则交叉转为单独使用索拉菲尼:对照组患者在化疗期或维持期/评估期内出现病情进展后，患者交叉改为400mg索拉菲尼单一药物治疗（口服，每日两次），连续给药至病情进展或出现不能耐受毒性为止。组B（试验组）：化疗期（长达8个疗程的研究治疗）：800mg/m2卡培他滨，口服，每日两次（第1-14天）60mg/m2顺铂，静脉给药（第1天）400mg索拉菲尼，口服，每日两次，连续给药。维持期/评估期：化疗期后连续给予索拉菲尼备注：在维持期/评估期内，索拉菲尼采用化疗期内最后一个剂量。不过，索拉菲尼剂量可重新增加至400mg（口服，每日两次）；详见4.3.5节。当接受长达8个疗程的化疗后（卡培他滨/顺铂），患者进入维持期/评估期（B组患者接受索拉菲尼，A组患者进行最佳维持疗法），此时应监控患者直至病情进展或开始另一种抗癌治疗方案。当组A患者在化疗期间或维持/评估期间出现病情进展后，患者交叉改为索拉菲尼单一药物治疗，直至出现病情进展或不能耐受毒性为止。随着组B患者病情进展、组A患者交叉改为索拉菲尼单一药物治疗后出现病情进展，应每3个月随访患者一次进而统计总存活时间。随机分组后54周内，每6周采用CT/MRI完成一次肿瘤评估，此后每12周评估一次。收集安全性、人口统计学、毒性、有效性等数据。统计学方法：这是一项随机、平行对照（XP）的II期研究。主要终点为无进展生存期（PFS），其定义为从随机日至首次观察到病情进展（放射学方法或临床表现确诊，无论哪种情况在先）的时间（月），或至在确认病情进展前由任何原因引起死亡的时间（月）。根据下述考虑计算样本量：l 预计XP组的PFS中位数为5.6个月，预计索拉菲尼组的PFS中位数为7.4个月，l 患者统一存活时间为2年。l 最后一次给药后，随访时间为1年。l 存活时间分布结果呈指数分布。l 根据最小似然估计法（MLE）完成指数估计。l 采用风险的立方根转换完成小样本量转换。l 把握度为80%。l 单侧I型误差为5%。我们每组需要患者87例。考虑到有10%的患者脱落，则每组需要患者97例，因此共需要194例患者。参考文献：Lawless, J. Statistical Models and Methods for lifetime Data, 1982.p108（方程式3.2.7），计算样本量的正态近似法。基础治疗1000mg/m2卡培他滨，每日两次，第1-14天/80mg/m2顺铂，第1天，21天为一个疗程。研究预期进度：研究开始时间：2010年第4个季度招募时间：24个月研究结束时间：2013年第4季度研究预期中心/国家数量：韩国预期的研究中心数量：10个国家预期数量：3个随机分组的患者人数：194例主要变量：无进展生存期目录摘要2目录111. 前言131.1 背景资料131.2 索拉菲尼（BAY 43-9006）及其治疗胃癌的理论依据141.2.1 索拉菲尼治疗胃癌的临床经验151.2.2 利益-风险评估191.2.3 临床药理学212. 研究目的253. 研究者与其他研究参与者254. 研究计划264.1 研究设计264.2 研究人群的选择284.2.1 纳入标准284.2.2 排除标准294.2.3 退出标准334.2.4 替换标准364.3 治疗364.3.1 所给治疗药物364.3.2 研究药物特性404.3.3 患者在治疗组中分配方法424.3.4 选择研究中剂量424.3.5 剂量调整434.3.6 设盲604.3.7 既往治疗与合并治疗614.3.8 治疗依从性634.4 研究变量634.4.1 安全性变量644.4.2 评估期644.4.3 观察与测量764.4.4 生物标记物变量（韩国-必选；其他国家-任选）784.5 数据质量804.6 记录805. 伦理学与法律方面815.1 IRB/伦理委员会815.2 知情同意书815.3 保密性816. 统计学方法与样本量的测定826.1 统计学计划与分析计划826.1.1 分析人群826.1.2 患者的处置、人口统计学特征与疾病特征826.1.3 主要疗效分析836.1.4 次要疗效参数836.1.5 安全性分析856.2 样本量的测定856.3 中期分析866.4 亚组分析867. 不良事件877.1 不良事件定义877.2 严重不良事件（SAE）888. 参考文献919. 附录959.1 研究流程图959.2 体能状态（ECOG）979.3 TNM（肿瘤结节转移）989.4 RECIST肿瘤应答标准1009.5 NCI常用术语标准，4.0版1059.6 纽约心脏协会（NYHA）功能分类1069.7 肌酐清除率的计算1079.8 卡培他滨的剂量计算10810. 附件1091. 前言1.1 背景资料在世界上，胃癌是第四大常见癌症，其致死率排名第二。每年有超过93万患者被诊断为胃癌（1），约86万患者死亡（2）。胃癌在亚洲、南美、东欧的发生率高于西欧、北美（3）。尽管在最近几十年内，胃癌在西方国家的总发生率已逐渐下降，但每年食管-胃交界处腺癌及贲门腺癌的发生率有所升高（4）。唯一可能治愈胃癌患者的措施是通过手术切除，但手术仅是一小部分局部胃癌患者的首选治疗方案。不幸的是，绝大多数患者存在局部晚期不可切除病灶或已经远端转移。在这些患者中，已显示姑息化疗能延长总存活时间，同时提高生活质量（5）。最近，以铂类为主和/或以5-氟尿嘧啶（5-FU）为主的联合化疗方案是最常使用的化疗方案。已完成两项III期临床试验，旨在评价卡培他滨（5-FU口服前药）是否能替代静脉滴注用5-FU。在ML17032试验中，卡培他滨（3周为一个疗程，在第1-14天内给药，每日两次，剂量为1000mg/m2）/顺铂（3周为一个疗程，第1天给药，剂量为80 mg/m2）合用组（XP）的无进展生存期并未优于5-FU/顺铂合用组（FP）。XP组与FP组的总存活期（OS）分别为10.5个月、9.3个月（6）。卡培他滨与顺铂合用的安全性是令人欣喜的，骨髓抑制极其微弱，接受治疗的20%以下的患者出现了3级或3级以上嗜中性粒细胞减少症。除手足综合征（HFS）外（接受卡培他滨/顺铂合用组XP治疗患者的发生率较高），非血液学毒性在两个合用组中的发生率相当。然而，在后一种情况下，通过中断治疗或降低剂量，可治愈手足综合征，且不危及生命，仅5%的患者出现了3级HFS事件（7）。REAL-2试验采用22阶乘设计，旨在对卡培他滨（625mg/m2，每日两次，连续给药）与5-FU（200mg/m2，每日一次，同样连续滴注）进行比较，此外，还对奥沙利铂（130mg/m2，在第1天给药）及顺铂（60mg/m2，在第1天给药），同时与表柔比星（50mg/m2，在第1天给药）的合用进行了比较。组间应答率无显著性差异。以卡培他滨为主合用治疗方案的总存活期（OS）（表柔比星-顺铂-卡培他滨ECX与表柔比星-奥沙利铂-卡培他滨EOX）并不次于以5-FU为主的合用治疗方案（表柔比星-奥沙利铂-5-氟尿嘧啶EOF）（10.9个月vs 9.6个月）8。上述两项研究结果均明确表明，卡培他滨能替代5-FU连续静脉滴注。同时这些研究也支持了可采用XP这一被广泛认可的临床标准方案，用于治疗晚期胃癌患者（包括食管胃连接处腺癌）。1.2 索拉菲尼（BAY 43-9006）及其治疗胃癌的依据索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，对肿瘤细胞增殖的重要靶点具有活性，这些靶点包括丝氨酸/色氨酸激酶c-raf、b-raf（IC50分别为6、25nM），受体酪氨酸激酶RET、F1t-3与c-Kit（IC50分别为33nM、68nM）（12）。索拉菲尼对肿瘤血管新生的重要受体“酪氨酸激酶”具有很强活性，“酪氨酸激酶”中包括血管内皮生长因子受体家族（VEGFR-1、-2、-3，IC50分别为：26、90、20）及血小板源性生长因子-（PDGFR-；IC50 57nM）。在细胞机制（靶点）试验中，发现索拉菲尼是VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-及Flt-3受体磷酸化的一种强效抑制剂（13）。索拉菲尼体内抗肿瘤活性是受其对肿瘤生长的直接效应所驱使的，通过抑制Raf/MEK/ERK通路得以实现，还对化合物的抗血管新生活性产生直接效应。索拉菲尼对各种组织的肿瘤异种移植模型产生广泛抗肿瘤活性，包括对人胃癌模型也产生强大活性（12,13,16）。血管新生在胃癌的增殖与存活中起到关键作用。胃癌肿瘤的分析结果显示高达40-50%的患者具有高表达血管内皮生长因子（VEGF）与VEGFA，此种高表达与疾病进展时间（TTP）较快及OS时间较短等息息相关（14,15）。此外，Hirashima等最近完成的一项研究显示，VEGFR表达与存活时间较短、对S-1（是5-FU一种口服前药，与卡培他滨相似）反应较弱等相关（17），其结果支持了我们的下述想法：将卡培他滨（5-FU的一种前药）与索拉菲尼合用可使癌症患者受益。此外，有多种跨膜受体在胃癌中被激活（c-Met、FGFR2、表皮生长因子受体EGFR与erbB2），这些受体经过Raf/MEK/ERK通路而起作用。因此，索拉菲尼可能通过其抗血管新生作用及直接抗肿瘤活性而影响胃癌生长。1.2.1 索拉菲尼治疗胃癌的临床经验 截止2009年6月，约有80例胃癌患者已在拜耳公司赞助的、研究者申办的I期与II期临床试验中接受索拉菲尼治疗。韩国首尔Asan医学中心Yoon-Koo Kang教授启动的一项I期试验（N=21）显示索拉菲尼与顺铂、卡培他滨合用可用于治疗晚期胃癌（研究12772，18）。此项研究旨在测定索拉菲尼与卡培他滨、顺铂合用治疗晚期胃癌患者的最大耐受剂量（MTD）、剂量限制毒性（DLTs）及初步临床活性，并已获得MTD的最终结果。然而，截止至2009年6月，有5例患者仍在接受研究方案治疗，且有14例患者仍存活，因此，未能达到总存活期的中位数。测试了索拉菲尼、卡培他滨与顺铂合用的四个剂量水平。详下表1：表1：在剂量探索研究中采用的剂量水平（研究12722）剂量水平卡培他滨（mg/m2）每日两次，第1-14天给药顺铂（mg/m2），第1天给药索拉菲尼（mg），每日两次患者人数11A238008008001000806080802004004004003666接受了8个疗程化疗的患者、以及正在完成计划化疗且未出现病情进展的患者继续按原来剂量、给药时间接受索拉菲尼单一药物治疗，直至出现病情进展或出现不能耐受毒性为止。在第1个剂量水平组（n=3）中，并未观察到剂量限制毒性（DLT）；在第2个剂量水平组（n=6）中，观察到一次DLT（3级腹泻）；在剂量水平3组（n=6）中，观察到2次DLTs（4级嗜中性粒细胞减少症，持续时间超过5天）；于是将剂量水平3定义为MTD，剂量水平2作为推荐剂量（RD）。然而，按剂量水平2、剂量水平3给予两个疗程及两个疗程后，未能维持研究药物的相对剂量强度（RDIs；在每次给药时，实际给药量所占计划给药量的百分比）（多数情况下，RDIs低于80%），因为给药频率降低、给药周期推后。在剂量水平2时，有66.7%疗程需要降低剂量，61.9%疗程需要延长5天以上。在剂量水平3时，有90.6%疗程需要降低剂量，有59.4%疗程需要推迟给药。剂量降低、疗程推后的原因为出现血液学毒性及非血液学毒性，在剂量水平2组中，观察到一半患者出现血液学毒性，另一半患者出现非血液学毒性，而在剂量水平3时，降低剂量、疗程推后的原因多数为血液学毒性（80%患者）。因此，在剂量水平1与剂量水平2间，探讨另一个剂量水平（1A）。因为接受剂量水平1A的6例患者均未出现DLT，且相对给药强度（RDI）在整个治疗期间多数情况下高于80%，因此，将剂量水平1A（索拉菲尼400mg，口服，每日两次与卡培他滨800mg/m2，口服，每日两次，第1-14天给药、顺铂60mg/m2，第1天给药合用；每3周为一个疗程）确定为本次临床试验的推荐剂量。安全性21例患者的毒性均为可评估。观察到66.7%（14/21）、19.0%（4/21）患者出现3级、4级嗜中性粒细胞减少症与血小板减少症。仅观察到一例次发热性嗜中性粒细胞减少症。最常见任一级非血液学毒性为：无力（95.2%）、感觉神经病变（85.7%）、手足综合征（80.1%）、感觉减退（76.2%）、恶心（66.7%）、胃炎（61.9%）与腹泻（61.9%）。对4例患者报道了5例次严重不良事件。其中一例次3级腹泻被判断为可能与研究药物相关。认为一例患者发生的发热性嗜中性粒细胞减少症可能与研究药物相关。随后，报道该患者出现深度静脉栓塞，同时接受华法林治疗，该患者还出现极轻微脑硬膜下血肿（并未被报道为严重不良事件），但该事件有碍研究药物的进一步治疗。报道一例患者的右侧髋动脉出现血栓症，该事件可能与研究药物相关。在剂量水平3组中的一例患者在接受两个疗程治疗后死于继发性胃穿孔。3级、4级非严重、非血液学毒性相对罕见。观察到3例患者（14.3%）出现3级手足综合征。各有1例患者出现3级腹泻与天门冬氨酸转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）等升高。 在剂量水平1A组中（最终确定为推荐剂量）（n=6），未出现4级血液学毒性（有4例患者出现3级嗜中性粒细胞减少症在34个疗程中，共出现6例次及1例次3级贫血）。除1例患者出现3级肝脏转移酶升高外，未出现过2级或2级以上非血液学毒性。有效性在病灶可测量的16例患者中，其中10例患者显示经确认的客观应答（均为部分应答），结果使应答率高达62.5%（95%置信区间：38.8-86.2）。出现客观应答的10例患者的平均应答时间为157天（范围：69-428），而5例患者截止2009年6月仍在接受治疗。所有患者估计的无进展生存期（PFS）中位数为10.0个月（95%置信区间：4.4-15.5个月），有14例存活患者未能达到OS中位数，其平均随访时间为11.0个月。总体而言，本研究数据显示，鉴于有效性结果大有希望，认为剂量水平1A（索拉菲尼400mg，口服，一日两次与卡培他滨800mg/m2，口服，每日两次；第1-14天给药、顺铂60mg/m2，第1天经静脉给药合用，每3周为一个疗程）具有最佳安全性，应将本方案与被批准的XP方案（1000mg/m2,每日两次，第1-14天给药，每3周为一个疗程）与顺铂（80mg/m2，第1天给药，每3周为一个疗程）进行比较。此外，一项II期研究评价了索拉菲尼的整体应答率，在该研究中，将索拉菲尼与多西紫杉醇、顺铂合用治疗晚期或转移性/不可切除胃癌、食管胃连接处腺癌（美国东部肿瘤协作小组，ECOG，5203）。有43例患者接受索拉菲尼（400mg 每日两次）+多西紫杉醇（75mg/m2）+顺铂（75mg/m2）组成的合用药物，每3周为一个疗程。按2008年（9期）美国临床肿瘤协会给出的初步数据显示出大有希望的活性：应答率，39%；PFS，5.8个月；OS相当长，13.6个月。在多西紫杉醇+顺铂合用方案中添加索拉菲尼，并未造成毒性的明显增加。1.2.2 利益-风险评估正如1.1节中描述的，晚期胃癌患者的治疗方案极为有限。被广泛认可的化疗方案之一为顺铂/卡培他滨合用，在拟用临床试验中，正使用此种方案。拟定试验的目标为：采用单侧检验（显著性水平为0.05，把握度为80%），将无进展生存期中位数从5.6个月（X/P方案组）延长至7.4个月（X/P方案+索拉菲尼组）。认为这样的目标对患者是有意义的。截止2009年2月，约80例胃癌患者已在拜耳公司、研究者申办的I期与II期临床试验中接受索拉菲尼治疗（单一药物治疗或与其他药物合用）。在Yoon-Koo Kang教授（韩国首尔Asan医学中心）启动的一项I期临床试验中，已显示索拉菲尼与顺铂、卡培他滨合用治疗晚期胃癌患者的活性。合用方案显示出令人欣喜的结果，试验得到的无进展生存期约10个月，结果强调了索拉菲尼与顺铂、卡培他滨等药物合用的活性。详细资料请参阅1.2.1节。在拟定临床试验中，所有患者将顺铂与卡培他滨作为基础治疗药物。尽管在拟定研究的每个治疗组中计划采用不同剂量的卡培他滨与顺铂，但我们认为，从患者的最大利益出发，旨在检验三联化疗方案与标准二联化疗方案相比为最佳方案。值得注意的是，当三联化疗方案与二联化疗方案相比时，原有临床试验及正开展的临床试验采用较低剂量的卡培他滨与顺铂（8）。当治疗胃癌时，顺铂最常使用剂量为60mg/m2，特别是亚洲（10）与欧洲常使用该剂量作为三联方案的一部分，比如：ECF、ECX等方案（8）。欧洲卡培他滨说明书要求，当与其他化疗药物合用时，卡培他滨的给药剂量为800-1000mg/m2，口服，每日两次。此外，现有药代动力学数据表明，当索拉菲尼以全剂量与卡培他滨一同给药时，卡培他滨血浆浓度略有升高，进而将两组间卡培他滨有效剂量差异缩小，并建议卡培他滨以较低剂量与索拉菲尼合用。根据总存活时间及PFS延长等结果，批准索拉菲尼治疗肾细胞癌与肝癌患者的剂量为400mg（口服，每日两次）。出于此原因，将400mg（每日两次）剂量选为本试验的初始剂量。在开发计划中，与索拉菲尼单一药物治疗相关的最常见不良事件为胃肠道事件（包括腹泻已用止泻药物治愈与恶心）、皮肤毒性（包括手足皮肤反应、皮疹、红斑、脱发、瘙痒）与乏力。与索拉菲尼相关的其他毒性包括轻度至中度高血压、轻度淋巴细胞减少症（无临床意义）与低磷血症（通过补充磷酸盐便可治愈）。高血压通常为轻度至中度，常在治疗早期发生，一般情况下，用标准抗高血压药物便可得到控制。在评价索拉菲尼与卡培他滨、顺铂合用的I期临床试验中（研究12772，18），观察到66.7%（14/21）、19.0%（4/21）患者出现3、4级嗜中性粒细胞减少症与血小板减少症。最常见非血液学毒性为：乏力（95.2%）、感觉神经病变（85.7%）、手足综合征（80.1%）、感觉减退（76.2%）、恶心（66.7%）、胃炎（61.9%）与腹泻（61.9%）。值得注意的是，研究人群包括的接受较高剂量化疗药物患者人数多于拟定试验。总之，患者所接受的合用化疗方案均为此类患者人群普遍接受的标准治疗方案之一。50%随机分组患者将额外接受索拉菲尼。鉴于被确诊为晚期胃癌（包括食管胃连接处腺癌）患者的预后较差、且一线标准化疗方案的预后相对较差，认为拟定III期研究（14062）的可能益处大于潜在风险。1.2.3 临床药理学已完成旨在考察索拉菲尼与卡培他滨间潜在药代动力学相互作用的两项临床研究（研究1095510与研究REFMAL 12219）。已获得一项临床研究（研究12386）的初步结果，旨在测定索拉菲尼与顺铂间潜在药代动力学相互作用。在拜耳公司申办的一项I期研究中（研究10955），卡培他滨在21天为一个疗程的治疗中经重复给药14天，随后停药7天，从第8天起，连续给予索拉菲尼（卡培他滨给药7天后）。患者人群包括晚期难治性实体瘤患者，即：尚未获得标准治疗方案，从临床角度而言，认为接受卡培他滨治疗是被认可的。对下述化疗方案进行了研究：200mg索拉菲尼（每日两次）+1050mg/m2卡培他滨（1050mg/m2）（N=14，卡培他滨/5-FU组；N=15，索拉菲尼组）；400mg索拉菲尼（每日两次）+1050mg/m2（每日两次）卡培他滨（N=2）；400mg索拉菲尼（每日两次）+850mg/m2卡培他滨（每日两次）（N=12）。索拉菲尼与卡培他滨的合用治疗并未影响索拉菲尼的Cmax及0-12小时内曲线下面积（AUC0-12）或对这些参数略有影响（变化率均值低于+/-20%）。索拉菲尼（200mg，每日两次）与卡培他滨（1050mg/m2，每日两次）合用使卡培他滨、5-FU的Cmax（分别增加33%、50%）、AUC(0-12)(分别增加63%、52%)等均值明显增加。当将卡培他滨（每日两次）剂量降低至850mg/m2后，与400mg索拉菲尼（每日两次）合用对卡培他滨、5-FU等药代动力学的影响大大减弱，使Cmax均值中度下降（分别下降19%、13%）、使AUC均值中度升高（分别升高38%、12%）。与200mg、400mg索拉菲尼合用后，卡培他滨与5-FU的变化很显然前后矛盾，可能导致难以准确估计此种被快速吸收、快速消除化合物的Cmax，可能进一步反映在被报道Cmax值中观察到的高变异性（变异系数：56.9-134%）。在Sarah Cannon Cancer Center(研究REFMAL 122)完成的一项研究者申办研究（ISS）支持了10955研究结果。得到本研究的初步数据（存档数据；报告正在撰写中）。 与10955研究结果相似，卡培他滨在21天为一个周期疗程中共治疗14天，随后停药7天，从第8天起连续给予索拉菲尼（卡培他滨给药7天后）。患者人群包括晚期实体瘤恶性肿瘤患者，这些患者当前无有效治疗方案或对现有治疗方案无效。在REFMAL 122研究中，将400mg索拉菲尼（每日两次）与750mg/m2卡培他滨合用（组A，n=6）或与1000mg/m2卡培他滨合用（组B，n=12）。当与卡培他滨合用时，索拉菲尼的AUC(0-12)与AUC(0-tn)下降4-11%。当与卡培他滨合用时，索拉菲尼的Cmax上升或下降17%。在750mg/m2卡培他滨剂量水平组中，卡培他滨稳态AUC(0-12)升高15%，而5-FU的AUC(0-12)无变化。在1000mg/m2卡培他滨剂量水平组中，卡培他滨的稳态AUC(0-12)升高16%，5-FU的AUC(0-12)升高8%。正如在10955研究“索拉菲尼（400mg，每日两次）+卡培他滨（850mg/m2）合用”中观察到的，当与索拉菲尼合用时，卡培他滨与5-FU的Cmax下降12-44%。与400mg索拉菲尼合用后，造成卡培他滨、5-FU的Cmax出现明显变化，结果导致难以准确估计此种吸收快、消除快化合物的Cmax，这也进一步反映在被报道Cmax值观察到的高变异性中（变异系数：28-143%）。在拜耳公司申办的一项I期研究（研究12386）中，顺铂以75mg/m2剂量静脉滴注给药1小时、吉西他滨以1250mg/m2剂量经静脉滴注给药0.5小时，在每个疗程第1天给药，一个疗程为28天。从第1疗程第8天开始，连续给予索拉菲尼。患者人群包括难以治愈的晚期实体瘤患者。已获得本研究中索拉菲尼与顺铂的药代动力学初步数据（存档数据；报告正在撰写中）。采集血浆样品从而测定400mg索拉菲尼（每日两次）经多次口服给药后索拉菲尼在第1疗程第21天的药代动力学，测定400mg索拉菲尼（每日两次）经多次口服给药后及75mg/m2顺铂与1250mg/m2吉西他滨经静脉滴注后索拉菲尼在第2疗程第1天的药代动力学。初步结果显示，顺铂与吉西他滨合用对索拉菲尼的药代动力学参数无影响。采集血浆样品与超滤样品，从而测定无索拉菲尼预治疗时（第1疗程第1天）及400mg索拉菲尼（每日两次）经多次口服给药预治疗后（第2疗程第1天）总铂与非结合铂的药代动力学。平均而言，当与索拉菲尼合用时，总铂AUC(0-72)、Cmax等均未受到相关程度影响。非结合铂的AUC(0-72)、Cmax也观察到类似结果。在本研究方案中（研究14062），将400mg索拉菲尼（每日两次）与800mg/m2卡培他滨、60mg/m2顺铂合用，或将1000mg/m2卡培他滨与80mg/m2顺铂合用。根据10955研究结果及REFMAL 122研究结果，卡培他滨与5-FU在拟定III期研究合用治疗组中的暴露量分别升高15-38%、0-12%。然而，因为卡培他滨在对照组中剂量（1000mg/m2，每日两次）比索拉菲尼合用组中（800mg/m2，每日两次）剂量高25%，因此，卡培他滨与5-FU在本研究索拉菲尼合用组、对照组中的暴露量可能相似。12386研究数据显示，索拉菲尼与顺铂合用对总铂血浆浓度或非结合铂血浆浓度等无影响。因此，对照组中以80mg/m2剂量给药可能导致铂血浆浓度比索拉菲尼合用组高33%。2. 研究目的此项II期研究目的为：评价卡培他滨+顺铂+索拉菲尼合用，相对于作为一线药物治疗的卡培他滨+顺铂，用于治疗晚期胃癌（包括食管胃连接处腺癌）的安全性、有效性。主要目的为比较接受卡培他滨+顺铂+索拉菲尼合用的患者和只接受卡培他滨+顺铂合用的患者的无进展生存期（PFS）。次要目的包括评价：1）两组的总存活期（OS）、最佳肿瘤应答、应答持续时间、疾病控制率、安全性；2）评估索拉菲尼作为二线药物对患者（经卡培他滨+顺铂合用作为一线药物治疗失败）的最佳肿瘤应答和PFS；3）分析可预测索拉菲尼疗效的生物指标。3. 研究者与其他研究参与者本研究中的协调员/主要研究者：姓名：Yoon-Koo, Kang教授地址: Department of Oncology,Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine Asanbyeonwon-gil 86, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea电话: +82 2 3010 3210传真: +82 2 3010 6961e-mail: ykkangamc.seoul.kr参考附件1-研究基地与研究者一览表4. 研究计划4.1 研究设计这是一项开放、多中心的随机II期研究。设计本研究（三周为一个疗程）旨在比较卡培他滨（1000mg/m2，每日两次，第1-14天给药）+顺铂（80 mg/m2，第1天给药）合用与卡培他滨（800 mg/m2，每日两次，第1-14天给药）+顺铂（60 mg/m2，第1天给药）+索拉菲尼（400mg，每日两次，第1-21天给药）合用治疗晚期胃癌（包括食管胃连接处腺癌）患者的有效性与安全性。约194例患者将被随机分组，且需接受长达8个疗程的治疗。如果试验组患者在8个疗程治疗结束时病情未出现进展，则单一给予索拉菲尼进行维持治疗。在对照组中，如果在8个疗程治疗结束时并未出现病情进展，则随访患者直至病情进展，期间不给予任何治疗。如在卡培他滨+顺铂合用治疗期间或治疗之后出现病情进展，对照组中患者则交叉改为索拉菲尼单一药物治疗直至出现病情进展或不能耐受毒性。l 将按国家（韩国 vs. 台湾 vs. 中国）和肿瘤起始状态（复发性转移 vs. 初次转移）对随机化进行分层。 预计本研究入组时间约需两年，达到最终事件数之前的总研究时间约3年。图1概括了治疗示意图：分层随机分组组A1000mg/m2卡培他滨，每日两次（第1-14天）80mg/m2顺铂，静脉给药，（第1天）每个疗程所需时间=21天最佳维持疗法病情进展组B800 mg/m2卡培他滨，口服，每日两次（第1-14天）60mg/m2顺铂，静脉给药（第1天）400mg索拉菲尼，口服（第1-21天）每个疗程所需时间=21天400mg索拉菲尼，口服，每日两次图1治疗示意图将定期访视患者以确定其病情是否加重，包括采用影像学评估。根据实体瘤疗效评价标准完成影像学评价（1.1版RECIST）。继续治疗直至出现下述情况：l 明确的病情进展迹象。l 出现不能耐受毒性。l 患者撤销知情同意l 患者依从性欠佳l 患者死亡l 患者开始采用研究方案中未规定的抗癌治疗当停止研究治疗后，会进行治疗结束（EOT）访视。不过，所有患者均需完成临床访视和评估，直至病情进展或开始另一种抗癌治疗为止（除非失访或死亡）。4.2 研究人群的选择研究人群为晚期胃癌患者，包括食管胃连接处癌，且接受采用卡培他滨与顺铂合用进行临床治疗。患者病灶必须能被测量，且未曾接受过全身性抗癌治疗。不过，根据4.2.2节（被排除治疗）中所说，允许采用新型辅助性治疗。4.2.1 纳入标准1. 年龄范围：18（含）75岁2. 通过组织学或细胞学方法被确诊为胃癌或食管胃连接处腺癌；“食管胃连接处腺癌”定义为：按Siewert分类系统所描述的，在贲门解剖结构远端与近端5cm范围内发现的肿瘤。3. 被初步诊断为转移性或复发性胃癌或食管胃连接处腺癌。4. 根据实体瘤疗效评价标准（1.1版RECIST），确定为可测量病灶。5. ECOG体能状态评分为0分或1分6. 预计寿命至少有3个月。7. 按下述实验室要求所评估的，骨髓功能、肝肾功能保持完整：l 血红蛋白9.0g/dll 嗜中性粒细胞绝对计数（ANC）1500/mm3l 血小板计数100000/mm3l 总胆红素1.5x正常上限l ALT与AST2.5x正常上限（针对肝转移患者，5x正常上限）l PT（PT-INR）的国际标准化比率1.5x正常上限。8. 肌酐清除率60ml/min（根据Cockroft与Gault公式，见9.7节）9. 能理解并自愿签署书面知情同意书。在开始临床研究前，必须获得已签名的知情同意书。4.2.2 排除标准患者在筛选时满足下述任一标准都将排除在外：被排除的情况：1. 可能经治疗后，通过手术达到治愈目的的局部胃癌或食管胃腺癌患者（无腹主动脉旁淋巴结或原发性血管结构T4）患者。2. 有心脏病病史：l 充血性心力衰竭，纽约心脏协会分类大于2分；不稳定心绞痛（静息时存在心绞痛症状），最近发生过心绞痛（于随机分组前三个月内）或在随机分组前6个月内发生过心肌梗死（附录9.6）。l 存在需要抗心律失常药物（允许给予-受体阻断剂或地高辛）治疗的室性心律失常。l 存在尽管给予最佳治疗药物，也不能控制的高血压（收缩压150mmHg或舒张压90mmHg）。3. 除胃癌或食管胃连接处腺癌外，在开始研究治疗前5年内，既往存在肿瘤病史或肿瘤复发病史，但可治愈的非黑色素瘤皮肤癌、原味宫颈癌或浅表性膀胱肿瘤等除外Ta非侵入性肿瘤（Ta）、原位癌（Tis）与T1（侵入固有层的肿瘤）。4. 在随机分组前21天内，接受过大手术、切开活组织检查，或出现重大了外伤性损伤。5. 在筛选期间，有出现胃肠道穿孔或肠梗阻的迹象。6. 有出血倾向或凝血障碍等迹象或病史。7. 存在非治愈性伤口、溃疡或骨折8. 在随机分组前4周内，有1级以上（根据4.0版CTCAE）胃肠道出血病史。9. 在随机分组前4周内，有2级以（根据4.0版CTCAE）上其他出血病史。10. 已知身患心理疾病与精神疾病，包括众所周知的外周或自主性神经病或1级以上听力受损（4.0版CTCAE）。l 如果患者在