抗乙肝病毒核苷类药物比较PPT课件PPT课件.ppt

抗乙肝病毒核苷 酸 类药物的比较 背景介绍 HBV感染是目前全球发病率和病死率均较高的重要公共卫生问题 目前临床上治疗乙肝病毒的药物主要有干扰素和核苷 酸 类抗乙肝病毒药物 干扰素类药物需要注射给药 不良反应明显 有诸多绝对和相对的禁忌症 如不适合肝功能失代偿者 核苷 酸 类药物已成为各国指南推荐的一线用药 通过对抗乙肝病毒核苷 酸 类药物疗效 不良反应 耐药问题的比较 为临床应用时药物选择提供参考 一 结构分类 嘧啶类 拉米夫定 嘌呤类 无环磷酸盐类 嘌呤类 L型核苷类 二 药代动力学比较 三 疗效比较 LdT抗病毒活性优于LAM ADV抗病毒效力相对较低 且起效慢 ETV TDF属于强效的抗病毒药物 1中华医学会肝病分会 慢性乙型肝炎防治指南 2015年更新版 核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小不同 因此肾脏对两类药物的清除率也不一样 四 不良反应比较 核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制 肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量ATP 因此线粒体毒性导致的转运蛋白功能异常可使核苷酸类药物聚集在肾近曲小管1 核苷酸类药物发生肾损伤一般早期以肾小管损伤为主 后期发生肾小球损伤 可出现eGFR下降2 AS Rayetal antimicrobialagents chemotherapyOct 2006 3297 3304 宁玲 等 临床肝胆病杂志 2016 32 5 981 985 当核苷酸类药物引起肾功能受累时 肾小管对磷的重吸收下降 尿磷排出增多 骨磷不断释放入血 最终导致骨矿化平衡破坏 骨密度下降 核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制 WongGL etal AlimentPharmacolTher 2018Mar 47 6 730 737 NAs相关范可尼综合征主要见于ADV治疗患者 在TDF治疗患者中也有少量个案报道 就发生时间而言 范可尼综合征多发生于ADV或TDF治疗 4年以上的患者 大部分患者在将抗病毒治疗药物由ADV或TDF换用ETV等后病情可缓解 1朱菡 等 阿德福韦酯致范可尼综合征2例分析 J 中华肝脏病杂志 2015 23 4 302 303 2HwangHSetal Tenofovir associatedFanconisyndromeandnephroticsyndromeinapatientwithchronichepatitisBmonoinfection J epatology 2015 62 4 1318 1320 3ViganoM BrocchieriA SpinettiA etal TenofovirinducedfanconisyndromeinchronichepatitisBmonoinfectedpatientsthatrevertedaftertenofovirwithdrawal J JClinVirol 2014 61 4 600 603 TAF TAF是依赖RNA的DNA聚合酶抑制剂 是替诺福韦 TFV 的前药 1MurakamiE eta1 AntimicrobAgentsChronicle 2015 59 6 3563 3569 TAF通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后 被羧酸酯酶1 CESl 水解 转换成TFv 而起到抑制病毒复制的作用 由于CESl在肝脏中是高表达的 所以TAF对抑制乙肝病毒的复制具有一定的靶向作用1 TAF的半衰期比TDF明显延长 只需不到1 10的剂量即可抗病毒 血浆中TAF代谢释放的TFV浓度更低 肾小管的TFV暴露也更低 大大提高了TAF的肾脏安全性 降低了基于肾小管损害而发生的低磷骨病的风险 AgarwalK等人进行的 期临床试验中 将873名HBeAg e阳性的患者随机分为两组 1AgarwalK etal JournalofHepatology 2017 66 suppl1 S478 另一项试验中 425名HBeAg e阴性的患者随机分为两组 由于TAF在药代动力学和药效学上的优点 使得其给药剂量远远低于TDF 因此 同属于核苷酸类的TAF安全性较高 对肾和骨骼的毒性较小 指南关于存在肾损伤风险患者接受核苷类似物治疗的推荐意见 EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver JHepatol 2017Aug 67 2 370 398 TerraultNA etal Hepatology 2018Apr 67 4 1560 1599 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 中国肝脏病杂志 2015 7 3 1 18 既往核苷类似物暴露的患者 推荐TAF患者eGFR 50ml min时 ETV应调整剂量 肌酐清除率 CrCl 15ml min的成人或青少年 年龄12岁以上或体重至少35kg 或CrCl 15ml min接受透析的患者 使用TAF无需调整剂量 肌酐清除率 15mL min或肾脏透析患者不建议服用TAF 2017EASL指南不推荐TDF治疗骨病 肾功能不全患者 EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver JHepatol 2017Aug 67 2 370 398 1 2 3 乳酸酸中毒 NAs相关乳酸酸中毒的根本原因是NAs相关线粒体损伤 截止目前抗HBV的NAs相关乳酸酸中毒报道仅见ETV或LdT单药治疗的个案报道或NAs联合治疗个案报道 总体发生率极低 但如不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果 周围神经病及肌损伤 2009年起 不断有关于LdT相关周围神经病病例报道 相关研究提示在LdT单药治疗患者中 1 患者出现周围神经病表现 而在LdT pegIFN联合治疗患者中有15 7 患者出现相关表现1 因此应该避免使用LdT与IFN制剂的联合治疗方案进行抗HBV治疗 据Matthew等报道 约0 5 的LdT治疗患者出现肌病2 肌病患者可表现为肌无力与肌痛等 肌肉活检可有肌炎等表现 换用ETV等其他NAs 病情可缓解 国内偶有LdT治疗出现横纹肌溶解病例报道3 1GoncalvesJ LaeufleR AvilaC Increasedriskwithcombinationoftelbivudineandpegylated interferonalfa 2ainstudyCLDT600A2406 comparedtouncommonratewithtelbivudinemonotherapyfromtheNovartisglobaldatabase J JHepatol 2009 50 S329 S330 2WANGM DAY CAIH etal TelbivudinemyopathyinapatientwithchronichepatitisB J InterJClinPharm 2012 34 3 422 425 3曾俊涛 陈静 郭峰 替比夫定致横纹肌溶解症一例 J 海南医学 2010 21 23 133 核苷和核苷酸类药物不良反应总结 核苷和核苷酸类药物耐药是一个极为重要的问题 一旦患者发生耐药 会增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险 增加长期治疗的医疗成本 临床试验数据显示 LAM 1年耐药率24 5年耐药率70 LdT 2年HBeAg阳性25 HBeAg阴性11 ADV 5年HBeAg阳性42 HBeAg阴性29 ETV 3年日本1 7 香港1 2 TDF 2次 期临床试验结果 单药治疗3年 未检测到相关耐药位点突变TAF 期临床试验 用药3年无耐药发生 五 核苷 酸 类药物耐药率比较 交叉耐药可降低药物的耐药基因屏障 如LAM耐药患者 仅需再出现一个位点突变即可对ETV耐药 六 特殊人群的应用 妊娠患者 儿童患者 小结 1 HwangHS ParkCW SongMJ Tenofovir associatedFanconisyndromeandnephroticsyndromeinapatientwithchronichepatitisBmonoinfection J Hepatology 2015 62 4 1318 1320 2 MurakamiE WangT ParkY eta1 Implicationsofefficienthepaticdeliverybytenofoviralafenamide GS 7340 forhepatitisBvirustherapy J AntimicrobAgentsChronicle 2015 59 6 3563 3569 3 ButiM GaneE SetoWK etal TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg negativechronichepatitisBvirusinfection arandomised double blind phase3 non inferioritytrial J LancetGastroenterolHepatol 2016 1 196 206 4 AgarwalK FungS SetoWK LimY GaneE JanssenH SharmaM etal Aphase3studycomparingtenofoviralafenamide TAF totenofovirdisoproxilfumarate TDF inpatientswithHBeAg positive chronichepatitisB efficacyandsafetyresultsatweek96 JournalofHepatology2017 66 suppl1 S478 5 BrunettoM LimYS GaneE SetoWK OsipenkoM AhnSH JanssenHS etal A