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PPT模板下载 表观遗传学简述 遗传与进化 达尔文进化论 生物之间存在着生存争斗 适应者生存下来 不适者则被淘汰 这就是自然的选择 生物正是通过遗传 变异和自然选择 从低级到高级 从简单到复杂 种类由少到多地进化着 发展着 拉马克学说著名原则 用进废退 和 获得性遗传 前者指经常使用的器官就发达 不用会退化 比如长颈鹿的长脖子就是它经常吃高处的树叶的结果 后者指后天获得的新性状有可能遗传下去 如脖子长的长颈鹿 其后代的脖子一般也长 表观遗传学研究 遗传变异的概率 遗传变异的方向 环境在变异中是否起作用 人类大脑的进化是主动还是被动 什么决定了遗传系统 生理生化的改变能否影响遗传系统 表观遗传学是研究除DNA序列变化外的其他机制引起的细胞表型和基因表达的可遗传的改变 表观遗传学调控真核基因表达 与人类重大疾病 如肿瘤 神经退行性疾病 自身免疫性疾病等密切相关 一直以来都是生命科学研究领域的一个热点 表观遗传学调节机制 1 DNA甲基化 DNA甲基化是由DN甲基转移酶催化S 腺苷甲硫氨酸作为甲基供体 将胞嘧啶转变为5 甲基胞嘧啶 mC 的反应 5 胞嘧啶的甲基化修饰是一个动态可逆的过程 该位点还存在去甲基化过程 DNA去甲基化酶对基因的表达也发挥重要作用 DNA的甲基化对维持染色体的结构 X染色体的失活 基因印记和肿瘤的发生发展都起重要的作用 甲基转移作用通常发生在5 胞嘧啶位置上 具有调节基因表达和保护DNA该位点不受特定限制酶降解的作用 2 组蛋白修饰 组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白 是一类小分子碱性蛋白质 有5种类型 H1 H2A H2B H3 H4 它们富含带正电荷的碱性氨基酸 能够同DN中带负电荷的磷酸基团相互作用 组蛋白可以有很多修饰形式 包括组蛋白末端的乙酰化 甲基化 磷酸化 泛素化 ADP核糖基化等等 这些修饰都会影响基因的转录活性 目前研究较多的是组蛋白甲基化和乙酰化 由于被修饰 一些蛋白失去活性 一些蛋白获得活性 一些蛋白改变功能 因此蛋白修饰是功能蛋白质库的 扩增 因素 3 染色质重塑 依赖ATP的物理修饰 依赖共价结合反应的化学修饰 染色质重塑是指在能量驱动下核小体的置换或重新排列 它改变了核小体在基因启动子区的排列 增加了基础转录装置和启动子的可接近性 染色质重塑主要包括2种类型 依赖ATP的物理修饰主要是利用ATP水解释放的能量 使DNA超螺旋旋矩和旋相发生变化 使转录因子更易接近并结合核小体DNA 从而调控基因的转录过程 利用ATP水解所产生的能量使核小体结构发生如下4种突变 1 核小体在DNA上的滑动 2 DNA和核小体的解离 3 将组蛋白八聚体从染色质上去除 4 组蛋白变异体和经典组蛋白间的置换 利用ATP水解所释放的能量 SWR1 SRCAP复合物能够使组蛋白变异体H2AZ置换入核小体内 反之 INO80复合物则使H2AZ从核小体中置换出来 4 非编码RNA 非编码RNA包括rRNA tRNA mRNA 微RNA miRNA 与Piwi蛋白相作用的RNA piRNA 小干扰RNA siRNA 核内小RNA smallnuclearRNAsnRNA 以及核仁小RNA smallnucleolarRNA snoRNA 不均一核RNA heterogeneousnuclearRNA 等 长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用 短链RNA在基因组水平对基因表达进行调控 其可介导mRNA的降解 诱导染色质结构的改变 决定着细胞的分化命运 还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组 功能性非编码RNA在基因表达中发挥重要的作用 按照它们的大小可分为长链非编码RNA和短链非编码RNA 表观遗传学的前沿研究与进展 增强子 1 非编码RNA的进展 随着复杂性的增加 非蛋白质编码序列日益成为多细胞生物的基因组的主导者 其相反与蛋白质编码基因 相当的稳定 它能够在大多数哺乳动物基因组 甚至所有真核生物细胞和组织中表达 越来越多的证据表明 非编码 的表达涉及到基因表达的调控 增强子是基因组的非编码区域 它虽然离蛋白质编码区域较远 但可以增强同它连锁的蛋白质编码基因的表达效率 因而细胞能够在短时间内生产出更多所需的蛋白质分子 称为增强子RNA eRNAs 的一组非编码RNA从增强子序列转录 eRNA在调节基因表达中发挥着至关重要作用 cell Consecteturadipiscingelit Proinvulputateelementumloremsedmolestie PellentesqueLoremIpsumDolorSitAmetloremsedmolestie PellentesqueametullamcorperloremipsumdolorConsecteturadipiscingelit Proinsetvulputateelementumloremsedmolestie PellentesqueLoremIpsumDolorSiteerAmetloremsedmolestie Pellentesqueametullamcorperloremipsumdolor CBP p300是一种能够与顺式作用原件 增强子 结合共同调控多细胞生物基因表达的转录辅激活因子 eRNA的产生与CBP的组蛋白乙酰化活性有关 研究人员发现CBP与RNA结合的区域在CBP的组蛋白乙酰转移酶 HAT 结构域内 这一区域是CBP P300的特有序列 通过结合到该区域 eRNA可以直接刺激CBP的乙酰化活性 降低组蛋白和DNA的亲和性 使染色质松解 促进转录表达 逆转衰老 目前 学界的一种观点是衰老是一个表观遗传状态变化的过程 这些变化可以使基因表达更加活跃或受到抑制 研究人员通过调节一些关键基因的表达水平 成功诱导分化后的成熟细胞成为胚胎类似细胞 实现了体外逆转小鼠和人类细胞的衰老状态 此外 研究人员还证实这一方法可以延长早衰小鼠的寿命 促进中年小鼠的损伤修复 他们通过激活小鼠体内的四中因子的表达来调控其衰老 在小鼠体内激活的这四个基因被称为 山中因子 Yamanakafactors 老的肌肉细胞又一次变得年轻 左图为来自中年小鼠的肌肉细胞 修复机能受损 右图同来自中年小鼠 但接受了处理 肌肉细胞的修复能力增强 图片来源 SalkInstitute Belmonte研究组的工作表明 短暂激活这四个基因的表达可以使中年小鼠受损的肌肉和胰腺恢复到年轻状态 还可以使患有早衰症的小鼠寿命延长30 早衰症会加速儿童的衰老 但同时 当用山中因子长期处理小鼠时 有些小鼠体内产生肿瘤 不到一周便死亡 因此我们需要弄明白 怎样才能使细胞重编程恰到好处 使之恢复到年轻状态但又不会恢复到胚胎干细胞阶段 有无限分裂能力 从而形成肿瘤 总结 决定表观遗传学过程的主要因素为DNA的甲基化 组蛋白修饰 染色质重塑和非编码RNA调控 这4个因素的相互关系以及它们如何共同来调节染色质结构还有待进一步研究 对表观遗传中各种因子突变导致疾病的研究将有助阐明表观遗传的机制 特别是人类表观基因组计划的开展 将为人类疾病的治疗指引新方向 为设计新方案 研制新药提供科学依据 表观遗传学信息提供了何时 何地 以何种方式去执行DNA遗传信息的指令 它通过有丝分裂和减数分裂将遗传信息从上一代传递给下一代 参考文献 1 郭新红 刘文彬 表观遗传学及其研究进展 安徽农业科学 JournalofAnhuiAgri Sci 2007 35 1 9 10 132 李文 边育红 褚晓倩 表观遗传学及其与疾病相关性 中国细胞生物学学报ChineseJournalofCellBiology2013 35 2 229 2333 康静婷 梁前进 梁辰 王鹏程 表观遗传学研究进展 科技导报2013 31 19 4 丁勇许超吴季辉 等 表观遗传学研究进展 中国科学 生命科学 2017 47 3 155 BoseDAetal RNABindingtoCBPStimulatesHistoneAcetylationandTranscription Cell 2017 6 WangK ShanZ DuanL etal iTRAQ basedquantitativeproteomicanalysisofYamanakafactorsrepr