131药理学教案f_ja2228.doc

第二十二章 抗心律失常药第二十二章 抗心律失常药（一）心脏的电生理学基础心脏细胞分快反应细胞和慢反应细胞两类。快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希-普细胞，其动作电位时程中的内向电流有起搏电流(If)、钠电流(INa)、L-型钙电流(ICa(L)，外向电流有瞬时外向钾电流、缓慢激活的延迟整流钾电流(Iks)、快速激活的延迟整流钾电流(Ikr)和超快速激活的延迟整流钾电流(Ikur)。快反应自律细胞如希-普细胞的自律性源于起搏电流所致的自发除极，其静息膜电位的维持依赖于内向整流钾电流(Ik1)。慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞，其动作电位 0相除极由L-型钙电流介导，静息膜电位不稳定，易除极，自律性高。（二）心律失常发生的机制有：折返、自律性升高、早后除极和迟后除极、遗传性基因缺陷，其中折返是心律失常发生的主要机制。（三）抗心律失常药通过降低自律性、减少后除极、消除折返来发挥作用。可通过降低动作电位4相斜率,提高动作电位的发生阈值，提高最大舒张电位，延长动作电位时程等方式降低自律性；钠通道或钙通道阻滞药可减少迟后除极发生，缩短动作电位时程的药物可减少早后除极发生；减慢房室结传导可消除房室结折返所致的室上性心动过速，延长快反应细胞和慢反应细胞的有效不应期亦可取消折返。（四）Vaughan Williams分类法根据药物的主要作用通道和电生理特点，将众多化学结构不同的抗心律失常药物分为四大类：类 钠通道阻滞药 根据钠通道阻滞药的作用强度，本类药物又分为a，b，c三个亚类。a类适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性，延长复极过程，且以延长有效不应期更为显著，本类药有奎尼丁，普鲁卡因胺等。b类轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0相上升速率，降低自律性, 缩短或不影响动作电位时程，本类药有利多卡因，苯妥英等。c类明显阻滞钠通道，显著降低动作电位 0相上升速率和幅度，减慢传导性的作用最为明显，本类药有普罗帕酮、氟卡尼等。类 b肾上腺素受体拮抗药 阻断心肌b受体，抑制肾上腺素能神经对If, INa, ICa(L)的增强作用。表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位 0相上升速率而减慢传导性，本类药有普萘洛尔等。类 延长动作电位时程药（钾通道阻滞药） 抑制多种钾电流，延长动作电位时程和有效不应期，但对动作电位幅度和去极化速率影响很小，本类药有胺碘酮等。类 钙通道阻滞药 抑制ICa(L), 降低窦房结自律性，减慢房室结传导性，本类药物有维拉帕米和地尔硫卓。学习重点重点掌握心律失常的发生机制，抗心律失常药的基本作用机制和分类，各类常用的抗心律失常药的药理作用、临床应用。第二十五章 抗高血压药第二十五章 抗高血压药Antihypertensive Drugs概念：凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗高血压药(antihypertensive drugs)。正常人血压应低于140/90mmHg。高于上述标准，即为高血压。第一节 抗高血压药物的分类高血压药物分为下列几类：1. 利尿药 如氢氯噻嗪等。2. 交感神经抑制药 中枢性降压药 如可乐定、莫索尼定等。 神经节拮抗药 如樟磺咪芬等。 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 如利血平、胍乙啶等。 肾上腺素受体拮抗药 如普萘洛尔等。3. 肾素血管紧张素系统抑制药 血管紧张素转化酶抑制药 如卡托普利等。 血管紧张素II受体拮抗药 如氯沙坦等。 肾素抑制药 如雷米克林等。4. 钙通道阻滞药 如硝苯地平等。5. 血管扩张药 如肼屈嗪和硝普钠等。目前，国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是利尿降压药、钙通道阻滞药、受体拮抗药和转化酶抑制药等四大类药物。第二节 常用抗高血压药物Commonly Used Antihypertensive Drugs一、利尿药 Diuretics【降压作用及作用机制】 用药初期，利尿药可减少细胞外液容量及心输出量。利尿药长期使用可降低血管阻力，机制是持续地降低体内Na+及降低细胞外液容量，平滑肌细胞内Na+浓度降低可能导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。二、钙拮抗药 Calcium Channel Blockers钙通道阻滞药通过减少细胞内Ca2含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。硝苯地平（nifedipine）【药理作用】 Nifedipine作用于细胞膜L型钙通道，通过抑制Ca2+从细胞外进入细胞内，从而使细胞内Ca2+浓度降低，导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降而降低血压。由于周围血管扩张，可引起交感神经活性反射性增强而引起心率加快。【临床应用】 Nifedipine对轻、中、重度高血压均有降压作用，亦适用于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。大剂量(60mg/日)的nifedipine可能增加急性心肌梗死患者的心律失常及死亡率，故不宜用于急性心肌梗死后的高血压患者。【不良反应】 主要的不良反应为血管过度扩张造成的症状，如心率加快、脸部潮红、眩晕、头痛、踝部水肿(系毛细血管扩张而非水钠潴留所致)。三、受体阻断药-adrenergic Receptor Antagonists-受体拮抗药确切的降压机制不很清楚，可能的解释有以下几点：拮抗入球小动脉球旁细胞的1受体，减少肾素的分泌； 透过血脑屏障，阻断中枢的1受体，使外周的交感神经活性降低； 拮抗外周去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜的1受体，抑制正反馈调节作用，使去甲肾上腺素的释放减少； 促进前列环素的合成；阻断心脏1受体，使心脏抑制，心输出量减少。普萘洛尔 （propranolol）【临床应用】 用于各种程度的原发性高血压，可作为抗高血压的首选药单独应用，也可与其他抗高血压药合用。对心输出量及肾素活性偏高者疗效较好，高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用-受体拮抗药较为合适。四、血管紧张素转化酶抑制药Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors血管紧张素转换酶抑制药的应用，是抗高血压药物治疗学上的一大进步。该类药物通过抑制ACE活性，使血管紧张素II (angiotensin )的生成减少以及使缓激肽(bradykinin)的降解减少，降低血管阻力，降低血压。ACE抑制药不仅具有较好的降压效果，对高血压患者的并发症及一些伴发疾病亦具有良好影响。如能延缓糖尿病性肾病的进展、减轻肾小球硬化、抑制血管壁增厚与重构、减轻左心室肥厚、改善左心收缩功能、降低心肌梗死后并发症及死亡率。因此该类药物亦作为伴有糖尿病、左心室肥厚、左心功能障碍及急性心肌梗死后的高血压患者的首选药物。顽固性咳嗽这一不良反应往往是停药的原因之一。卡托普利 （captopril）【药理作用】 Captopril减少血管紧张素II的生成和减少缓激肽的降解，从而减轻心肌肥厚及血管壁增厚，减少细胞外基质，抑制高血压时的心血管重构。Captopril具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。Captopril对高血压合并有慢性心功能不全者能改善心脏泵血功能，增加心输出量、减少心律失常、降低死亡率。并通过减轻心脏负荷，扩张冠状血管等作用，降低实验动物急性心肌梗死后梗死面积的扩展及左室的扩大，提高存活率。Captopril还可推迟糖尿病性肾病的进展。高血压患者若合并糖尿病，出现尿蛋白和肾功能降低，使用captopril能降低肾小球对蛋白的通透性，改善胰岛素依赖性糖尿病的肾脏病变，使尿蛋白减少，肾功能改善。Captopril可改善糖耐量异常，增加胰岛素敏感性，改善糖尿病神经系统病变，对糖尿病患者十分有益。【临床应用】 适用于各型高血压。目前为抗高血压治疗的一线药物之一。本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗死后的高血压患者。可明显改善生活质量。无耐受性，连续用药1年以上疗效不会明显下降，而且不引起停药反跳症状。Captopril与利尿药或-受体拮抗药合用于重度或顽固性高血压疗效较好。【不良反应】 不良反应较少，主要为长期用药后出现的频繁干咳。偶见一过性的皮疹、瘙痒、嗜酸粒细胞增多、味觉缺失等。重度心衰、重度高血压患者在应用大量利尿药基础上首次应用captopril可使血压陡降，应注意。双侧肾动脉狭窄者应用captopril后可使肾小球滤过率下降，故禁用。孕妇禁用。五、AT1受体拮抗药Angiotensin Receptor Antagonists血管紧张素受体分两型，即AT1受体和AT2受体。血管紧张素的经典作用均是由AT1受体介导的，这些作用包括血管收缩、促细胞生长、水钠潴留等。AT2受体的功能与之相反，具有血管扩张、利尿排Na+、促进细胞凋亡等。氯沙坦 (losartan)【药理作用】 Losartan为第一个用于临床的非肽类血管紧张素II受体拮抗药。在体内转化成5-羧基酸性代谢产物EXP-3174，后者有非竞争性的AT1受体拮抗作用。它对AT1受体具有高度的选择性。【临床应用】 可用于各型高血压，若36周后血压下降仍不理想，可加用利尿药。第三节 其他经典抗高血压药物A. Other Antihypertensive Drugs一、中枢性降压药 Centrally Acting Drugs可乐定 (clonidine)【药理作用】 Clonidine的降压作用中等偏强，并可抑制胃肠分泌及运动，对中枢神经系统有明显的抑制作用。研究表明，clonidine也作用于延髓嘴端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla oblongata, RVLM)的咪唑啉受体(I1受体，imidazoline-I1)，使交感神经张力下降，外周血管阻力降低，从而产生降压作用。【临床应用】 适于治疗中度高血压，常用于其他药无效时，降压作用中等偏强，不显著影响肾血流量和肾小球滤过率，可用于高血压的长期治疗。与利尿药合用有协同作用(synergistic action)，用于重度高血压。口服也用于预防偏头痛，或作为治疗吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。【不良反应】 常见的不良反应是口干和便秘。其他有嗜睡、抑郁、眩晕、血管性水肿、腮腺肿痛、恶心、心动过缓、食欲缺乏等。莫索尼定 (moxonidine)【药理作用】 Moxonidine为第二代中枢性降压药，作用与clonidine相似，但对咪唑啉I1受体的选择性比clonidine高。二、1受体拮抗药1-adrenergic Receptor Antagonists哌唑嗪 (prazosin)【药理作用】 Prazosin选择性作用于突触后1受体，使容量血管和阻力血管扩张，从而降低心脏的前、后负荷，使血压下降。在降压的同时, 对心率、心输出量、肾血流量和肾小球滤过率都无明显影响。【临床应用】 适用于轻、中度高血压及并发肾功能受损者，也有将其列为首选降压药之一。可用于嗜铬细胞瘤的治疗。若与利尿药合用疗效更好。【不良反应】 主要不良反应为首次应用时出现的所谓“首剂现象”, 表现为严重的直立性低血压。二、血管平滑肌扩张药 Vasodilators肼屈嗪 (hydralazine)【药理作用】 Hydralazine能直接扩张周围血管，以扩张小动脉为主。降压作用强，降低舒张压的作用较降低收缩压为强。可改善肾、子宫和脑的血流量。【临床应用】 用于高血压，因不良反应较多，故一般不单独使用。用于肾性高血压及舒张压较高的重度高血压病人。硝普钠 (sodium nitroprusside)【药理作用】 Sodium nitroprusside可直接松弛小动脉和静脉平滑肌，属硝基扩张血管药，在血管平滑肌内代谢产生一氧化氮(NO)，NO具有强大的舒张血管平滑肌作用。近年发现NO与内皮衍生的松弛因子(EDRF)在许多性能上相似，认为EDRF与NO是同一物，是一种内源性血管舒张物质。NO可激活鸟苷酸环化酶，促进cGMP的形成，从而产生血管扩张作用【临床应用】 适用于高血压急症的治疗和手术麻醉时的控制性低血压。也可用于高血压合并心衰、嗜铬细胞瘤发作引起血压升高时的治疗。【不良反应】 静滴时可出现恶心、呕吐、精神不安、肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗、发热等。大剂量或连续使用(特别在肝肾功能损害的病人)，可引起血浆氰化物或硫氰化物浓度升高而中毒。用药时须严密监测血浆氰化物浓度。可致甲状腺功能减退、高铁血红蛋白血症、静脉炎和代谢性酸中毒等。有肝、肾功能不全者禁用。三、神经节阻断药 Ganglionic Blocking Drugs神经节拮抗药能选择性地与神经细胞的N1胆碱受体结合，妨碍乙酰胆碱与受体结合，使节前纤维释放的乙酰胆碱不能引起神经节细胞的除极化反应，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。本类药物曾广泛用于高血压的治疗，但由于副作用较多，降压作用过强过快，现已仅限用于一些特殊情况，如高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、外科手术中的控制性低血压等。本类药物有：樟磺咪芬(trimetaphan)、美卡拉明(mecamylamine)、六甲溴铵(hexamethonium bromide)等。四、1受体阻断药1-adrenergic Receptor Antagonists哌唑嗪 (prazosin)【药理作用】 Prazosin选择性作用于突触后1受体，使容量血管和阻力血管扩张，从而降低心脏的前、后负荷，使血压下降。在降压的同时, 对心率、心输出量、肾血流量和肾小球滤过率都无明显影响。【临床应用】 适用于轻、中度高血压及并发肾功能受损者，也有将其列为首选降压药之一。可用于嗜铬细胞瘤的治疗。若与利尿药合用疗效更好。【不良反应】 主要不良反应为首次应用时出现的所谓“首剂现象”, 表现为严重的直立性低血压。五、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药Adrenergic Neuron Blocking Drugs利血平 (reserpine)胍乙啶 (guanethidine)五、神经节阻断药 Ganglionic Blocking Drugs神经节拮抗药能选择性地与神经细胞的N1胆碱受体结合，妨碍乙酰胆碱与受体结合，使节前纤维释放的乙酰胆碱不能引起神经节细胞的除极化反应，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。本类药物曾广泛用于高血压的治疗，但由于副作用较多，降压作用过强过快，现已仅限用于一些特殊情况，如高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、外科手术中的控制性低血压等。本类药物有：樟磺咪芬(trimetaphan)、美卡拉明(mecamylamine)、六甲溴铵(hexamethonium bromide)等。第四节 新型抗高血压药物一、钾通道开放药(钾外流促进药)钾通道开放，钾外流增多，细胞膜超极化，膜兴奋性降低，Ca2+内流减少，血管平滑肌舒张，血压下降。钾通道开放药有米诺地尔(minoxidil)吡那地尔(pinacidil)尼可地尔(nicorandil)等。这类药物在降压时常伴有反射性心动过速和心输出量增加。血管扩张作用具有选择性，见于冠状动脉、胃肠道血管和脑血管，而不扩张肾和皮肤血管。若与利尿药和(或) b受体阻断药合用，则可纠正其水钠潴留和(或)反射性心动过速的副作用。二、前列环素合成促进药沙克太宁沙克太宁(cicletanine,西氯他宁)属呋喃吡啶类，能增加前列环素的合成，能与动员胞内钙离子的各类物质相互作用，有直接松弛血管平滑肌的作用。直接舒张血管的作用可能是由一氧化氮介导的。它对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作用。它还有H1受体阻断作用、轻度的利尿作用及抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，能够防止心肌细胞内离子浓度的变化和心律失常的发生。沙克太宁作用温和、副作用相对较少。三、肾素抑制药由于肾素是血管紧张素合成的限速步骤，血管紧张素原是肾素的唯一底物，故人们对肾素抑制药的研究非常感兴趣。但由于肾素具有种属特异性，研究人的肾素抑制药只能用灵长类动物，费用昂贵，而且其高血压模型难以得到，因此，研究颇受限制。近年来，应用转基因动物模型将使这类研究大大加速。目前研究较多的肾素抑制药为依那克林(enalkiren)和雷米克林(remikiren)，前者为肽类，后者为非肽类。四、5-HT受体阻断药酮色林酮色林(ketanserin)具有阻断5-HT2A受体的作用以及轻度的a1受体阻断作用。作用温和，特别适用于老年病人。单纯以5-HT2A受体或a1受体阻断均不能解释其降压作用。有研究表明，它能抑制交感神经放电，可能有中枢机制参与。研究发现酮舍林还能降低清醒自发性高血压大鼠的血压波动性，使血压稳定。这与其阻断中枢5-HT2A受体而增强动脉压力感受性反射功能有关。五、内皮素受体阻断药内皮素(ET)是日本学者等于1988年发现的，具有很强的血管收缩活性，由21个氨基酸组成，有ET-1、ET-2、ET-3三种，其中ET-1分布最广。ET受体至少可分ETA(ET-1的特异性受体)和ETB(非特异性受体)两种。ETA受体主要分布于心血管系统，而ETB受体主要分布于肾脏、肾上腺、中枢神经系统等。起初人们认为ETA受体介导血管收缩反应，ETB受体介导血管舒张反应。但最近有研究表明ETB受体也参与血管收缩反应。波生坦(bosentan，Ro47-0203)为非选择性内皮素受体阻断药，属非肽类，口服有效，降压作用较强。第五节高血压药物治疗的新概念Principles for Clinical Uses of Antihypertensive Drugs有效治疗与终生治疗保护靶器官平稳降压个体化治疗联合用药SummaryHypertension is the most common cardiovascular disease. It is the principal cause of stroke, leads to disease of the coronary arteries with myocardial infarction and sudden cardiac death, and is a major contributor to cardiac failure, renal insufficiency, and dissecting aneurysm of the aorta.Diuretics, calcium antagonists, -adrenergic receptor antagonists, and ACE inhibitors are considered as the first class of antihypertensive drugs. Recently, AT1 receptor blockers have been widely studied. As these drugs possess obvious organ protective effects, they will become the new drugs among the first class. During the last decade, some drugs acting on new targets have been developed. Renin inhibitors, 5-HT receptor antagonists, prostacyclin synthesis promoters, endothelin receptor inhibitors are of potential therapeutic importance. Some of them have been clinically used and have shown special benefits in the treatment of hypertension.Antihypertensive treatment is a lifelong therapy. Reversing or preventing hypertensive end-organ damage should be taken into account. Effectively lowering blood pressure, decreasing blood press variability and blockingrenin-angiotensin system may be the most important in organ protection in hypertension. Concurrent use of drugs from different classes is a common strategy to achieve effective control of blood pressure while minimizing dose-related adverse effects.第二十七章利尿药和脱水药B. Diuretic Agents and Dehydrant Agents第一节 利尿药Diuretic Agents利尿药是临床治疗这类疾病的重要工具, 它们作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增多。临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高血钙症等的治疗。常用利尿药按它们的效能和作用部位分为三类：1高效能利尿药（high efficacy diuretics） 该类药主要作用于肾脏髓袢升支粗段髓质部和皮质部，利尿作用强大，如呋塞米（furosemide）、依他尼酸（etacrynic acid，利尿酸）、布美他尼（bumetanide）等。2中效能利尿药（moderate efficacy diuretics） 主要作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管近端，利尿效能中等，如噻嗪类（thiazides）、氯噻酮（chlorthalidone）等。3低效能利尿药（low efficacy diuretics） 主要作用于远曲小管和集合管，利尿作用弱于上述两类。如螺内酯（spironolactone）、氨苯喋啶（triamterene）、 阿米洛利（amiloride）等以及作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制药（carbonic anhydrase inhibitor），如乙酰唑胺（acetazolamide）等。一、利尿药作用的生理学和药理学基础Physiological and Pharmacological Basis of Diuretic Agents尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管的再吸收及分泌而实现的，利尿药通过作用于肾单位的不同部位而产生利尿作用。（一）肾小球滤过（二）肾小管的重吸收1近曲小管 原尿中约85NaHCO3、40NaC1、以及葡萄糖、氨基酸和其他所有的可滤过的有机溶质通过近曲小管特定的转运系统被重吸收，60的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。与利尿药作用最相关的是NaHCO3、NaC1的重吸收。在目前应用的利尿药中，只有碳酸酐酶抑制药主要在近端小管中起作用。近曲小管重吸收NaHCO3是由近曲小管顶质膜（管腔面）的Na+/H+ 交换子（Na+/H+ exchanger）所触发的。该转运系统促进管腔的Na+进入细胞，以1:1的比例交换细胞内的H+。基侧质膜的Na+/K+-ATP酶将吸收进入细胞内的Na+泵出细胞，进入间质，使细胞内的Na+保持在一个较低的水平。H+分泌进入管腔与HCO3-形成 H2CO3。H2CO3与HCO3- 都不会被近曲小管直接转运，而是脱水成为CO2 和H2O，迅速的跨越细胞膜（CO2 则通过简单扩散的形式），在细胞内再水化成为H2CO3。H2CO3分解后，H+用于Na+/H+ 交换，CO2经一种特殊的转运子转运通过基侧质膜入血。管腔内的脱水反应和细胞内的再水化反应均由碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）催化。CA的活性可以被一类重要的利尿药，即碳酸酐酶抑制药所抑制。在近曲小管远端，HCO3-和有机溶质被小管液带走，此时小管液中主要含有NaCl，Na+被持续重吸收，但Na+/H+交换子驱动的H+的分泌则不再继续，导致管腔pH降低，激活Cl-/碱 交换子（Cl-/base exchanger, 尚未确定），最终净吸收NaCl。目前尚无利尿药影响该过程。由于近曲小管对水有高度通透性，管腔液的渗透压和Na+浓度在整个近曲小管液保持恒定。2髓袢升支粗段髓质和皮质部 原尿中约35的Na+在此段被重吸收。髓袢升支粗段对NaCl重吸收依赖于管腔膜上的Na+/K+/2CI-共转运子（Na+/K+/2CI- cotransporter），高效能利尿药选择性的阻断该转运子，因而也称其为袢利尿剂（袢利尿药），如furosemide等。进入细胞内的Na+由基侧质膜上的Na+/K+-ATP酶主动转运至细胞间质，在细胞内蓄积的K+，扩散返回管腔，形成K+的再循环，造成管腔内正电位，驱动Mg2+和Ca2+的重吸收。因此，抑制升支粗段的利尿药，不仅增加NaCl的排出，也增加Ca2+、Mg2+的排出。此段不通透水，因而该段在尿液的稀释和浓缩机制中具有重要意义。不仅稀释了管腔液，而且吸收Na+与尿素一起维持此段髓质的高渗，当尿液流经集合管时，在血管升压素（vasopressin，抗利尿激素antidiuretic hormone, ADH）调节下，大量的水被再吸收，使尿液浓缩。高效能利尿药抑制NaCl的重吸收，一方面降低了肾的稀释功能，另一方面由于髓质高渗无法维持而降低了肾的浓缩功能，排出大量低渗尿液，产生强大的利尿作用。3远曲小管滤液中约10% 的NaCl在远曲小管被重吸收，主要通过Na+/Cl- 共同转运子（Na+/Cl- cotransporter ）。 与升支粗段一样远曲小管相对不通透水，NaCl的重吸收进一步稀释了小管液。 噻嗪类利尿药通过阻断Na+/Cl-共转运子，而产生作用。另外，Ca2+通过顶质膜上的Ca2+通道和基侧质膜上的Na+/Ca2+ 交换子（Na+/Ca2+ exchanger）而被重吸收，甲状旁腺激素可以调节这个过程。4集合管 集合管重吸收原尿中25的NaCl，重吸收的机制与其他节段不同，主细胞顶质膜通过分离的通道转运Na+和排出K+， 进入主细胞内的Na+，通过基侧质膜的Na+/ K+-ATP酶转运进入血液循环。由于Na+进入细胞的驱动力超过K+的分泌，因而Na+的重吸收要超过K+的分泌，可产生显著的管腔负电位。该负电位驱动Cl-通过旁细胞途径吸收入血。由于集合管管腔Na+的浓度与K+的分泌有密切的联系。作用于集合管上游的利尿药如果增加Na+的排出，则将促进集合管K+的分泌。而且如果Na+的排出是与离子结合的方式，如与HCO3-结合， Cl-则不容易在集合管被重吸收，导致管腔的负电位增加，进一步促进K+的分泌。醛固酮（aldosterone）通过对基因转录的影响，增加顶质膜Na+和K+通道的活性，以及Na+/K+- ATP酶的活性，促进Na+的重吸收以及K+的分泌。醛固酮的拮抗剂螺内酯、以及氨苯蝶啶等药作用于此部位，它们又称留钾利尿药。影响尿浓缩的最后关键是血管升压素。在无血管升压素存在的情况下，集合管不通透水。现在已经阐明血管升压素对水重吸收的调节是通过AQP2水通道的所谓“穿梭机制”。血管升压素激动V2受体，cAMP水平升高，通过胞吐作用（exocytosis），促使细胞内含有AQP2水通道的囊泡向顶质膜移动并融合，水通过AQP2通道转运进入肾小管上皮细胞，然后再通过基侧质膜上的AQP3 和AQP4通道将水吸收入间质液。当cAMP水平降低时，则胞吞作用恢复,AQP2水通道从顶质膜转运至囊泡。二、常用利尿药 Commonly Used Diuretics（一） 高效能利尿药 （high efficacy diuretics）本类药物主要作用部位在髓袢升支粗段，选择性的抑制NaCl的重吸收，又称袢利尿剂（袢利尿药）。由于本段肾小管对NaCl的重吸收具有强大的能力，而且本类药物不易导致酸中毒，因此是目前最有效的利尿药。常用药物有呋塞米（furosemide，呋喃苯胺酸，速尿），依他尼酸（etacrynic acid，利尿酸），布美他尼（bumetanide）。三种药物的化学结构各不相同，etacrynic acid是一个苯氧基乙酸衍生物，furosemide和bumetanide与碳酸酐酶抑制药一样是磺胺的衍生物。【药理作用】 furosemide特异性地抑制分布在髓袢升支的管腔膜侧的Na+/K+/2CI-共同转运子，因而抑制NaCl的重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。同时由于K+重吸收减少，也可以降低由于K+的再循环导致的管腔正电位。而管腔膜正电位降低，减小了Ca2+、Mg2+ 重吸收的驱动力，使它们的排泄也增加。长期应用可使某些病人产生明显的低镁血症。但由于Ca2+在远曲小管可被主动重吸收，故一般不引起低钙血症。输送到远曲小管和集合管的Na+增加又促使Na+- K+交换增加，从而使K+的排泄进一步增加。综上所述，袢利尿药可以使尿中Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+排出增多，大剂量furosemide也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使HCO3-排出增加。【临床应用】 袢利尿药主要应用于肺水肿和其他水肿，以及急性高血钙等。1急性肺水肿和脑水肿2其他严重水肿3急慢性肾功能衰竭4高钙血症5加速某些毒物的排泄【不良反应】1水与电解质紊乱2耳毒性3高尿酸血症（二）中效能利尿药（moderate efficacy diuretics）噻嗪类 （thiazides）【药理作用】1利尿作用 噻嗪类增强NaCl和水的排出，产生温和持久的利尿作用。其作用机制是抑制远曲小管近端Na+/Cl- 共转运子（NaCl cotransporter），抑制NaCl的重吸收。由于转运至远曲小管Na+增加，促进了K+- Na+交换。尿中除排出Na+、Cl-外，K+的排泄也增多，长期服用可引起低血钾。本类药对碳酶酐酶有一定的抑制作用，故略增加HCO3-的排泄。此外，与袢利尿药相反，本类药物还促进远曲小管由PTH调节的Ca2+重吸收过程，而减少尿Ca2+含量，减少Ca2+在管腔中的沉积。这可能是由于Na+重吸收减少，肾小管上皮细胞内Na+降低，促进基侧质膜的Na+- Ca2+交换所致。2抗利尿作用 噻嗪类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状，主要因排Na+，使血浆渗透压降低，而减轻口渴感。其抗利尿作用机制不明。3降压作用 噻嗪类利尿药是常用的降压药，用药早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药则通过扩张外周血管而产生降压作用。【临床应用】1. 水肿2. 高血压病3其他 可用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。 以及高尿钙伴有肾结石者，抑制高尿钙引起的肾结石的形成。【不良反应】1电解质紊乱2高尿酸血症3代谢变化 可导致高血糖、高脂血症。4过敏反应（三）低效能利尿药（low efficacy diuretics）低效能利尿药按作用方式的不同包括两类：保钾利尿药（potassium-sparing diuretics）和碳酸酐酶抑制药（carbonic anhydrase inhibitor）。保钾利尿药作用在集合管和远曲小管，它们或者通过直接拮抗醛固酮受体(如spironolactone)，或者通过抑制管腔膜上的Na+通道(如氨苯喋啶, 阿米洛利)发挥利尿作用。碳酶酐酶抑制药的代表药为乙酰唑胺（acetazolamide）。螺内酯（spironolactone）Spironolactone又称安体舒通（antisterone）。 【药理作用】 Spironolactone是醛固酮的竞争性拮抗药。醛固酮从肾上腺皮质释放后，进入远曲小管细胞，并与胞浆内盐皮质激素的胞浆受体结合成醛固酮受体复合物，然后转位进入胞核诱导特异DNA转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，进而调控Na+、K+转运。Spironolactone结合到胞浆中的盐皮质激素受体，阻止醛固酮受体复合物的核转位，而产生拮抗醛固酮的作用。另外，该药也能干扰细胞内醛固酮活性代谢物的形成，影响醛固酮作用的充分发挥。表现出排Na+保K+的作用。【临床应用】 Spironolactone的利尿作用弱，起效缓慢而持久，服药后 1天起效，24天达最大效应。其利尿作用与体内醛固酮的浓度有关，仅在体内有醛固酮存在时，才发挥作用。对切除肾上腺的动物则无利尿作用。1治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿 对肝硬化和肾病综合征水肿患者较为有效。2充血性心力衰竭 近年来认识到醛固酮在心衰发生发展中起重要作用，因而spironolactone用于心衰的治疗已经不仅仅限于通过排Na+、利尿消除水肿。而是通过多方面的作用改善病人的状况。【不良反应】 其不良反应较轻，少数患者可引起头痛、困倦与精神紊乱等。久用可引起高血钾，尤其当肾功能不良时，故肾功能不全者禁用。此外，还有性激素样副作用，可引起男子乳房女性化和性功能障碍，妇女多毛症等。氨苯喋啶和阿米洛利（triamterene and amiloride）Triamterene和amiloride 虽化学结构不同，却有相同的药理作用。【药理作用】 它们均作用于远曲小管末端和集合管，通过阻滞管腔膜Na+通道而减少Na+的重吸收，同时由于Na+的重吸收减少使管腔的负电位降低，导致驱动K+分泌的动力减少，抑制了K+分泌， 因而产生排Na+、利尿、保K+的作用。二药的作用并非竞争性拮抗醛固酮，它们对肾上腺切除的动物仍有留钾利尿作用。Amiloride在高浓度时，阻滞Na+-H+和Na+-Ca2+反向转运子（antiporters），可能抑制H+ 和Ca2+的排泄。【临床应用】 它们在临床上常与排钾利尿药合用治疗顽固水肿。【不良反应】 不良反应较少。长期服用可致高钾血症，严重肝、肾功能不全者、有高钾血症倾向者禁用。偶见嗜睡、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。另外，有报道triamterene和吲哚美辛合用可引起急性肾功能衰竭。第二节 脱水药Dehydrant Agents脱水药又称渗透性利尿药（osmotic diuretics），包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。渗透性利尿药静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，增加水和部分离子的排出，产生渗透性利尿作用。 该类药一般具备如下特点：静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收。甘露醇（mannitol）【药理作用及临床应用】1脱水作用2.利尿作用可用于预防急性肾功能衰竭。SummaryThe volume and composition of urine are controlled by the kidney. Abnormalities in fluid volume and electrolyte are common and important problem that become life-threatening if untreated. Drugs that block the transport functions of the renal tubules are important clinical tools in the treatment of these disorders.In 1957, with the synthesis of chlorothiazide, the diuretic agents became available for widespread use. According to their efficacy, the diuretic could be divided into three categories: high efficacy diuretic (loop diuretics), moderate efficacy diuretic (thiazides and related compounds) and low efficacy diuretic (amiloride, triamterene and carbonic anhydrase inhibitor). Many diuretic agents (loop diuretics, thiazides, amiloride, and triamterene) exert their effects on specific membrane transport proteins at the luminal surface of renal tubular epithelial cells. Others inhibit enzymes (acetazolamide), or interfere with hormone receptors in renal epithelial cells (spironolactone). Dehydrant agents, or called osmotic diuretic, exert osmotic effects that prevent water reabsorption in the water-permeable segments of the nephron (mannitol, sorbito1, hypertonic glucose).The most important indication of diuretic is for reduction of peripheral or pulmonary edema that has accumulated as a result of diseases of the heart, kidney, or vasculature, or abnormalities in the blood oncotic pressure. Other optimized clinical uses including congestive heart failure, certain forms of renal disease, hypertension etc. except osmotic diuretic with which its optimized use is to reduce intra-cranial pressure in neurologic conditions and to reduce intra-ocular pressure before ophthalmologic procedures.The common toxicity of diuretic is to cause predictable electrolyte imbalances to a certain extent except osmotic diuretic. Other toxicities are variant based on their chemical structure, mechanism of action and site of action etc.第二十八章 作用于血液及造血器官的药物Drugs with Actions on Blood and Hematopoiesis在正常生理情况下，血液中存在血液凝固与抗凝，纤溶与抗纤溶两对相互矛盾的系统，它们共同作用使血液在血管内正常循环流动。平衡破坏时，可出现血栓、栓塞、血管内凝血或出血性疾病。抗凝血药（anticoagulants）和促凝血药（coagulants）可通过影响血液凝固或纤维蛋白溶解过程,调节血液凝固与抗凝及纤溶与抗纤溶的平衡，使血液恢复正常的流动状态。第一节 纠正血液凝固异常的药物抗凝血药及促凝血药Drugs Used in Coagulation Disorders: Anticoagulants & Coagulants血液凝固是由一系列凝血因子参与的复杂的蛋白质酶解过程，已知血浆和组织中参与凝血的主要凝血因子有14种（表29-1）。凝血因子X被激活成Xa是使凝血酶原（prothrombin）活化的关键步骤。激活凝血因子X有二条途径（图29-1）。内源性途径是指血液在血管内膜受损或在血管外与异物表面接触时触发的凝血过程。该凝血过程可人为地分为三个阶段：接触活化阶段，在此阶段因子和得以活化；因子的激活；因子的激活。外源性途径是指组织因子暴露于血液而启动的凝血过程。在正常情况下，组织因子并不与血液接触，但在血管损伤或血管内皮细胞及单核细胞受到细菌内毒素、补体C5a、免疫复合物、白介素-1和肿瘤坏死因子等因子刺激时，组织因子得以与血液接触并形成因子-组织因子复合物。因子一旦和组织因子结合就能被血液中痕量的a激活而成为a-组织因子复合物，继而能快速激活因子。a的作用是激活因子转变成a，但单独的a转变因子的能力很低，它需与a形成1:1的复合物，并在血小板和