脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势PPT课件.ppt

多美素 脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势 安阳肿瘤医院焦智民 1 1200s 1899 1925 1930s 1985 2001 2012 手术治疗 放射治疗 化学疗法 激素疗法 免疫疗法 靶向药物疗法 基因及免疫治疗 肿瘤的治疗手段 2 血液肿瘤治疗的历史 粗放化疗到个体化精准治疗 3 淋巴瘤诊断发展历史剪影 1832 1865 1878 Sternberg 首次描述了霍奇金病特征性的巨细胞和坏死 1898 Craver 首次提出了霍奇金病基于解剖的分期标准 I级 区域性 II级 局限性 III级 广泛性 1944 Jackson和Parker首次提出了霍奇金淋巴瘤的组织学分型 1947 1895 R ntgen发明了X线 Townsend和Nutt发明了PET CT 4 5 BC治疗方法 6 化疗是乳腺癌重要的治疗手段 早期疾病 化疗降低复发风险 晚期疾病 控制肿瘤生长 减轻症状 延长生存期HER2 阳性乳腺癌 与靶向药物曲妥珠单抗联合 可以改善HER2 阳性乳腺癌预后三阴性乳腺癌 化疗作为主要治疗手段 ER阳性乳腺癌 内分泌耐药后 7 EBC化疗方案演变 8 2020 4 8 9 PetoRonbehalfoftheEarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup EBCTCG PresentedatSABCS2007 December13 2007 SanAntonio TX BC化疗药物史 10 急性髓细胞白血病急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌胃癌骨肉瘤软组织肉瘤 蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物 11 蒽环类化疗药物的研发史 1995年脂质体阿霉素PEGylatedLiposomalDoxorubicin缩写 PLD1990年伊达比星Idarubicin缩写 IDA1979年吡柔比星Pirarubicin缩写 THP1975年表柔比星Epirubicin缩写 EPI1975年阿柔比星Aclarubicin缩写 ACM1968年多柔比星Doxorubicin缩写 ADM1963年柔红霉素Daunorubicin缩写 DNR 12 蒽环类药物作用机制 蒽环类抗肿瘤作用机制 1 进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间 嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0 34nm增至0 68nm 因而引起DNA的裂解 干扰转录过程 阻止mRNA合成 另外还能抑制DNA聚合酶及拓扑异构酶 活性 干扰DNA合成 A 正常DNAB 蒽环类药物插入DNA使碱基对之间距离增加 13 2 与细胞膜结合 蒽环类药物其他药理作用 细胞色素P 450还原酶 cytochromeP 450reductase 催化蒽环类药代谢的同时 使氧分子变为超氧离子和过氧化氢 它们可以使DNA单链断裂 富含超氧化物歧化酶 SOD 或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤 但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD 另外 心肌组织也缺乏过氧化氢酶 不能分解过氧化氢 3 脂质过氧化作用产生氧自由基 该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程 14 心脏毒性是蒽环类最为严重的不良反应 蒽环类药物导致的心脏毒性是其最为严重的不良反应 往往影响抗肿瘤治疗和患者生活质量 严重者甚至可能危及患者的生命 中国临床肿瘤学会 中华医学会血液学分会 临床肿瘤学杂志 2013 18 10 925 34 石远凯 等 中国临床肿瘤 2018 45 3 110 2 蒽环类药物不良反应 心脏毒性 脱发 药物外渗 骨髓抑制 消化道反应 膀胱局部反应 15 蒽环类药物化疗是发生心脏疾病的最高危险因素心脏毒性呈进行性加重 且不可逆 目前尚无有效救治手段初期可能无明显症状 但通常在治疗结束5 10年后表现 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识 2016年修订稿 传统蒽环类药物疗效肯定 但心脏毒性严重 急性淋巴细胞白血病患者使用传统蒽环治疗5年后心肌变化 尸检 图1 心肌纤维化 坏死图2 心肌细胞空泡化 16 蒽环类药物心脏毒性机理 铁介导的活性氧簇 ROS 的产生及促进心肌的氧化应激 蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基 尤其是羟自由基的生成 导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤蒽环类药物具有亲心肌特性 更易在心肌细胞停留 蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高 可进入线粒体 结合心磷脂从而抑制呼吸链 造成心脏损伤 心脏组织缺少过氧化氢酶 抗氧化活性较弱 心肌细胞富含线粒体 也是产生ROS的根源 17 心脏毒性反应的分型 可逆性与否 型 不可逆剂量依赖性心肌细胞损伤 传统蒽环类药物 5 FU 不可逆 型 药物中断后可逆缺乏剂量依赖关系和超微结构异常 曲妥珠单抗 贝伐单抗 可逆 CuriglianoG etal AnnOncol 2012 23Suppl7 vii155 66 SuterTm etal EurHeartJ 2013 34 15 1102 1111 DCardinale etal Circulation 2015 131 1981 1988 18 急性 传统蒽环类药物心脏毒性分类 慢性 蒽环类的药物心脏毒性 迟发性 发生在给药后的几小时或几天内常表现为心内传导紊乱和心律失常极少数表现心包炎和急性左心室衰竭 发生在化疗的1年内表现为左心室功能障碍 最终导致心衰 发生在化疗后数年表现心室功能不全 心衰 心肌病 心律失常等 Drugs2005 65 1005 1024 JAmSocEchocardiogr2007 20 1351 1358 Circulation1997 96 2641 2648 19 20 心脏毒性并非蒽环类药物专利 具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率 21 如何预防蒽环类药物心脏毒性 预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括 限制累积剂量改变用药方式及时间使用药物预防使用新的剂型 例如盐酸多柔比星脂质体 2013年蒽环心脏毒性防治指南 22 伊丽莎白 泰勒 皮肤癌 心衰 79岁 23 1995年FDA批准上市 适应症为卡波氏肉瘤 1999年增加卵巢癌适应症 1 4 2 3 脂质体阿霉素适应症 2000年乳腺癌适应症在欧洲被批准 2007年增加多发性骨髓瘤适应症 2020 4 8 24 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 乳腺癌 DLBCLMF SSHL多发性骨髓瘤卵巢癌子宫内膜癌乳腺癌软组织肉瘤 NCCN指南推荐脂质体阿霉素治疗多种癌症 卵巢癌 子宫内膜癌 2020 4 8 25 多美素说明书 2020 4 8 26 多美素说明书 2020 4 8 27 蒽环类药物的改良 28 新型蒽环类药物 聚乙二醇脂质体阿霉素 1 增加阿霉素对肿瘤的靶向作用2 减少阿霉素对正常组织的毒性 特别是对骨髓和心肌的毒性 减少脱发的发生3 防止阿霉素在体内运转过程中过早失活4 使阿霉素从载体上缓慢释放5 改进治疗方案6 可以透过血脑屏障 血睾屏障 临床肿瘤学杂志2016年12月第21卷第12期 1121 1128 多美素 聚乙二醇脂质体多柔比星 29 粒径90nm 多柔比星 多美素 PEG修饰的隐匿脂质体 聚乙二醇 PEG 磷脂双分子层 阻止血浆蛋白调理素接近脂质体 逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获 30 1 杨莉斌 沈静 胡荣 抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响 华西药学杂志 2007 22 4 2 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识 粒径过大 脂质体易被体内单核巨噬细胞清除粒径过小 达不到靶向富集 降低毒副反应的目的 多美素特定粒径 提高肿瘤靶向性 细胞间隙2 6nm 细胞间隙200 500nm 31 多美素 肿瘤组织靶向富集 正常血管内皮 肿瘤组织血管内皮 Hashizumeetal AmJPath156 1363 2000 2 8nm 300 500nm 肿瘤组织的EPR效应 脂质体不能通过正常组织的血管间隙 却可以通过肿瘤组织的血管间隙 32 静脉注射90min后 聚乙二醇脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集 Hashizumeetal AmJPath156 1363 2000 注射后90min 未注射脂质体阿霉素 刚注射脂质体阿霉素 聚乙二醇脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向富集 33 组织分布 肿瘤组织最高 其次为肝 肾 脾 心脏 肺等 在骨髓中分布最少 多美素 在组织中的分布情况 34 多柔比星脂质体其他不良反应更低 AnnalsofOncology15 440 449 2004 35 脂质体阿霉素显著改善其它不良反应 脱发 47 的女性患者认为脱发是她们化疗中所经历的最难以忍受的痛苦 8 的女性因为脱发拒绝化疗失去头发会引起身体外表和自尊心的改变 而身体外表的改变又将影响人际关系和社会交往 还可引起抑郁 丧失自信心和产生羞辱感 54 7 O Brienetal AnnOncol 2004 15 440 449 WilliamsJetal OncolNursForum1999 26 9 1463 1648 36 患者照片 乳腺癌化疗五周后 37 PLD不容易进入心脏组织 38 随着累积剂量的增加 脂质体阿霉素治疗组LVEF下降平均值仅为2 3 当累积剂量达到或者超过450mg m2时 阿霉素治疗组的LVEF下降的平均百分数是脂质体阿霉素治疗组的7倍 17 2 vs 2 3 脂质体阿霉素组较阿霉素组 患者心脏事件发生风险显著降低 AnnOncol 2004 15 440 449 PLD心脏安全性明显优于传统蒽环类药物 39 Gabizonetal CancerRes 1994 54 987 992 PEG修饰的脂质体可逃避免疫系统 延长循环时间 到达肿瘤组织前持续包裹在脂质体内 保持药物稳定性 新型蒽环类药物 聚乙二醇脂质体阿霉素 40 JournalofControlledRelease Volume172 Issue1 28November2013 Pages128 136 聚乙二醇化脂质体阿霉素淋巴组织亲和性 30小时后 脂质体阿霉素在淋巴结中的浓度是游离药物的14倍 41 热原 指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质 热原反应 冷颤 高热 出汗 昏晕 呕吐等症状 高热时体温可达40 严重者甚至可休克 尤其是在老龄患者 免疫力降低者 肾功能不全 高血压者 在静脉滴注给药过程中更容易出现热原反应 因此严格控制热原显得尤为关键 多美素 最高热原控制标准 临床使用最安全 多美素的热原控制标准为2 8ml kg 楷莱为1 1ml kg 而其他国产品牌只有0 85ml kg 多美素临床应用更安全 输液反应2326例原因分析曹双全 河北医科大学附属哈励逊国际和平医院 42 43 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 乳腺癌 DLBCLMF SSHL多发性骨髓瘤卵巢癌子宫内膜癌乳腺癌软组织肉瘤 NCCN指南推荐脂质体阿霉素治疗多种癌症 卵巢癌 子宫内膜癌 2020 4 8 44 卵巢癌标准化疗方案的发展集中于PLD 自2009年以来 NCCN指南推荐的卵巢癌化疗方案不断更新 更新的重点集中在脂质体阿霉素 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology 45 卵巢癌一线化疗方案 2017NCCN 2017 NCCN临床实践指南 卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌 2017年NCCN指南初始治疗方案重要更新 新增 卡铂AUC5 脂质体阿霉素30mg 每4周1次 共6疗程 理想减瘤术的 IV期患者 46 2018 NCCN临床实践指南 卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌 卵巢癌一线化疗方案 2018NCCN 2A 2A 2A 2A 2A 2A 2A 2018年NCCN指南新增I期上皮癌初始化疗方案 卡铂AUC5 脂质体阿霉素30mg 每4周1次 3 6疗程 既往所有证据级别的化疗方案全部统一 PLD与紫杉醇地位趋同 化疗方案更强调以铂为基础 卵巢癌一线化疗方案 2018NCCN 47 GynecolOncol 2011December 123 3 486 491 回顾性队列研究 BRCA突变组23例 缓解率为56 5 对照组41例 缓解率为19 5 p 0 004 BRCA突变组对比对照组 PFS有改善趋势 27 1周VS17周 OS有显著性差异 89 1周VS48 3周 PLD显著改善BRCA突变的复发EOC的PFS和OS 48 49 多美素 在乳腺癌 卵巢癌 淋巴瘤 骨髓瘤临床应用中的剂量推荐 PLD剂量 联合方案30 40mg m2 单药方案40 50mg m2 50 举例 身高170厘米 体重70公斤 他的体表面积 0 0061 170 0 124 70 1 905m2按照单药方案40mg m2 则该患者需要40 1 905 76 2mg 4支10ml 20mg 中国人适用的通式为S 0 0061 身高 0 0124 体重 0 0099 S示体表面积 单位 m2 H示身高 单位 cm W示体重 单位 kg 51 多美素 使用注意事项 应采用250ml5 葡萄糖注射液稀释 静脉滴注时间应超过30分钟 在开始滴注的5 10分钟内 应保持滴速在0 3mg min内 每分钟15滴以内 稀释后如不立即使