兽药GMP基本知识培训(新)PPT课件.ppt

培训日期 2013年1月 1 GMP基础知识培训 兽药GMP的发展及其内容 2 目录 兽药GMP概念与发展里程兽药GMP观念与质量意识兽药GMP条款 3 第一章 兽药GMP观念和质量意识 什么叫兽药GMP 4 第一节GMP概念 1 GMP是英文 GoodManufacturePractice 一词的缩写 中文翻译为优良药品的生产实践 国际上药品概念包含兽药 GMP自六十年代初在美国问世后 在国际上 现已被许多国家的政府 制药企业和专家一致公认为制药企业进行药品生产管理行之有效的制度 在世界各国制药企业中得到广泛的推广 5 第一节GMP概念 2 兽药GMP 是 兽药生产质量管理规范 的简称 兽药GMP 是兽药生产的优良标准 是在兽药生产全过程中 用科学合理 规范化的条件和方法来保证生产优良兽药的整套科学管现的体系 兽药GMP 实施的目标就是对兽药生产的全过程进行质量控制 以保证生产的兽药质量是合格优良的 6 第一节GMP概念 3 兽药是特殊商品 它关系到动物用药安全有效 养殖者经济效益和使用 食用 者安全的大事 怎样才能在复杂的兽药生产过程中 使兽药质量达到上述要求 多年实践证明 只有通过实施GMP管理 才能避免在生产过程中出现混淆 污染和差错等隐患 以保证兽药的质量 7 第二节GMP发展过程 国外GMP发展 1963年美国FDA首先颁布了GMP 经历数次修订是至今较为完善 内容较详细 标准最高的GMP1969年世界卫生组织 WHO 也颁发自己GMP 1971年英国制定了GMP第一版 TheOrangeGuide 1972年欧共体 EEC 公布了GMP总则 1974年日本以WHO的GMP为蓝本 制定了GMP 1988年东南亚国家联盟也制定了自己的GMP 8 第二节GMP发展过程 我国GMP发展1 我国人用药品实施GMP 1982年 中国医药工业公司制定了 药品生产质量管理规范 试行稿 1985年编写了 药品生产质量管理规范实施指南 1992年卫生部颁布了 药品生产质量管理规范 为配合 药品生产质量管理规范 的颁布 中国医药工业公司在1992年对 药品生产质量管理规范实施指南 进行了修订并出版发行 1998年国家质量监督管理局对 药品生产质量管理规范 进行修订 之后出版了 药品生产质量管理规范实施指南 2001年版 9 第二节GMP发展过程 我国GMP发展2 农业部在1989年颁布了 兽药生产质量管理规范 试行 2001年农业部对其进行修订 于2002年3月颁布新版 兽药生产质量管理规范 规定 凡在2005年12月31日前末取得 GMP合格证 的兽药生产企业 将被吊销 兽药生产许可证 不得再进行兽药生产 10 第三节 实施兽药GMP目的和意义 实施GMP目的和重要意义全面 正确学习和理解 兽药GMP 贯穿兽药GMP过程中的三条主线 11 实施GMP目的和重要意义 一 实施兽药GMP是我国兽药发展史上的里程碑 近年来 由于兽药质量问题和滥用兽药 使动物疾病控制受到影响 许多养殖产品存在药物残留超标 引起出口产品遭退货等事件 不仅造成国家的经济损失 同时严重影响我国的国际声誉 这些问题的发生 激起全社会对兽药产品质星的极大关注 在此形势下 农业部决心大力推行 兽约GMP 从根本上解决兽药质量问题 实施兽药GMP对保证兽药质量 规范兽药生产活动起到积极的保障作用 将在兽药行业中引发一场产业革命 同时是我国兽药事业发展史上的一个里程碑 12 实施GMP目的和重要意义 二 对兽药内涵的重新理解和正确的认识 树立GMP兽药质量观念 是实施兽药GMP的基本出发点 药物的使用 从个体动物给药发展到群体给药 给药方式及药物的剂型也发展到注射 口服 透皮 吸入 饲料添加 饮水等多种途径 兽药应用如此巨大的复杂的变化 引发了对兽药质量内涵的重新认识 现代化养殖业所需要的也即 适用的 兽药应归结为 安全 有效 均一 稳定 方便 经济 其中已把 安全性 列为首位 13 一 兽药的安全性 安全性 已从对用药动物的安全性 转移到对人类安全性 这是对兽药 安全性 的概念的根本转移 一种兽药即使效果非常好 但其安全性若达不到要求 最终仍将被禁止或限制使用 1 对用药动物的安全性 不仅要考虑一般的毒副作用 特别还应注意用药后在动物性产品内的残留问题 对用药动物的特殊毒性 包括致畸 致癌 致突变等 2 对兽药生产者及使用者的安全性 3 对兽药生产环境及使用环境的安全性 4 对养殖产品的食用者 使用者的安全性 14 二 兽药的有效性 由于养殖动物具有生存期短 疾病种类多 发病率高 传播迅速等特点 所以对兽药的有效性要求特别高 一个理想的兽药应具备高效 速效 长效 多效等特点 此外 兽药从单纯的功能转为多功能 所以对有效性的评价也变得十分复杂 例如 某种药物的治疗功效虽不理想 但其具有独到的促进生长功能 某种药物对这种动物治疗功效不佳 但对另一种动物却有较好疗效 等等 15 三 兽药的均一性 由于兽药剂型及给药方式的多样性 对兽药均一性的要求甚至比人药要求更高 例如饲料添加剂 往往所含的药物浓度较低 而同时有大量或多种的载体 在使用前还要添加到饲料中去 所以对药物的均一性要求特别高 不仅在产品出厂时是均一的 同时经过贮存 运输 饲料添加的再加工时都要保证药物的均一性 16 四 兽药的稳定性 兽药的稳定性不仅要求在贮存期稳定 有较长的有效期 同时也要求在使用中的稳定性 例如 有些药物制成溶液剂本身是稳定的 但加水制成饮水剂仍应不得沉淀 分层 否则即为不稳定 有些饲料药物添加剂加至饲料中再加工成颗粒料 要求药物能经受压制颗粒饲料时高温 高压 高湿等环境 而仍然保持稳定 17 五 兽药的方便性 由于前述兽药的给药方式大部分已从个体动物给药改变为群体动物给药 即一群动物同时给药预防或促进生长 在一群动物中 只要行一个动物出现病症 同群动物即使尚未出现病症也需同时给药 同时 现代化的养殖业养殖规模很大 往往一个养殖场同时饲养万头甚至一二十万头动物 兽药给药的方便性在此时显得十分的重要 18 全面 正确学习和理解 兽药GMP 只要抓住 兽药GMP 的精神实质 领会 兽药GMP 的基本要领 结合生产实践 善于思考 刻苦钻研 那么学习上的困难 即可迎刃而解 19 一 兽药GMP 的出发点 在于对兽药质量内涵的理解 兽药质量的优劣已不仅仅停留在是否符合质量标限准 而是要生产符合现代化养殖业所需要的 安全高效的兽药 对兽药质量的控制是全过程的 兽药企业应承诺从研制外发 生产 检验 销售 服务等全方位的优良质量 要纠正 些人 不搞GMP 产品检验照样合格 的错误观念 20 二 兽药GMP 的实施应以提高全体员工的素质为根本 兽药生产企业GMP的改造 首先是企业全体员上观念的GMP改造 企业全体员工是实施 兽药GMP 的 主角 假如没有全体员工对 兽药GMP 的全面 正确的理解 自觉地执行 那么建设再好的硬件与软件 一切将是徒劳的 21 三 兽药生产企业的生产环境 厂房 设施 设备等硬件 是实施 兽药GMP 的 舞台 没有这些硬件条件的保证 一切管理措施将无从着手 但同时也应理解兽药GMP的硬件是一个整体的概念 需要建设完整的 过硬的硬件 并不是仅仅依靠建一个洁净厂房或购置一台先进设备即是达到GMP的要求 22 四 兽药生产企业的各项管理软件是企业的 法规 是实施 兽药 的 剧本 一个优秀的 主角 在先进的 舞台 上 没有一个出色的 剧本 无法演好 兽药 这台 戏 面对兽药 的各项繁杂的管理要求 往往使一些兽药企业感到无从着手 但通过梳理 在这些管理要求中 有以下三条主线贯穿了全部 兽药 23 贯穿兽药GMP的三条主线 一 生产处处要防止污染 污染 的原义为 指原材料或成品被微生物或其他外来物掺杂 玷污 整篇 兽药 都在讨论如何防止产品被污染的问题 对兽药的管理 就是要从生产环境 厂房 人员 洁净及行为 设施 设备及容器 原辅材料 生产工艺 包装 仓储 销售 运输及管理制度等方面 防止 污染 的产生 24 二 事物件件需要验证 验证的原义为 能证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能导致预期结果 有文件证明的行动 验证的作用就是 变设想为事实 为质量保证的系统实施提供试验依据 从而使质量保证有了牢固的实践基础 兽药GMP的实施就是在广泛验证及反复验证 前期验证 同步验证 再验证及项目性验证 中进行生产活动 25 三 工作一律遵守制度 各项SOP也可理解为制度的一种形式 兽药GMP 管理的核心是依靠制订制度和严格执行制度 归纳以下几点 1 有一项工作 或活动 就必须有一项制度 2 有制度就必须执行 3 有执行就必须记录 4 有记录就要合综合 分析 检查 5 有综合 分析 检查 就有提高 改进 修订 6 一切制度必须坚决执行 自觉遵守 持之以恒 26 GMP有哪些主要内容 第二章 27 第一节GMP主要内容 1 第一章 总则 指出制订本规范依据及适用范围 第二章 机构与人员 明确兽药生产企业应建立的机构及其职责 对企业有关人员的要求 第三章 厂房与设施 提出厂区 厂房 洁净室 区 和设施的要求 第四章 设备 对设备的设计 选型 安装使用和管理作了明确的规定 28 第一节GMP主要内容 2 第五章 物料 对生产兽药所用物料的购入 储存 发放 使用等提出了要求 第六章 卫生 对环境卫生 厂房卫生 工艺卫生和个人卫生的要求 第七章 验证 明确兽药生产验证的对象及验证的要求 第八章 文件 兽药生产管理和质量管理的规章制度 文件和记录 29 第一节GMP主要内容 3 第九章 生产管理 对兽药生产过程的要求 第十章 质量管理 对兽药生产企业的质量管理部门的任务 领导 人员及职责的规定 第十一章 产品销售与收回 产品销售记录的要求和兽药退货 收回的记录及其处理的规定 第十二章 投诉与不良反应报告 对兽药生产企业提出的投诉与不良反应的有关规定 30 第一节GMP主要内容 4 第十三章 自检 兽药生产企业自检的要求 第十四章 附则 对本规范的用语 附录 解释 以上是2002年农业部颁布的 兽药生产质量管理规范 内容 共有十四章九十五条 31 第二章机构与人员 概述 兽药生产质量管理规范 明确规定 兽药生产企业应建立生产和质量管理机构 各类机构和人员职责应明确 并配备一定数量的与兽药生产相适应的具有专业知识和生产经验的管理人员和技术人员 兽药生产管理部门负责人和质量管理部门负责人均应由专职人员担任 并不得互相兼任 质量检验人员应经省级兽药监察所培训 经考核合格后持证上岗 质量检验负责人的任命和变更应报省级兽药监察所备案 32 机构和人员 1 机构 现代化的兽药生产企业的组织机构 实际上体现了企业的管理模式 质量管理部门直接向企业总经理汇报 2 各类机构和人员职责应明确 各机构间可相互协调 相互促进及监督 最大限度地调动各部门积极性 使整个企业运行获得最好的生产及经济效益 3 所有部门的工作都会对产品质量产生影响 33 机构 生产管理部门 1 负责生产管理文件的编写 修订 实施 2 负责制订生产计划 下达生产指令 3 负责或参与质量管理文件的编写 修订及实施 4 对产品制造 工艺规程 标准操作规程 岗位操作法及卫生规程等执行情况进行监督管理 5 解决生产过程中的技术问题 6 参与设备验证 负责生产工艺验证 7 负责生产技术经济指标的统计和管理工作 34 人员 1 在生产要素中 人的因素第一 人员素质水平的高低 对实施GMP起决定性作用 2 人员素质 文化程度 专业知识 实践经验 法规水平 组织能力 产品如人品 人员素质 决定了企业素质 决定了产用质量 产品质量 反映了企业素质 反映了人的素质 35 人员的培训 人员培训是实施兽药GMP工作的重要一环 需设置专门的机构负责培训工作 培训必需考核 培训和考核必需有记录 考试必须合格 新招聘的员工或更换工作岗位 必需培训考核合格 方可进入岗位 进入实际操作岗位的人员 必须达到操作熟练方可正式上岗 对从事高生物活性 高毒强污染性 强制敏性及有特殊要求的生产操作和质量检验人员 应接受相应的专业技术培训 兽药检验人员必须经省级兽药监察所培训考核合格方可上岗 锅炉工 电工 电梯工等工种 必需经有关部门培训考核发给上岗证 方可上岗 36 无菌操作岗位人员培训要求 37 第三章厂房与设施 兽药生产企业的厂房与设施是指原料药 制剂 药用辅料和直接接触兽药的药用包装材料等生产中所需建筑物以及与工艺配套的公用工程 为了满足兽药质量的要求 生产企业必须要有整洁的生产环境与所生产的兽药和适应的厂房与设施 包括规范化的厂房与相配套的净化空气处理系统 照阴 通风 水 气体 洗涤与卫生设施 安全设施等 38 厂房与设施 兽药GMP最基本的原则是采取 切措施防止兽药的生产受到环境 人员 物料等的污染 同时也要防止兽药生产污染环境 所以 在建设兽药生产厂房时 必须考虑选择适宜的厂内外环境以及合理的厂区分局和厂房内的布局 许多兽药剂型的生产规定必须在洁净的环境下进行 所以建设洁净厂房是实施兽药GMP十分重要的部分 但同时要防止片面理解为仅仅建设一个洁净厂房就是达到兽药GMP的要求了 洁净厂房必须依靠正确的使用 监测 维护方可达到洁净的效果 39 厂房与设施要求 1 厂外环境 兽药GMP 规定 兽药生产企业必须有整洁的生产环境 其空气 场地 水质应符合生产要求 厂区周围不得有影响兽药产品质量的污染源 在选择厂址时 尤其是建设洁净厂房时应注意 1 与交通要道保持适当距离 避免扬尘的干扰 2 避开散发大量粉尘 烟气和有害气体的工厂作业场所 3 位于最多风向的上风侧 最小频率风向的下风侧 4 避开不符合卫止条件的场所 应具备水源 交通 能源 三废处理 交通等 40 2 厂内环境 1 厂区内场地 道路宽敞 平整 无积水 不起尘 无露土地面 厂区主干道必要时应尽量遵循人员物料分流的原则 2 厂区内应保持一定的绿化面积 可铺植草坪或种植对大气含尘 含菌浓度不产生有害影响的灌木 但不宜种花 草坪不宜铺到洁净车间外墙下 应保持一定距离 3 厂区内应保持洁净卫生 不得随处堆放垃圾及废旧设备 应有垃圾及废弃物处理措施 厂区内不得有蚊蝇滋生场所 4 厂房建筑面积与占地面积的比例应恰当 生产用房 仓库 辅助用房的面积比例协调 与生产规模相适应 5 厂区内生产区应与行政区 生活区分开 合理布局 间距恰当 不得互相妨碍 41 厂房 一般生产区 有卫生要求 但无洁净级别要求 1 足够空间和合理布局 2 生产区的地面 墙壁及天棚的内表面应光滑平整 耐清洗 清洁无污迹 3 生产区最低照度不低于100lx 需增加照度的工序可另设局部照明 4 按生产的需要 在生产区内设控温控湿及通风设施 5 产生粉尘的生产区应有除尘设施 并控制尾气排放中的粉尘不得越标 6 生产区门窗应能密闭不得开放式生产 有防昆虫 防鼠措施 7 生产区内应有防火 防爆 防雷击等安全措施 42 仓库 a 通风防潮 仓库建筑层高恰当 高爽 有自然通风或机械通风设施 地面及墙面应有隔潮层 平地堆放仓库应有垫仓板 对湿度有特殊要求的物料或产品应有防潮设施 b 温度控制 一般物料及产品可在常温下保存 对物料有特殊要求的物料或产品应有控温设施 c 照明 照明应符合仓储要求 易燃 易爆物料仓库的电气设施应用防爆器材 d 地面承重能力应符合仓储要求 同时应耐压 不易裂缝 不起尘 易清洁 货架式仓库的货架强度 货位尺寸均应符合要求ce 仓库建筑的防火标准和防火 防爆设施应达到消防部门的标准并验收合格 物料和产品堆放时应留有消防通道 仓库应有避雷设施 f 有机溶媒 各种气体等易燃 易爆物件及液体强酸 强碱物料储罐的选材及加工均应符合使用及安全要求 必要时在液体储罐周围有防泄漏的措施 g 毒品 麻醉药品 精神药品及其他有毒 有害物料应另设专仓或专柜保存 h 仓库应有防鼠 防昆虫 防鸟的设施和措施 43 定义 洁净室是其空气洁净度达到 定级别 GMP定在30万级以上 可以供人活动的空间 并具有控制污染 排除污染干扰的能力 洁净空气 通过高效空气过滤器实现 分别定期监测动态和静态换气次数 微粒 沉降菌 浮游菌 表面微生物等 房间的压差 不同级别之间的房间需要有压差 厂房 洁净生产区 44 空气洁净度级别 45 洁净生产区工艺布局 1 进出不同洁净级别洁净厂房的人员和物料的出入口 均应分别设置 极易造成污染的物料 应设置专用入口 人员和物料进入洁净室的入口处 应设有各自的净化室和设施 2 洁净室内应只设置必要的工艺设备和设施 用于生产 贮存的区域不得用作非本区域内人员或物料的通道 3 输送人员和物料的电梯宜分开设置 电梯不宜设在洁净室 区 内 因工艺要求必需设置时 电梯出人口前应设缓冲室或其他确保洁净区空气洁净度级别不受影响的措施 4 兽药生产洁净厂房每一生产层每一洁净区均应设安全出口 一般应在相对方向上各设一个 面积较小或人员较少时 可按 建筑设计防火规范 设一个 5 洁净区门的开启方向 通向室外的门和安全门应向外开启外 其余的门均向压力大的方向开启 6 有防爆要求的洁净室应按有关规定设置 7 人净措施及人流 生产区平面上的人身净化 简称人净 布置包括更衣 含鞋 盥洗 缓冲几个部分 46 生产洁净服 工作服的选材 式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应 不同级别洁净室 区 的工作服应有明显标识 并不得混用 洁净工作服的质地应光滑 不产生静电 不脱落纤维和颗粒性物质 无菌工作服必须包盖全部头发 胡须及脚部 并能最大限度地阻留人体脱落物 不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗 整理 必要时消毒或灭菌 工作服洗涤 灭菌时不应带入附加的颗粒物质 工作服应制定清洗制度 确定清洗周期 进行病原微生物培养或操作区域内使用的工作服应消毒后清洗 100000级及其以上区域的洁净工作服应在洁净室 区 内洗涤 干燥 整理 必要时应按要求灭菌 47 净化空调系统与一般空调系统的区别 1 三级过滤 一般空调系统只有一级最多二级过滤 而净化空调系统则为三级过滤 2 末端过滤 一般空调送风口即末端只有风口而无过滤器 而净化空调系统则在送风口设有高效或亚高效过滤器 这对确保室内洁净度 不被系统和风口污染至关重要 48 厂房和设施 建筑装饰 1 不产尘 不产菌的原则2 不积尘不积菌的原则3 容易清洁的原则4 地面地面是药厂洁净室围护结构中最受重视的 1 耐磨性 2 耐侵腐 3 防静电 4 防滑 5 可无接缝加工 6 易清扫 5 墙面一般要求 1 易脏 易清扫 2 表面光洁 3 一旦表面剥落或损坏时不产尘 4 耐冲击 5 转角处可用弧形材料或密封材料处理 49 第四章设备 对设备选型的要求 兽药GMP 规范 规定 兽药生产企业必须具备与所生产产品相适应的生产和检验设备 其性能和主要技术参数应能保证生产和产品质量控制的需要 设备选型的原则 选购设备时便于生产和使用 保证产品质量 防止污染和混药 利于维修和保洁 50 对设备的要求 1 适用性应与兽药生产的种类 剂型 工艺和产品质量要求相适应 避免小马拉大车或杀鸡用牛刀 2 稳定性与药品接触的表面不得与药品发生理化反应 不得释出物质或吸附产品 3 密闭性不得有污染源污染产品 尤其需要润滑或冷却的部件不得与药品原料 容器塞子 中间体或药品本身接触 4 精确性应能满足生产或检验精确度的要求 51 对设备的具体要求 一 1 用于制剂生产的配料罐 混合槽 灭菌设备及其他机械和用于原料药精制 干燥包装的设备 其容量尽可能与批量相适应 2 应能满足产品验证的有关要求 合理布置有关参数的测试点及设置取样口 3 洁净室应采用具有防尘 防微生物污染的设备 4 应结构简单 需要清洗和灭菌的零部件要易于拆装 5 凡与药物直接接触的设备内表层应采用不与药物反应 不释出微粒及不吸附药物的材料 6 不便拆装的设备要设有清洗口 设备表团应光洁 易清洁 设备内壁应光滑 平整 避免死角 砂眼 易清洗 耐腐蚀 52 对设备的具体要求 二 7 无菌室内的设备 除符合以上要求外 还应满足灭菌要求 8 纯化水 注射用水的贮罐和输送所用管道的材料应无毒 耐腐蚀 其管道不应有不循环的静止角落 并规定清洗 灭菌周期 贮罐的通气口应安装不脱纤维的疏水性除菌过滤器 9 纯化水 注射用水的制备 储存和分配系统应能防止微生物滋生和防污染 注射用水的储存可采用80 以上保温 65以上保温循环或4 以下存放 10 对生产中产尘较大的设备 如粉碎 过筛 混合 制粒 干燥 压片 包装等设备宜局部加设防尘围帘和捕尘吸粉装量 53 对设备的具体要求 三 11 设备 管道的保温层表面必须平整 光滑 不得有颗粒性物质脱落 不宜用石棉 水泥抹面 最好采用金属外壳保护 12 灭菌设备内部工作情况须用仪表监测 定期验证 13 与药物接触的压缩空气及洗瓶 分装 过滤用的压缩空气应经除油 除水 净化处理 其洁净度与使用的工艺所在的洁净室级别相同 14 流态化制粒 干燥及气流输送所用的空气应净化 尾气应除尘后排空 15 制造 加工 灌装注射剂时 不得使用可能释出纤维的液体过滤装置 否则须另加非纤维释出性过滤装置 54 对设备的具体要求 四 16 使用润滑油 冷却剂 密封套的部件 要有防止冈泄漏而污染原料 半成品 成品包装容器的措施 17 与药物直接接触的干燥用气 压缩气体及情性气体均应设置净化装置 经净化处理后 气体所含微粒和微生物应符合该区域规定的空气洁净度要求 干燥设备出风口应有防止空气倒灌的装置 18 生产 加工 包装青霉素等强致敏性药物 某些甾体药物 高活性 有毒害药物的生产设备必须分开专用 某些难以清洁的特殊品种 其生产设备亦宜专用 19 对产生噪声 震动的设备 应分别采用消声 隔离装置 改善操作环境 55 对设备安装的要求 1 设备安装的布局应符合工艺流程 以防止混药或遗漏工序 如系列操作设备 就按次序排列安装 注射液用灭菌设备 要安放在待灭菌成品的必经之路上 以防止可能的遗漏或混淆 2 设备安装应留有便于操作和放置原辅料的空间 3 设备的安装应便于设备维修 保养 清洗 消毒或灭菌及可能的更换或搬迁 为此 设备与墙 其他设备 管道及天棚之间应有适当的距离 4 设备的控制部分应当安装在操作人员易于管理的地方 但应防止人对设备的污染或设备对人的影响 56 对设备安装的具体要求 1 当设备安装在跨越不同洁净等级的房间或墙面时 除考虑固定外 还应采取密封的隔断装置 以保证达到不同等级的洁净要求 2 传输设备不应在万级的强毒 活毒生物洁净室 区 以及强致敏性洁净室 区 与低级别的洁净室 区 之间穿越 传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧 3 宜设计或选用轻便 灵巧的传送工具 如传送带 小车 流槽 软接管 封闭料斗等 以辅助设备之间的连接 4 洁净室尽量采用无基础的设备 除特别要求外 一般不宜设地脚螺栓 必须设置设备甚础时 可采用可移动砌块式水磨石江洁基础块 能随地放置 不影响楼面光洁 5 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称及流向 57 设备管理 设备管理 建立健全规章制度 包括建立登记制度 动力系统管理制度 计量管理制度 备品备件的管理制度 定期维修 保养制度 使用管理制度 验证管理制度 58 设备的预防性维护 即对设备在规定的期限或一定运行时间内进行有规律的检修维护 以发现隐患 杜绝事故发生 确保其正常运行 1 制定设备保养检修规程2 设备检查检查设备润滑情况和有无跑 冒 滴 漏 并建档保存 3 制定设备清洁洗涤规程 59 制定设备清洁洗涤规程 1 洗涤方法和洗涤周期 2 关键设备要明确清洁后的验证方法 3 清洗过程及清洗后检查的有关数据应记录保存 4 无菌设备的清洗 尤其是直接接触药品的部位和部件必须保证无菌 并标明灭菌日期 必要时要进行微生物学的验证 经灭菌的设备应在3天内使用 否则应重新灭菌 5 同一设备连续加工同一无菌产品时 每批这间要清洗灭菌 同一设备连续加工同一非无菌产品时 亦应根据自身产品的特点规定彻底清洗的周期 6 可移动的设备宜移至清洗区清洗 7 生产操作所使用的设备和容器是重点清洁对象 它们的清洗方法 清洗度应与相应的生产要求相适应 8 容器的清洁一般可用高压水束或蒸汽 对不锈钢容器 在容器使用后立即进行 60 设备使用管理制度 1 设备 仪器的使用 应按使用说明书 由企业指定专人制定标准操作规程 S0P 及安全注意事项 2 操作人员须经专业培训 考核 确认能掌握应知应会时 才可上机操作 3 严格实行设备使用要定人 定机 专人管理 使用登记的规定 并做好设备运行记录和交接记录 4 设备应有明确的状态标志 如 正在运行中 正在检修中 待清洁 等 热压灭菌设备 用于分装无菌或灭菌制剂的灌封设备及除菌过滤器等必须验证 并有验证周期和标识 测量 检测的仪器 仪表 衡器 量器等必须经计量检验 未经验证或校验的设备不得使用 5 不合格的或不再使用的设备 如有可能应搬出生产区 未能搬出前应有明显标志 6 企业设备 动力管理部门应定期对企业内各种设备的使用情况做出综合分析报告 报送企业分管负责人 61 第五章物料 原料和辅料 物料是原料 辅料及包装材料的总称 原料是指用于药品生产的 规定质量的 所有的有效成分 辅料是构成药物制剂必不可少的组成部分 虽无疗效 但与制剂的成型 稳定性及成品的质量和药物代谢动力学方面都有密切的联系 因此 在药品的生产过程中 应将辅料与原料同样要求 并进行同样的管理 包装材料包括内外包装物料及标签 使用说明书 62 物料管理 物料是产品的基础 物料应符合相关质量标准 应有合格的供应商 物料的购入 初检 检验 入库 储存 发放 使用应符合要求 储存过程中应按品种 规格 批号分别堆放 并标以明显的标志 特别强调标签 说明书的管理 63 生产部门的物料管理 领料 1 生产部门应按生产指令单向仓库限额领用原辅料 包装材料 2 生产部门材料员应根据送料单核对原辅料 包装材料的品名 规格 批号 数量 供货单位 只有包装完好并贴有合格证才可收货 3 生产用的原辅料应包装严密 标志明显 内外包装层均有标明品名 规格 生产厂及批号的凭证 4 确认符合要求的原辅料 包装材料 填写生产部门收料记录 64 生产部门的物料管理 存放 1 原辅料 包装材料使用前 需经核对品名 规格 批号 数量 含量 外观性状 供货单位 填写相应的原始记录 2 凡少量必须存放于生产部门的整装原辅料 每次启封使用后 剩余的散装原辅料应及时密封 由操作人在容器上注明启封日期 剩余数量及使用者签名后 由专人保管或退库 再次启封使用时 应核对记录 3 根据产品的不同要求 制订生产前小样试制制度 对制剂和原料药成品质量有影响的原辅料 在货源 批号 规格改变时 应进行必要的生产前小样试制 必要时应进行验证 确证符合要求后 填写小样试制合格报告单 经有关部门审批签署后 才能投人生产 4 印有品名 商标等标记的包装材料 应视同标签管理 5 生产部门对物料的暂存 发放 领用可参照仓库物料管理有关规定执行 65 生产部门的物料管理 使用 1 生产部门领用的原辅料 包装材料 应按定置管理要求 各自放置在不同的存放区 按品种 规格 批号分别堆放 并标以明显的标志 存放区应清洁 干燥 不受污染 2 确需在生产部门放置的主要原辅料 包装材料 生产部门应具备相应的贮存条件 并做好记录 内容包括品名 批号 领用数量 剩余数员 生产单位等 贮量不宜超过二天的使用量 特别情况企业应另行规定 3 为避免原辅料 包装材料的外包装上的尘埃和微生物污染操作环境 应在指定地点除去外包装 对于不能除去外包装的物料 应除去表面尘埃 擦拭干净后才能进入生产区 66 物料 标签和包装材料 兽药标签和说明书必须按照统一要求印制 其文字及图案不得擅自加入任何未经批淮的内容 兽药标签和说明书的字迹必须清晰易辨 兽用标识及外用药标识应清楚醒目 不得有印字脱落或粘贴不牢等现象 并不得用粘贴 剪切的方式进行修改或补充 对贮藏有特殊要求的必须在标签的醒目位置标明 兽药有效期按年月顺序标注 标签 说明书内容不得超出农业部和当地农牧行政主管部门批准的兽药说明书所限定的内容 文字表达应与说明书保持一致 67 第六章卫生 环境卫生 环境卫生 无污染源 无跑冒滴漏 设备 容器 工具按规定的管理要求放置并应符合清洗后的卫生标准 生产场所不得吸烟 禁止吸烟的标志应明显 按清洁消毒规程进行清洁 消毒剂定期更换 无卫生死角 卫生用具易清洗消毒 存放地点对产品不造成污染 生产区内不得有与生产无关物品 地漏需要清洁 定期液封和检查 68 第六章卫生 环境卫生 一般生产区 无洁净度级别要求区域 1 地面整洁 门窗玻璃 墙面 顶棚洁净完好无污迹 灰尘 设备 管道 管线排列整齐光洁 无灰尘 无跑 冒 滴 漏 定期清洁 并作清洁记录 2 设备 容器 工具按规定的管理要求放置并应符合清洗后的卫生标准 3 生产场所不得吸烟 禁止吸烟的标志应明显 如有必要 应在全厂区禁止吸烟 生产场所不得吃食品 存放食物 不得存放与生产无关的物品和私人杂物 如外衣 报纸 餐盒等 不得种养花草 69 卫生清洁措施的目的 是为了消除所有污染和交叉污染的潜在来源 这些污染会对产品质量产生风险 目标 2020 4 8 70 污染的传播 气流 微粒的主要传播方式交叉污染或接触传播 微生物污染的主要方式静电 可以传播微粒 也会在放电时引起损害 2020 4 8 71 微粒包括灰尘 纤维 头发 皮屑 玻璃及金属屑 这些东西主要来自人员 衣物设备和空气 将清洁工作作为日常的习惯 防止产品污染 微生物包括细菌 病毒 霉菌代谢物等 细菌是非常可怕的东西 我们必须保证我们的产品无菌 72 原则8 将清洁工作作为日常的习惯 防止产品污染 73 洁净度级别为三十万级及十万级区 1 除应符合 般生产区的要求外 不定期必须做到设备 容器 工具和管道保持清洁 为了避免原辅料 包装材料的外包装上的尘埃和微生物污染操作环境 应在指定地点除去外包装 对于能除去外包装的物料 应除去表面尘埃擦拭干净后才能进入生产区 外包装材料未彻底清洁前不得进人本区域 2 区域内的控制应符合 兽药GMP 的规定 质控部门要指定专人定期检查本区工艺卫生及洁净度 检查后记录检查结果 74 洁净度级别为万级 百级区域 1 除应符合一般生产区和30万级反10万级区域所规定的要求外 还必须严格执行洁净区管理制度 2 菌落测试每班一次 按要求进行 3 需要进人洁净室的原辅料 除去外包装后 还应对直接接触药物的包装材料容器按工艺要求进行清洗 灭菌并记录 4 更换品种时 必须交顶棚 墙面 地板用消毒剂擦拭干净 接触药物的容器 器件洗涤干净后灭菌 工具 台板用无菌水冲洗后 再用消毒剂擦拭 5 洁净室不得安排三班生产 每天必须有足够时间用于消毒 更换品种时也必须至少有6小时的间歇 75 洁净生产区消毒 洁净厂房应定期消毒 使用的消毒剂不得对设备 原料 包装材料 成品等产生污染 消毒剂应轮换使用 防止产生微生物耐药菌株 洁净室的墙面 天花板 门 窗 机器设备 仪器 操作台 车 桌 椅等表面以及人体双手 手套 应定期清洁并用消毒剂喷洒 无菌室用的消毒剂必须在层流工作台中 用0 22微米的滤膜过滤后方可使用 消毒 灭菌 过程要进行记录 记录应归入批生产记录中 消毒 灭菌 记录应包括 消毒 灭菌 的过程 消毒 灭菌 后的情况 消毒 灭菌 的时间和消毒 灭菌 执行人等 76 洁净厂房的清洁规程 1 清洁的对象或范围 2 清洁方法 直接接触生产工艺的设备 容器 管道的清洁方法应先验证 3 清洁程序 4 间隔时间 清洁频率和周期 5 清洁用的设备 6 使用的清洁剂或消毒剂及配制方法 7 清洁工具的清洗方法和存放地点 8 清洁程度和效果的评价 9 清洁工作操作记录及操作日期 操作人签名 凡是需要清洁的厂房 车间 岗位 设备 容器等均应有状态标志 如 待清洁 77 将清洁工作作为日常的习惯 防止产品污染 78 洁净厂房消毒 灭菌 规程 1 消毒 灭菌 的范围 2 消毒 灭菌 的间隔时间与频率 3 消毒 灭菌 方法 4 使用的消毒剂 5 消毒剂的配制 6 每次消毒 灭菌 所花费的时间 79 卫生 原材料进入生产区卫生 1 从库房领出的原辅料包装应无尘泥污染 无虫叮鼠咬 无污染痕印 密封完整包装完好才得搬运至原辅料脱包间 2 原辅料脱外包装后装入从传递柜送出的料箱 料箱平时放在原捕料暂存间 装好料后附原辅料传递卡 打开待递柜外门 送入传递柜后 关上传递柜外门 通知原辅料暂存间工作人员 3 原辅料暂存间工作人员 打开传递柜内门将原辅料接进后关闭传递柜内门核对运料卡片 与内包装说明完全符合并点清数量后放入原辅料暂存间待用 内包装要用75 乙醇擦拭消毒 4 进入无菌分装间的原料内包装要在装有紫外灯的传递窗中消毒30min 5 不合格的原辅料及生产中出现的废品按原辅料入场的反顺序运出处理 80 环境卫生 原辅料脱外包装后装入从传递柜送出的料箱 有必要的清洁或消毒的程序 为了保证在生产中所使用的设备 工具 容器 管道及照明器具的清洁与正常运转 必须制定清洁保养制度和清洁规程 无菌制剂所使用的设备 容器 工具及照明设备 要求每批之间均作全面的清洁和保养 生产设备还包括输送物料的管道 泵等 要求输送管道没有死角 无水平的管道 81 生产员至少每年体检一次 建立健康档案 患有传染病 隐性传染病 精神病者不得从事兽药 生产工作操作人员的手不得直接接触起始原料 一级包装材料 中间产品或待包装产品 生产者要经常洗澡 理发 副胡须 修剪批甲 换洗衣服 保持个人清洁 带菌皮肤病 如皮癣 灰指甲等 以及其他有可染影响兽药质量的人 不得从事直接接触兽药的生产 直接接触兽药工序的操作人员 不得化妆 佩带饰物与手表 洁净度百级 万级区域操作人员皮肤不得有外伤 炎症 瘙痒者本区域操作人员宜戴无菌手套或每半小时消毒一次手 卫生 人员的卫生 82 卫生 洁净区工作规则 洁净区内的操作人员的动作应尽量缓慢 避免剧烈动作 参观人员 上级检查人员 企业的管理人员等都不得进入洁净区域 只允许在参观走廊进行参观 检查工作 洁净区的门应关紧 人员进出次数应尽可能减少 洁净区内应安装内部电话 避免增加洁净区门的开关次数 保持洁净区的风量 风速 风型和风压 在无菌区 操作人员应受更多的自我约束 例如操作人员正戴着无菌手套 就不能破坏它的无菌状态 开门时 应用肘部而不是用抓门把手的方法 不要碰门罩或帽子 不要拾地上的东西 开始工作前和碰了未消毒的东西后均要以消毒剂擦洗 此外 每次休息或手套碰破或脏污时要更换手套 每次休息时或间隔一定时间就要更换一次口罩 无菌区的操作人员应尽量减少上厕所的次数 如确有必要上厕所时 应脱去无菌服 换鞋 上完厕所后 则应彻底洗手 消毒 然后按正确方法穿无菌服 但要戴新口罩和新手套 83 生产区行为 84 更衣 1 85 更衣 2 86 物品 87 门 88 管路 89 行走 90 站 91 搬动物品 从不把身体放在药品的上面 92 洁净室内的行为 正确的操作行为 不允许的行为 2020 4 8 93 TheProductandYou产品和你 如果你不知道 那就问 如果你不能问 那就不要做 2020 4 8 94 补充 药品记录与文件的关系 按照步骤书写书面的程序 写你该做的 遵守书面程序 以防止污染 混淆和差错 做你所写的 及时 准确地记录操作 或工作 过程及结果 记你所做的 95 第七章验证 验证概念 能证实任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统能导致预期结果的有文件证明的一系列活动 验证过程 验证的主计划 验证的子计划 验证的方案 验证的组织实施 验证的报告及审批 96 验证过程 制定验证方案验证的组织实施验证报告及其审批 97 验证的分类 一 常见的按照产品和工艺的要求以及设备的变更 工艺修改等验证的特点分类 验证的方式可以分为四种类型 前验证 同步验证 回顾验证及再验证 二 按验证方案的性质与阶段分类大致可分为两种类型 即安装确认 运行确认和工艺 产品验证 98 验证分类 兽药生产验证应包括 厂房 设施 空调系统 水系统 工艺用气系统等 及设备安装确认 运行确认 性能确认 设备清洁验证 模拟生产验证 最差条件 和产品验证及仪器仪表的校验 对厂房 设施及设备应进行安装确认 运行确认 性能确认 模拟生产验证和产品验证及仪器仪表的校验 产品的生产工艺及关键设施 设备应按验证方案进行验证 当影响产品质量的主要因素 如工艺 质量控制方法 主要原辅料 主要生产设备或主要生产介质等发生改变时 以及生产一定周期后 应进行再验证 99 清洁验证 清洁验证是指对设备 容器或工具清洁方法的有效性的验证 其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洗剂残留的污染 验证的内容包括清洗方法 采用清洁剂是否易于去除 冲洗液采样方法 残留物测定方法及限度等 验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部件 最难清洗的产品以及主药的活性等 100 制剂生产的验证 产品生产工艺过程 凡能对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺都应进行验证 验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑可能遇到的条件 可以采用最差状况的条件 最差条件 或挑战性试验 验证后的产品质量以经过验证的检验方法进行评估 一般应验证连续重复三个批次以上 以证明工艺的可靠性和重现性 101 不同剂型所包括的验证 一 粉针剂生产验证1 灭菌系统的验证如上所述 2 公用工程系统的验征同厂房与设施的验证 3 无菌分装模拟实验其中有非培养基模拟分装法和培养基模拟粉针分装试验两种 4 产品生产工艺过程的验证二 小容量注射剂生产验证1 厂房与公用系统验证2 设备验证生产工艺验证三 片剂生产验证1 设备的验证2 工艺验证四 预混剂生产验证1 混合时间验证2 包装验证 重量检查 102 第八章文件 兽药生产企业的文件系统是指贯穿于兽药生产管理全过程 连贯有序的系统文件 文件系统是兽药生产企业实施兽药GMP软件的基础 一个运行良好的兽药生产企业不仅靠先进的厂房 设备等硬件的支撑 也要靠管理软件的运作 在兽药生产过程中 要做到 切要有文字规定 一切要按规定办事 一切活动要记录在案 一切要由数据说话 一切工作要有人签字负责 103 文件类型 兽药生产质量管埋规范 第六十六条规定 兽药生产企业应有完整的生产管理 质量管理文件和各类管理制度 记录 文件类型分为制度 标准和记录 凭证 三大类 1 标准类文件主要是关于阐明要求的文件 包括技术标准 管理标准和工作标准 2 记录 凭证 是关于阐明结果或证据的文件 它反映实际生产活动中执行情况的实施结果 一般分为记录 凭证和各种报告等 104 文件的制定 生产管理和质量管理的文件制订要经过起草 审查 批准 生效 修正和废除等程序 兽药GMP 第七十 条规定了制定生产和质量管理文件的要求 1 文件的标题应能清楚地说明文件的件质 2 各类文件应有便于识别公文本 类别的系统编码和日期 3 文件数据的填写应真实 清晰 不得任意涂改 若确需修改 需签名和标明日期 并应使原数据仍可辨认 4 文件不得使用于抄件 5 文件制定 审查和批准的责任应明确 并有责任人签名 105 文件的管理和使用 文件的管理是指包括文件的设计 制订 审核 批准 分发 执行 归档以及文件变更等一系列过程的管理活动 因此 企业应制订文件管理制度 内容包括各类文件的保管和归档应符合要求 各种生产记录应保存3年或产品有效期后1年 补充 l 文件的编码 2 文件的发放 3 文件的执行与检查 4 文件的使用与培训 5 文件的保管与归档 6 文件的变更 7 文件的销毁 8 文件管理的持续改进 106 第九章生产管理 按照兽药GMP的精神 合格的产品质量是设计和生产出来的 而不是仅仅依靠检验检出来的 实施兽药GMP就是要使企业的质量工作的重点从传统的产品检验转向对生产过程的控制 企业的生产管理部门的工作目标是 确保生产按照预定的生产方法和其他相关程序及兽药GMP的要求进行 确保生产过程是处在受控状况下 从而保证产品符合质量标准要求和兽药GMP的要求 107 生产管理文件 兽药GMP 在第七十二条明确规定了生产兽药必须制订生产工艺规程 岗位操作法或标准操作规程 工艺规程是兽药生产和质量控制中最重要的文件 是规定生产所需要原料和包装材料等的数量 质量 以及工艺 加工说明 注意事项 生产过程控制的一个或一套文件 是企业组织和指导生产的重要依据 也是技术管理工作的基础 工艺规程一般3 5年修订一次 岗位操作法是对备具体生产操作岗位的生产操作程序 技术 质量管理等方面作进一步详细要求 标准操作规程也称SOP 是经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法 也就是对某项具体操作所作的书面文件企业可选择一种形式进行编制 岗位操作法和SOP一般不超过2年修订一次 108 补充 生产文件间的关系 工艺规程为总文件 是制定工艺文件的基础 SOP应非常详尽具有现场操作的指导性 为可操作的文件 批生产记录 批档案 为你按照SOP操作的证明文件 109 生产记录类文件 1 岗位操作记录 岗位操作记录是指执行岗位操作法或SOP的记录 2 批生产记录 一个批次的带包装品和成品的所有的生产记录 包括岗位操作记录和其他相关记录 能提供该产品的生产历史 以及与质量有关的所有情况 批生产记录有质量的可追溯性 3 批生产记录 批包装记录是指每批产品包装工序操作内容的记录 实际上是包装与贴签工序在SOP指令下的记录 4 清场记录 清场包括清理场地和清洁场地 清场的目的在于有效地防止生产中兽药混淆和差错事故产生 防止交叉污染的产生 110 补充 药品记录与文件的关系 按照步骤书写书面的程序 写你该做的 遵守书面程序 以防止污染 混淆和差错 做你所写的 及时 准确地记录操作 或工作 过程及结果 记你所做的 111 记录填写的注意事项 1 内容真实 数据完整 记录及时 不能造假记录 2 字迹消晰 端正 不能用铅笔填写 3 不得撕毁或任意涂改记录 更改错误时 不能用刀刮 不能用橡皮和涂改液 应在错误处划一横线 在旁边重写 签名并注明日期 4 按表格设计的内容填写齐全 不能留有空格 如无内容填写时要用 表示 重复上面内容记录时 不能用 同上 或简写符号 表示 应重新抄写 5 品名不得简写 应写全名 如硫酸庆大霉素 不能写成 庆大 6 与其他岗位 班组或车间有关联的操作记录应做到 致性 连贯性 7 操作者 复核者均血填写全名 不能只写出姓或名 8 填写日期应横写 不能简写 如2002年1月20日不行写成02 1 20或20 1等形式 112 补充知识 写记录的技巧一 在任何正式文件上 不要使用非水溶性笔 不要使用铅笔 2020 4 8 113 清楚的记录数据 技巧二 24 27 29 2 2020 4 8 114 使用正确的方法来修订你的错误 技巧三 2020 4 8 115 不要涂抹 不要使用修正液 不要使用即时贴 技巧三 2020 4 8 116 我发誓我说得都是真实的 写的越详细 那么文件就越能够被理解 技巧四 2020 4 8 117 当你正在工作 或正在观察某个事情的时候 记录下你的工作内容 技巧五 2020 4 8 118 不要签字 直到这项工作完成 请签字 不行 这步还没有完成 技巧六 2020 4 8 119 Lotno XYZ 2020 4 8 120 生产过程管理 生产指令的下达 一批兽药的生产起始