心血管药物Cardiovasculardrugs.ppt

心血管药物cardiovasculardrugs heartdiseasefactsheartdiseaseistheleadingcauseofdeathforbothmenandwomen morethanhalfofthedeathsduetoheartdiseasein2009wereinmen about600 000americansdiefromheartdiseaseeachyear that s1inevery4deaths 1coronaryheartdiseaseisthemostcommontypeofheartdisease killingmorethan385 000peopleannually intheunitedstates someonehasaheartattackevery34seconds eachminute someoneintheunitedstatesdiesfromaheartdisease relatedevent heartdiseaseistheleadingcauseofdeathforpeopleofmostracial ethnicgroupsintheunitedstates includingafricanamericans hispanics andwhites forasianamericansorpacificislandersandamericanindiansoralaskanatives heartdiseaseissecondonlytocancer coronaryheartdiseasealonecoststheunitedstates 108 9billioneachyear thistotalincludesthecostofhealthcareservices medications andlostproductivity highbloodpressure highldlcholesterol andsmokingarekeyheartdiseaseriskfactorsforheartdisease abouthalfofamericans 49 haveatleastoneofthesethreeriskfactors severalothermedicalconditionsandlifestylechoicescanalsoputpeopleatahigherriskforheartdisease including diabetesoverweightandobesitypoordietphysicalinactivityexcessivealcoholuse riskfactors 心血管药物cardiovasculardrugs 强心药cardiotonicagents抗心绞痛药antianginaldrugs抗心率失常药antiarrhythmicdrugs抗高血压药antihypertensivedrugs抗高脂蛋白血症antihyperlipoproteinemicdrugs 心肌细胞膜电位与离子转运 零电位 阈电位静息电位 动作电位 actionpotentialduration 细胞膜 0相 除极 na 快速内流1相 快速复极初期 k 短暂外流2相 ca2 及少量na 经慢通道内流 k 外流3相 快速复极末期 k 外流4相 静息期 复极过程膜电位恢复到 60 50mv时 细胞才对刺激产生动作电位 之前为effectiverefractoryperiod erp erp大 心肌不起反应的时间长 不易发生快速性心律失常 药物 影响心肌细胞膜的离子通道 改变离子流 i 强心药cardiotonicagents 正性肌力药inotropicagents 慢性或充血性心力衰竭 congestiveheartfailure chf 诱发因素 心肌局部缺血 高血压 非阻塞性心肌病变 先天性心脏病正性肌力药加强心肌收缩性血管扩张剂 利尿药 血管紧张素转化酶抑制剂降低前 后负荷强心药抑制膜结合na k atp酶活性的强心苷b 受体激动剂pde 磷酸二酯酶 抑制剂加强肌纤维丝对ca2 敏感性的钙敏化药 强心苷类cardiacglycosides 洋地黄毒苷digitoxin 地高辛digoxin 抑制心肌细胞膜结合的na k atpase 逆浓度梯度主动转运3na 出细胞外 2k 进入细胞内 使细胞内na 增多 k 减少 并经na ca2 双向交换进一步导致细胞内ca2 增加 使心肌收缩加强 ca2 是触发心肌兴奋 收缩偶联的关键物质 胞浆内游离ca2 能和心肌钙蛋白troponin结合 解除原肌球蛋白tropomyosin对actin和肌球蛋白myosin相互作用的抑制 使actin在横桥间滑动 化学能 机械能强心苷类中毒引发心律紊乱 可用钾盐防止或缓解 f 60 80 治疗血药浓度 0 5 1 5ng ml中毒血药浓度 2ng ml narrowtherapeuticindex 毛花苷clanatosidec 毒毛花苷kstrophanthink 结构特征 配糖基 由糖苷基与配糖基两部分组成糖苷基部分 以1 4 糖苷键连接 糖基本身并无活性 糖越少 强心作用越强 苷元水溶性小 正性肌力作用减弱 脂溶性增加 易进cns 中枢毒副作用 五元环 植物 cardenolide六元环 动物 bufadienolide 3 糖苷基 多为d glucose d digitoxose l rhamnose d cymarose 常见糖苷基 甾核立体构象 顺 反 顺 通常3 位有oh 与糖苷基连接 转为 构型则失活 通常14位有oh 若脱水成双键 8 14or 14 15 则失活 c14应保持sp3杂化在甾核的其它位置上可引入oh 通常10 13 有两个甲基 称19 ch3和18 ch319 ch3氧化为19 ch2oh或19 cho 活性升高 若氧化为19 cooh 则活性大大降低19 ch3脱除 活性大大降低 卡烯内酯cardenolide蟾二烯羟酸内酯bufadienolide 17 位 不饱和内酯环内酯环变为17 位 则活性降低双键被饱和 或内酯环打开 活性均显著降低或消失 不饱和氰基取代 保留活性 双键 5 6和 16 17保留作用 8 9丧失强心作用 phosphodiesteraseinhibitors pde以多种同工酶形式存在于人体细胞中 其中位于心肌细胞膜上的pde 对于camp具有高亲和性和专一性 pde 是camp和cgmp的降解酶 其活性被抑制将增加胞内camp的量 高浓度的camp激活多种蛋白激酶 使心肌膜上钙通道开放 促ca2 内流 促进心肌纤维收缩 发挥正性肌力作用和血管舒张作用 达到强心的目的 药用 选择性pde 抑制剂 氨力农amrinone 副作用多 依洛昔酮enoximone 可长期口服 耐受良好 米力农milrinone 活性增强10 20x 匹洛昔酮piroximone 比enoximone强5 10x 1adrenoceptoragonists 多巴胺dopamine 加快心律副作用 多巴酚丁胺dobutamine 口服无效 体内由catechol o methyltransferase催化代谢 异波帕胺ibopamine 地诺帕明denopamine 口服有效 扎莫特罗xamoterol 双重作用 交感神经功能低下时 产生正性肌力作用和频率 亢进时负性肌力作用 不适用于重症chf 普瑞特罗prenalterol 选择性 1受体激动剂 对 2无明显作用 治疗伴有心肌梗死的心力衰竭 心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的 暂时的缺血和缺氧综合征 改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础 通过舒张冠状动脉 解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血通过舒张静脉 减少回心血量 降低前负荷舒张外周小动脉 降低血压 减轻后负荷 降低心室壁肌张力 减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求 ii 抗心绞痛药antianginaldrugs 1no供体药物2钙拮抗剂calciumantagonists3 受体阻断剂 blockers 见抗肾上腺素药物 2 1no舒张血管作用过程 血管内皮细胞 合成并释放 血管内皮舒张因子no edrf 弥散 血管平滑肌细胞no 激活 鸟苷酸环化酶 血管平滑肌松弛 肌球蛋白去磷酸化 蛋白激酶 cgmp gmp 激活 硝酸酯受体sh耗竭可产生耐受性 给予硫醇保护剂可克服耐受性 如hsch2ch oh ch oh ch2sh no供体药物的发展 nitrates nitrites 副作用多 现少用 单硝酸异山梨酯isosorbidemononitrate硝酸异山梨酯的活性代谢物 药动性质更优常温干燥稳定 遇酸 碱 热易水解体内部分分子水解产生异山梨醇用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作 硝酸异山梨酯isosorbidedinitratef 3 脂溶性大 透过bbb 头痛代谢为2 5 单硝酸异山梨酯 均有抗心绞痛活性 t1 2 1 8 2h 5 7h 吗多明molsidomine肝脏代谢氧化释出no无硝酸酯类的头痛 眩晕等中枢神经副作用 硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较 2 2calciumantagonists 选择性阻滞ca2 从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内 降低心肌和血管平滑肌细胞内ca2 浓度 导致心肌收缩力减弱 血管平滑肌松弛 心率减慢 血管扩张 外周血管阻力下降 减轻心脏负荷和减少心肌耗氧 临床应用抗心绞痛抗心率失常抗高血压其它作用 钙离子拮抗剂连接l通道的a1亚基的特异性受体部位发挥作用 2 2 1二氢吡啶类钙拮抗剂 硝苯地平对光敏感 芳构化亚硝基化临床用于预防和治疗冠心病 心绞痛 抗高血压 但不用于抗心律失常 continued 二氢吡啶类的构效关系 1 4 二氢吡啶环是必须结构 氧化为吡啶 作用消失 还原双键 作用减弱 二氢吡啶环上的nh不被取代可保持最佳活性 2 6位取代基应为烷烃 3 5位羧酸酯基优于其它基团 且两个酯基不同者优于相同者 可容纳较大基团 主要影响血管选择性和作用时间 4位主要影响作用强度 以取代苯基为宜 且苯环的邻 间位 吸电子基 取代增强活性 对位取代则活性降低或消失 取代基可稳定活性构象 s构型体活性较强 苯环平面垂直于二氢吡啶环平面 活性较强 2 2 2芳烷基胺类钙拮抗剂 2 2 3苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂 抗各型心绞痛 首过效应明显 脱o 甲基 脱乙酰基 脱n 甲基 2 2 4二苯基哌嗪类钙拮抗剂 x h 桂利嗪cinnarizinex f 氟桂利嗪flunarizine 利多氟嗪lidoflazine 作用于脑细胞和脑血管的钙通道 阻止胞膜的ca2 na 通道 阻止ca2 na k 通道 voughawilliams i类 钠通道阻滞剂 ia降低去极化最大速率 延长动作电位时程ib降低去极化最大通量 缩短动作电位时程ic降低去极化最大速率 对apd无影响ii类 受体拮抗剂 也有良好的抗高血压 抗心绞痛作用 抑制交感神经活性iii类 钾通道阻断剂 抑制钾离子外流 延长心肌动脉apdiv类 钙拮抗剂 抗高血压 抑制钙离子缓慢内流 iii 抗心率失常药antiarrhythmicdrugs 钠通道阻断剂ia quinidine的体内代谢肝脏 硫酸盐和葡萄糖酸盐等制剂 口服 f 95 t1 2 6h 金鸡纳树皮提取的生物碱均有抗疟作用 quinidine抗心律失常效力 2xquininequinidine最早发现 治疗阵发性心动过速 心房颤动和早搏 抑制钠通道开发 延长通道失活恢复时间 降低细胞膜的na 通透性 不明显影响k ca2 通透 ddi 抑制地高辛在肾小管的排泄 致其血浆浓度增加 procaine易水解 常用procainamide 更安全 oral iv disopyramide光谱抗心律失常药 作用类似quinidine 副作用小 可代替quinidine和procainamide cibenzoline疗效准确 副作用小 oral iv 优于quinidine和procainamidepirmenol pfizerjapan 减慢心房 心室肌和特殊传导系统的传导速度 延长心房和心室复极 oral iv f 87 t1 2 4 17h 广谱 安全范围大 不良反应少 钠通道阻断剂 ib 神经细胞膜稳定作用 phenytoin 苯妥英 局麻 钠通道阻断剂 ic类减慢传导 兼有ib ic特性 中度扩张解痉 局麻和膜稳定 有一定的b受体阻滞 ca拮抗活性 广谱 f 85 90 t1 2 19h 可增加心肌梗死病人死亡率 钾通道阻断剂 iii类 选择性作用于心肌钾离子通道 致心律失常副作用较小 钾通道 pdb 4wfe iv 抗高血压药物antihypertensivedrugs 诊断标准 140 90mmhg新标准 130 90mmhg 我国高血压患者超过1亿人 每年新增300万 抗高血压药物分类 i 影响ras系统的药物1 血管紧张素转化酶抑制剂2 血管紧张素ii受体拮抗剂ii 外周肾上腺素能受体拮抗剂1 受体拮抗剂2 受体拮抗剂iii 作用于离子通道的药物1 钙拮抗剂 见前 2 钾通道开放剂iv 其他药物1 利尿药2 影响肾上腺素能神经递质的药物3 中枢 2受体激动剂4 作用于毛细小动脉的药物 asp arg val tyr ile his pro phe his leu val ile血管紧张素原angiotensinogen asp arg val tyr ile his pro phe his leu血管紧张素iangiotensini asp arg val tyr ile his pro phe血管紧张素iiangiotensinii 血管收缩 血压升高 醛固酮aldosterone 血容量增加 肾素renin 决速步 血管紧张素转化酶aceangiotensin convertingenzyme arg pro pro gly phe ser pro phe arg缓激肽bradykinin arg pro pro gly phe ser pro 血压下降 ace 血管舒张 肾素 血管紧张素 醛固酮系统renin angiotensin aldosteronesystem angiotensiniii失去asp 氨肽酶 灭活 a2球蛋白 58 61kda 由肝脏合成分泌 非活性十肽 活性八肽 锌蛋白酶 二肽羧肽酶 底物 2 pro 血管紧张素转化酶抑制剂 acei肾素抑制剂血管紧张素ii受体拮抗剂 从酶作用发现先导物 acei的设计 ace的功能 非特异性二肽羧肽酶天然ace底物序列及一些肽类天然ace抑制剂acei治疗高血压 chf 左心室功能障碍或肥大 急性心肌梗死 糖尿病性肾病蛇毒提取物bpfs peptidyl ile pro pro 口服活性差 每克分子ace含有一克原子zn 与已知的羧肽酶a的结构和水解机制极类似 hypotheticalactivesiteofcarboxypeptidasea hypotheticalbindingofinhibitorstoace 含巯基的acei 卡托普利captopril 分子中有两个不对称碳原子 呈左旋性 为ss构型不稳定 见光或在水溶液中 易氧化生成二硫化物鉴别 与亚硝酸作用 生成亚硝酰硫醇酯 呈红色口服后70 肠道吸收 以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄用于高血压和充血性心力衰竭 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量 第一个上市的acei 无反射性心率加快 不减少脑肾血流量 无cns副作用 无耐受性 副作用 咳嗽 皮疹 味觉改变 巯基 含羧基的acei 长效前药 肝脏水解释出原药 前药 酯化前为enalaprilat 活性 10xcaptopril 亲脂性低 f较低 1990s 含膦酸 酯 基的acei 福辛普利fosinopril 前药酯酶水解为fosinoprilat经肝 肾双通道代谢适用肝 肾功能不良病人 福辛普利拉fosinoprilat 疏水侧链 zn2 氢键 ace nh3 acei的成功 ace的功能 羧肽酶a的作用模式 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 含巯基 羧基 磷酸基等锌结合基团 以巯基活性最高 但有副作用 酯化后可降低 l 脯氨酸换成d构型 活性大大降低 用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换 可保留活性 脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加 利于吸收 作用时间延长 羧基被酯基 酮基 酰胺基 po3h2等取代 活性有所减弱 五元环引入双键后成平面环 仍保持活性 环上3位引入亲脂性基团可增加活性 延长作用时间 ch2ch ch3 骨架可由 ch ch 代替 活性有所降低 pdb 1o86 ace lisinopril nature2003 血管紧张素ii受体拮抗剂 asp arg val tyr ile his pro pheaiisar arg val tyr val his pro ile肽类似物 1970s lead 对位取代 提高10x 延长分子 活性提高10x 优化 等排体置换 关环 氯沙坦losartan 体内代谢为cooh 伊贝沙坦irbesartanaffinity 10xlosartan 坎地沙坦candesartan 依普沙坦eprosartanic50 1 5nm 替米沙坦telmisartan 缬沙坦valsartanic50 8 9nm h bond 疏水 疏水 valsartan等对aii受体的at1有选择性 沙坦类模拟创新药物 comparisonofarbpharmacokinetics angiotensiniireceptorblockers aii受体拮抗剂sar 对位取代有利活性 两个苯环应直接相连 邻位酸性取代基有利 四氮唑增强活性 若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团 3位取代基降低活性 可被其他杂环取代 但咪唑环活性最佳 2位可引入2 6个碳的直链烷基 烯基和芳基 以正丙基和正丁基活性最好 4位以体积适当 具电负性的疏水基团为好 5位可变范围大 以可形成氢键的小基团为好 作用于离子通道的抗高血压药 钾通道开放剂 舒张血管平滑肌 激活atp敏感钾通道 增加血管平滑肌细胞超级化 细胞k 外流 延长钾通道开放 动脉比静脉更大的松弛作用抗高血压抗心绞痛对心肌缺血的保护作用治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频 尿急 活性代谢物 n o so3 副作用多毛症 sosa cromakalim 钾通道调节剂 其他抗高血压药 1 影响肾上腺素能神经递质的药物 印度萝芙木根提取物 3 h差向异构后失效 抑制转运mg atp酶活 影响去甲肾上腺素 肾上腺素 多巴胺 5 ht进入神经细胞内囊泡中贮存 神经递质不能重摄取 mao破坏失活 降低交感神经紧张 血管舒张可跨过bbb 易氧化变质 具酯类结构 酸碱可促其水解断裂两个酯基 生成利舍平酸 仍有活性轻中度的早期高血压疗效显著 作用温和持久 具中枢镇静 镇痛作用 胍乙啶guanethidine 胍那佐啶guanazodine 干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放 耗竭去甲肾上腺素的贮存 用于中高度舒张压高的高血压 不能跨越bbb guanadrel 副作用 ddi 不可与mao抑制剂合用 作用于毛细小动脉的抗高血压药 扩张脑血管 中枢 2受体激动剂 甲基多巴methyldopa 中强度降压药 易氧化变色 2受体和i1咪唑啉激动剂 i1咪唑啉激动剂无镇定 心动过缓 精神抑郁等副作用 v 抗高脂蛋白血症药antihyperlipoproteinemicdrugs 血脂包括 胆固醇 胆固醇酯 甘油三酯 磷酯及游离脂肪酸等结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种 乳糜微粒chylomicron cm极低密度脂蛋白vldl中等密度脂蛋白idl低密度脂蛋白ldl高密度脂蛋白hdl 甘油三酯磷酯载脂蛋白 分类及发展羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂类苯氧乙酸类及其构效关系烟酸类其它类 高血脂 vldlldl增多 胆固醇 230mg