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血小板减少 药源性 HIT 1 原因 1 真性减少 即患者由于自身疾病导致的血小板减少 如特发性血小板减少性紫癜 ITP 白血病 肝 肾疾病 药物反应等 2 假性减少 血小板正常而结果显示减少 如血小板聚集 EDTA抗凝剂依赖 大血小板的存在 采血不顺等 血小板聚集 或直方图 散点图显示异常 人工辨别 2 全血细胞分析仪电阻抗法 根据颗粒体积大小通过检测产生的脉冲来区别和计数大血小板的影响 许多病理情况如肿瘤 急性心肌梗死 妊娠等大血小板会增多 仪器会错计为小红细胞 可用核酸荧光染色法进行测定 血小板含有RNA 成熟的红细胞没有RNA 简单的方法还是人工计数和推片镜检其他影响 穿刺不顺 未及时混匀会使血液产生细小凝块 造成血小板假性减少常见于新生儿 儿童 肥胖者 长期输液的重症患者等 对于此类标本 可与临床沟通重新抽血或采末梢血均可 另外 标本放置时间过长 血小板冷凝集 低温均可导致血小板假性减少 3 流行病学在我国HIT的发生率尚无流行病学数据国外报道的发病率为3 5 4 HIT抗体多为IgG型 该型抗体未致病性抗体 IgG通过Fob段与肝素 PF4复合物结合 通过Fc段与血小板表面的crRII CD32 结合 进而触发血小板的活化与聚集 活化的血小板又进一步释放PF4 使肝素诱导的血小板活化持续进行 从而产生连锁反应 5 HIT抗体具有抗原性 患者易发生血栓栓塞事件怀疑HIT时 要立即停用一切类型的肝素制剂 包括低分子肝素 并开始替代抗凝治疗 目前推荐使用的抗凝药物有以下5种 达那肝素 danaparoid 证据等级 1B 来匹卢定 1epirudin 证据等级 1C 阿加曲班 arga troban 证据等级 1C 磺达肝葵钠 fondaparinux 证据等级 2C 比伐卢定 bivalimdin 证据等级 2C 6 HIT分型I型 非免疫介导由肝素与循环血小板直接相互作用 引起血小板聚集和活化 造成的一过性轻度血小板减少 患者常无明显的临床症状 且血小板计数下降时间较短 无需停用肝素即可恢复 是一种良性过程 并不增加使用者的血栓栓塞危险II型 免疫介导肝素诱导是由于免疫系统对肝素 血小板因子4 plateletfactor4 PF4 复合物的识别所造成 使用肝素后 体内血小板被激活 释放出PF4 形成肝素 PF4复合物 此复合物激活免疫系统产生抗肝素 PF4抗体 通常为IgG 少数情况下可为IgA或IgM 通过活化血小板 损伤内皮细胞而激活凝血系统 最终导致血小板减少和血栓形成 7 1 典型HIT typicalonset 最常见 占7O 血小板计数下降通常发生于肝素治疗后5 14d 2 速发型HIT rapidonset 见于25 30 患者 血小板计数在肝素治疗后24h内快速下降 患者常在数周内 100d 有过肝素暴露史 体内存在循环性HIT抗体 3 迟发型HIT de layedonset 较罕见 可发生在应用极小剂量肝素的患者 如肝素冲管或肝素封管 也可发生在应用大剂量肝素的患者 血小板计数下降发生于停用肝素后数天 通常HIT抗体滴度较高 临床情况可能更严重 8 HIT的临床表现 血小板减少症 发生率 95 血栓形成 发生率35 一75 肝素诱导的皮肤损伤 发生率10 20 急性全身反应 发生率为25 失代偿性弥散性血管内凝血鉴别 肝素相关性血小板减少症 抗磷脂综合征 DIC 血栓性血小板减少性紫癜 非肝素药物性血小板减少症和输血后紫癜等 HIT可与其他原因所致的血小板减少症同时存在 极少数患者静脉使用肝素后30min内 发生急性炎症反应 如 高血压 心动过速 呼吸困难 胸痛 心肺抑制等 与急性肺栓塞相似 称为 假性肺栓塞 9 临床表现的诊断方法不能早期诊断HIT 也不能提前干预HIT相关栓塞的发生 国外推荐 4Ts 评分法结合实验室检查来诊断HIT 免疫学检测是检测患者血浆或血清中HIT抗体 其中ELISA是目前诊断HIT的首选实验室检查项目 特异性和灵敏度均在90 以上 10 目前临床上HIT的诊断依靠的是临床表现 4Ts 评分法 11 诊断HIT的标准包括 1 使用肝素前血小板计数正常 2 血小板减少被定义为 血小板计数减少305O 3 典型病例血小板减少一般出现于应用肝素初始治疗后的5 10d 之前有过肝素暴露者 肝素暴露史 100d 血小板减少可更早出现 4 急性血栓事件发生 5 除外其他原因的血小板减少 6 停止使用肝素后血小板计数恢复正常 7 HIT抗体阳性 12 比伐卢定是一种短效 可逆的人工合成的凝血酶抑制剂 ACUITY临床试验对比研究了比伐卢定与传统的肝素联合GP b a抑制剂治疗在高危急性冠脉综合征患者中的疗效和安全性 其结果显示 单用比伐卢定的疗效与传统抗凝药物相当 在防止缺血事件的同时 能显著减低出血的发生 目前美国食品药品监督管理局已批准其用于发生HIT或HIT风险较大的患者行PCI治疗时的抗凝用药 考虑到患者近期行冠脉造影的可能 结合医院药品供应情况 临床药师向医生推荐冠脉造影中使用比伐卢定 患者造影4d后复查血小板计数正常 13 替罗非班相关的血小板减少症的诊断过程实际是一个排除性诊断流程 使用替罗非班后 早期出现严重血小板减少 血小板最低值 20 10 L 应高度怀疑与替罗非班相关 一般单纯停用替罗非班后3 7d血小板计数即可恢复正常 14 开始用药后早期 6h内 之后每日 监测血小板计数对尽早发现血小板减少十分关键 如果实验室条件允许 建议检测血涂片 柠檬酸抗凝血小板计数以排除抗凝剂相关的血小板减少 采用PF4肝素抗体和IPA排除肝素诱导的血小板减少 监测血浆凝血酶原时间 活化部分凝血活酶时间 纤维蛋白原和D 二聚体排除弥漫血管内凝血 15 HIT危险人群可以分为 1 高危 发生率 1 术后或创伤患者 特别是应用普通肝素的心脏 血管或矫形手术后患者 2 中危 发生率0 1 1 普通肝素输注 应用低分子肝素的术后患者 普通肝素预防或治疗剂量应用的内科或产科患者 3 低危 发生率 0 1 低分子肝素治疗的内科或产科患者 16 处理原则1 立即停用肝素治疗 包括肝素冲管 肝素涂层导管 肝素化透析及其他任何来源的肝素药物 2 常规行超声检查 3 留取血标本送实验室检查 4 开始替代抗凝治疗 为预防复发性血栓形成至少应持续2 3个月 5 密切监测血栓事件 6 监测血小板计数直至恢复正常 7 血小板计数恢复后 才可应用华法令治疗 8 应避免预防性的血小板输注 避免加重高凝状态而导致新的血栓形成 如果患者有出血或正在进行较大的外科介入手术 可以考虑治疗性的血小板输注 17 HIT是一种自身免疫性疾病 由HIT抗体与PF4复合物抗原识别所造成 肝素是高度硫酸化的葡胺聚糖 由糖醛酸及右旋氨基葡糖交替连接而成 平均分子量为15000Da 3000 30000Da 肝素是已知的带负电荷最多的生物分子 PF4是趋化因子CXC家族带正电荷的四聚体 富含赖氨酸和精氨酸 能与带负电荷的肝素结合 形成具有抗原性的复合物 激活机体产生抗体 生理情况下PF4存储于血小板的仅颗粒中 并和内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素相结合 当受到刺激时便会释放到血液中 6 血小板受到刺激后 PF4被释放人血液 通过异性电荷相互作用与抗凝剂肝素相结合 PF4构象改变 具有较强的抗原性 B细胞产