早期乳腺癌辅助治疗研究分析与思考及病例分享 PPT课件

早期乳腺癌辅助治疗研究分析与思考 天津医科大学肿瘤医院57 701 022乳腺一科肖春花 审批编号 57 701 022 主要内容 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要研究终点绝经后激素受体阳性起始辅助AI治疗疗效与安全性临床实践中 医师对乳腺癌辅助内分泌治疗的选择现状 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要终点及原因解析 OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要研究终点哪些因素可能对OS产生影响 绝经后辅助内分泌治疗策略 所有这些研究的主要终点都是无病生存期 DFS是激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗全球公认的终点 DFS通常定义为患者从随机分组到肿瘤复发或由任意原因引起死亡的时间DFS最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗尽管在大多数辅助治疗的情况下 OS是一个传统终点 但是当生存期延长而使得生存期终点不现实的情况下 DFS可以作为一个重要的终点DFS已成为乳腺癌辅助内分泌治疗 结直肠癌辅助治疗以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础 抗肿瘤药物临床研究终点的技术指导原则 2007年5月美国FDA发布 评估 复发 的临床意义 初始局部 区域或系统治疗后应采取何种治疗以及维持期 SaphnerT etal JClinOncol1996 14 2738 2746 BuzdarA etal ASCO2008abstract552 OS并非乳腺癌辅助治疗的疾病特异性疗效终点 由于非乳腺癌死亡事件的影响 乳腺癌研究中总生存作为明确疗效终点已受到挑战 总生存作为安全性指标毋容置疑 但其并非准确的疗效终点指标 也不能真实反映疾病相关死亡 ChlebowskiR etal Breast2009 18 s2 s1 s11 10 CuzickJ Lancet2008 371 2156 57 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要终点及原因解析 OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要终点哪些因素可能对OS产生影响 样本量是否足够大且合适 死亡事件是否归因于疾病本身 基线特征有无影响 评价OS的样本量还不够大 现有起始AI辅助治疗的研究所设定的把握度只足够用于评价研究主要终点DFSDFS获益中乳腺癌死亡事件的获益仅占2 3 EBCTCG ChlebowskiR etal Breast2009 18 s2 s1 s11 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要终点及原因解析 OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要终点哪些因素可能对OS产生影响 样本量是否足够大且合适 死亡事件是否归因于疾病本身 基线特征有无影响 非乳腺癌死亡已经成为影响OS的主要原因 Hanrahan etal JClinOncol2007 25 4952 4960 不同治疗策略 不同研究中的死亡事件分析 ChlebowskiR etal Breast2009 S S1 S11 不同治疗策略 不同研究中的非乳腺癌死亡事件 A 阿那曲唑 E 依西美坦 HR 激素受体阳性 L 来曲唑 T 他莫昔芬a优势比计算所采用的事件数来源于最新的数据 优势比 1代表他莫昔芬更好b更新自BIG1 98的初期核心分析c更新自ABCSG8的序贯样本 交叉 回顾 ChlebowskiR etal Breast2009 S S1 S11 不同治疗策略 不同研究中的乳腺癌死亡事件 A 阿那曲唑 E 依西美坦 HR 激素受体阳性 L 来曲唑 T 他莫昔芬a优势比计算所采用的事件数来源于最新的数据 优势比 1代表他莫昔芬更好b更新自BIG1 98的初期核心分析c更新自ABCSG8的序贯样本 交叉 回顾 ChlebowskiR etal Breast2009 S S1 S11 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要终点及原因解析 OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要终点哪些因素可能对OS产生影响 样本量是否足够大且合适 死亡事件是否归因于疾病本身 基线特征有无影响 ATAC研究与BIG1 98研究分布较为均衡的基线特征 Bothtrialsarewell balancedbetweenstudydrugandTamoxifenArm ATACGroup Lancet2002 359 2131 2139 CoatesASetal JCO2007 25 10 486 492 ATAC研究与BIG1 98研究分布较不均衡的基线特征 激素受体状态 BIG1 98研究入组的所有患者均为激素受体阳性ATAC研究入组的患者有近20 为激素受体阴性 ATACGroup Lancet2002 359 2131 2139 CoatesASetal JCO2007 25 10 486 492 ATAC研究入组的HR 患者将稀释HR 患者治疗获益 ATAC研究与BIG1 98研究分布较不均衡的基线特征 淋巴结阳性率 BIG1 98研究入组患者的淋巴结阳性率比ATAC研究高8 ATACGroup Lancet2002 359 2131 2139 CoatesASetal JCO2007 25 10 486 492 淋巴结阳性率 8 ATAC研究入组的患者复发的危险度更低 ATAC研究与BIG1 98研究分布较不均衡的基线特征 淋巴结阳性率 BIG1 98研究入组患者的淋巴结阴性率比ATAC研究低4 ATACGroup Lancet2002 359 2131 2139 CoatesASetal JCO2007 25 10 486 492 淋巴结阴性率 ATAC研究入组的患者复发的危险度更低 4 小结 基线特征有无影响 淋巴结与激素状态是影响AI疗效绝对获益的重要因素ATAC研究比BIG1 98研究淋巴结阳性患者比例少7 7 激素受体阳性患者比例少16 ATAC研究中的患者复发危险度比BIG1 98研究中的患者更低 预后更好 自AI治疗的绝对获益降低 因此 可能需要更长的时间才能观察到 甚至不能观察到显著性差异 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要终点及原因解析 小结 乳腺癌辅助治疗全球公认的主要终点并不是总生存期 而是更能反映复发事件的无病生存期影响OS的主要因素有 以DFS为主要终点设计的临床研究的样本量是否有足够的效力来检验OS的差异大部分早期乳腺癌死亡事件并非乳腺癌相关死亡 OS无法很客观 准确地反映药物的获益程度基线入组患者如果复发风险较低 则其自AI治疗的绝对获益降低 更难以观察到OS的差异阿那曲唑是目前唯一证实能长期获益并具有显著治疗延续效应的芳香化酶抑制剂 且总生存期有获益趋势 主要内容 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要研究终点绝经后激素受体阳性起始辅助AI治疗疗效与安全性临床实践中 医师对乳腺癌辅助内分泌治疗的选择现状 ATAC Arimidex Tamoxifen AloneorinCombination 研究设计 TheATACTrialists Group Lancet2002 359 2131 2139 TheATACTrialists Group LancetOncol2004 TheATACTrialists Group LancetOncol2008 9 45 53 CuzickJetal LancetOncology2010 11 1135 1141 ATAC10年 瑞宁得显著改善无病生存期 DFS 并体现出延续效应 CuzickJ Presentedat12thMilanBreastCancerConferenceJune 2010 ATAC10年 瑞宁得显著降低复发风险 TTR 并体现出延续效应 CuzickJetal LancetOncology2010 11 1135 1141 ATAC10年 瑞宁得显著降低远处复发风险 TTDR 并体现出延续效应 CuzickJetal LancetOncology2010 11 1135 1141 ATAC10年 瑞宁得显著降低对侧乳癌风险 CLBC 并体现出延续效应 CuzickJetal LancetOncology2010 11 1135 1141 无论治疗期间还是完成治疗后 阿那曲唑都能更明显地降低远处复发风险 TTR 至复发时间 平滑风险曲线 HR 瑞宁得显著降低术后1 3年和8 10年2大复发高峰发生风险 HR 0 77 95 CI 0 65 0 91 p 0 002 TheATACTrialists Group Cancer2003 98 1802 1810 TheATACTrialists Group LancetOncol2008 9 45 53 CuzickJetal LancetOncology2010 11 1135 1141 SaphnerT etal JClinOncol1996 14 2738 2746 瑞宁得是唯一证实显著持久降低对侧乳腺癌事件风险的AI 无报告 无报告 CuzickJetal LancetOncology2010 11 1135 1141 瑞宁得 拥有最完整起始治疗疗效数据的AI CuzickJetal LancetOncology2010 11 1135 1141 ReganMM etal LancetOncol2011 12 1101 1108 BIG1 98 研究设计 理想与现实 BIG1 98研究随访26个月后的实际方案1 1 ThurlimannBetal NEnglJMed 2005 353 2747 2757 2 ReganMM etal BreastCancerResearch2011 13 209 224 BIG1 98研究中期揭盲 选择性交叉入组的后果 ReganMM etal BreastCancerResearch2011 13 209 224 BIG1 98研究有可能得到更好的结果 使他莫昔芬组中约1 4的患者在完成计划中的5年他莫昔芬治疗之前换为更有效的治疗方案 来曲唑 更多患者接受了一种更有效的治疗改变了原先研究设计中来曲唑与他莫昔芬组的双盲设计 约1 4的患者 被揭盲 他莫昔芬作为对照组的可靠性降低 ReganMM etal BreastCancerResearch2011 13 209 224 由于选择性交叉入组的存在和随访时间的延续 BIG1 98研究中他莫昔芬对照组的患者变成了对照组与研究组的混合群体 使得随机分配的获益被破坏 研究变为随机研究与观察研究的混合体 MA 27 研究设计 R MA 27研究方案 Goss etal Presentedat33thSABCS2010 研究旨在得到依西美坦组的EFS显著优于瑞宁得组 如没有达到该优效性 则视为研究失败 MA 27研究 研究背景及统计学假设 阿那曲唑与来曲唑已经获得批准用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者起始辅助内分泌治疗 而依西美坦未获批 因此 MA 27研究旨在比较起始依西美坦与起始阿那曲唑的疗效与安全性研究采用优效性设计 即统计学设定为在80 的把握度 双侧 0 05的情况下 HR 0 80 5年EFS 主要终点 从瑞宁得的87 5 提高到依西美坦的89 9 Goss etal Presentedat33thSABCS2010 MA 27 主要终点 EFS未证明依西美坦优于瑞宁得 未达到研究目的 Goss etal Presentedat33thSABCS2010 无论既往是否有辅助化疗或淋巴结状态如何 依西美坦的EFS都不优于瑞宁得 Goss etal Presentedat33thSABCS2010 MA 27 次要终点未证明依西美坦优于瑞宁得 Goss etal Presentedat33thSABCS2010 MA 27 依西美坦组在临床骨折和脆性骨折发生率上较瑞宁得组无优势 依西美坦组和瑞宁得组在临床骨折发生率和脆性骨折发生率方面无差异 任何时间 Goss etal Presentedat33thSABCS2010 MA 27 依西美坦组房颤 肝功能异常等不可逆严重不良事件发生率更高 Goss etal Presentedat33thSABCS2010 ATAC研究瑞宁得不增加心血管事件发生风险 包括冠脉疾病 心肌梗塞或心肌缺血 ATACTrialists Group LancetOncol2006 7 633 643 BIG1 98研究来曲唑显著增加3 5级任何心血管事件发生风险 MouridsenHetal JClinOncol2007 25 5715 5722 脑血管意外 暂时性脑缺血 BIG1 98研究 来曲唑显著增加其他心血管事件和高脂血症发生风险 CoatesAS etal JClinOncol2007 25 486 492 脑血管意外 暂时性脑缺血 其他心血管事件包括上述未提及心血管事件 有主动脉狭窄 静脉曲张 静脉狭窄等 TEAM研究依西美坦显著增加心律失常 心力衰竭 高血压等心血管严重不良事件的发生风险 ReaDetal presentedat2009SACBS ATAC研究瑞宁得缺血性脑血管事件发生率低于他莫昔芬 1 ATACTrialists Group LancetOncol2006 7 633 643 2 CoatesAS etal JClinOncol2007 25 486 492 脑血管意外 暂时性脑缺血 ATAC10年随访结果总结迄今唯1拥有长达10年随访数据并具有明显延续效应的AI迄今唯一证实能显著降低DFS TTR TTDR CLBR4大复发风险的AI迄今唯一证实能显著降低2大复发高峰发生风险的AI迄今唯一不增加心血管严重不良事件发生风险的AI进一步巩固了瑞宁得作为绝经后早期激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗标准方案的地位 瑞宁得 5年治疗 10年获益 FACE 头对都比较瑞宁得与来曲唑的多中心 随机 开放 III期临床研究 截止2008年3月 研究入组已完成主要终点 5年DFS次要终点 OS TTDR 至CLBC时间 安全性研究具有足够的效力以检测到来曲唑组的5年DFS高于瑞宁得组 HR 0 83 期待结果 MonnierA CancerManagementandResearch2010 2 267 276 主要内容 OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要研究终点绝经后激素受体阳性起始辅助AI治疗疗效与安全性临床实践中 医师对乳腺癌辅助内分泌治疗的选择现状 绝经后乳腺癌女性辅助内分泌治疗 医师的选择 包括 骨质疏松 卒中 缺血性心脏病 高脂血症ShaikhAJ etal IntJBreastCancer2012 doi 10 1155 2012 849592 问卷的发放与反馈 ShaikhAJ etal IntJBreastCancer2012 doi 10 1155 2012 849592 参与医师所在的国家 ShaikhAJ etal IntJBreastCancer2012 doi 10 1155 2012 849592 结果 对于没有严重并发症的绝经后激素受体阳性早期乳腺癌女性 您的首选是 瑞宁得是首选 ShaikhAJ etal IntJBreastCancer2012 doi 10 1155 2012 849592 超过2 3的参与者认为首选该药物的主要原因是数据的充分性 ShaikhAJ etal IntJBreastCancer2012 doi 10 1155 2012 849592 感谢关注 TTR 至复发时间 平滑风险曲线 HR 瑞宁得显著降低术后1 3年复发高峰 TheATACTrialists Group Cancer2003 98 1802 1810 CuzickJetal LancetOncology2010 11 1135 1141 申明 本幻灯中可能含有探索性药物的科学信息或者已获批药物的探索性研究 本次讲课所提供的信息仅作学术交流用而非建议用药 适应证外的用药可能不在医保范围或第三方报销范围内 57 阿那曲唑新辅助治疗乳腺癌病例分享 审批编号 58 709 022 58 患者张某某 女 68岁2011年7月11日门诊就诊 主诉 右乳外上肿物2个月 临床查体 右乳外上肿物 大小2 5cm 质地硬 边界不清 活动度尚可 右腋下触及淋巴结 活动度好 59 门诊彩超 左乳外上实性肿物 考虑为乳腺癌 BIRAD 5级 右乳外上肿物 约3 1 2 5 1 4cm 右腋下考虑转移性淋巴结可能大 60 钼靶报告 61 粗针吸活检 左乳浸润性癌 免疫组化结果 ER90 PR60 HER2 Ki6715 P535 追问病史 患者既往有风湿性心脏病史20年动态心电图 室早12000个 24小时超声心动图 二尖瓣关闭不全 射血分数54 遂行全面检查 上腹CT 未见异常ECT 全身未见明显骨转移请本院乳腺内科及ICU会诊 提示该患者目前心脏功能不全 手术风险较大 不适于全麻下行乳腺癌仿根治术 62 充分向家属交代手术治疗风险后 患者及家属拒绝手术治疗 要求保守治疗向患者交代可以进行紫杉醇联合卡培他滨化疗 T X 方案 患者及家属拒绝化疗副反应 63 RandomizedPhaseIINeoadjuvantComparisonBetweenLetrozole Anastrozole andExemestaneforPostmenopausalWomenWithEstrogenReceptor RichStage2to3BreastCancer MatthewJ Ellis VeraJ Suman JeremyHoog LiLin JacquelineSnider AleixConclusionNeoadjuvantAItreatmentmarkedlyimprovedsurgicaloutcomes 64 治疗决定 2011年7月26日进行阿那曲唑每日1mg口服并嘱口服钙片600mg每日 65 2011年11月1日