不同他汀类药物的分类比较

1 不同他汀类药物的分类比较不同他汀类药物的分类比较 动脉粥样硬化性心血管病 ASCVD 是导致老年人死亡和影响生活治疗的 主要疾病 随着年龄的增长 ASCVD 的发病率和死亡率逐渐增加 血脂异常 作为 ASCVD 事件的独立危险因素 控制血脂水平已成为当前预防与治疗 ASCVD 的主要方式 临床常规检验提供的血脂参数主要包括总胆固醇 TC 高 密度脂蛋白胆固醇 HDL C 低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 极低密度脂蛋 白胆固醇 VLDL C 与甘油三酯 TG 其中 LDL C 水平与 ASCVD 的发病风险 相关性最大 LDL 可通过血管内皮进人血管壁内 在内皮下滞留的 LDL 被修 饰成氧化型 LDL 后者被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞 泡沫细胞不断增多融 合 构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心 因此 应将 LDL C 作为控制血脂异常 的主要干预靶点 他汀类药物能明显的降低 LDL 显著改善患者预后 具有最 充分的临床研究证据 是被国内外各大指南推荐首选的调脂药物 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶 A HMG CoA 还原酶抑制剂 可抑制内 源性胆固醇合成的限速酶 HMG CoA 还原酶降低胆固醇和脂蛋白水平 同时还 可增加肝脏细胞表面 LDL 受体以增强 LDL 的摄取和分解代谢 减少体内 LDL 水平 从而通过上述药理机制发挥调脂作用 本院常用的他汀类药物有氟伐他 汀 来适可 普伐他汀 富利他之 辛伐他汀 舒降之 阿托伐他汀 阿乐 尤佳 立普妥 和瑞舒伐他汀 可定 等 本文通过不同他汀类药物的作用强 度 药动学特征 不良反应等方面来介绍各药物的特点 以保障他汀类药物的 合理应用 1 作用强度 作用强度 胆固醇治疗的目标值根据患者具体病情需使 LDL C 降低至 1 8 2 6 或 3 4mmol L 详见相关指南 不同他汀类药物降 LDL C 强度差异 明显 以 LDL C 降幅 38 为例 每日需氟伐他汀 80mg 普伐他汀 40mg 辛伐 他汀 20mg 阿托伐他汀 10mg 瑞舒伐他汀 5mg 结合本院各他汀药物剂量和 常规用法用量 富利他之 20mg qn 来适可 40mg qn 舒降之 20mg qn 阿 乐 立普妥 20mg qd 尤佳 10mg qd 可定 10mg qd 可推算普伐他汀 富利他之 氟伐他汀 来适可 具有低强度的降脂作用 使 LDL C 降低阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 我国人群平均胆固醇水平较低 大多数患者经过中等强度甚至低强度的他汀类 药物治疗即可使 LDL C 达标 故临床应用中需根据患者具体病情选择合适种类 的他汀药物 防止降脂强度过大 增加不良反应发生率 2 药动学特征药动学特征 2 1 吸收和分布 吸收和分布 各他汀类药物口服后均吸收迅速 肝脏中的浓度明显高于 其他非靶器官 其中普伐他汀 瑞舒伐他汀为水溶性他汀 氟伐他汀 辛伐他 汀 阿托伐他汀为脂溶性他汀 各药物的相对亲脂性顺序大致为辛伐他汀 氟伐 他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀 一般而言 脂溶性高的他汀易通过 细胞膜而起到抑制细胞合成胆固醇的作用 生物利用度高 水溶性高的他汀溶 解性好 能通过肝细胞的主动转运选择性进入肝细胞 发挥降血脂作用 有肝 肌细胞的选择性 各他汀药物的血浆蛋白结合率 除普伐他汀 53 外均大 于 90 2 2 代谢 代谢 各他汀大多数在在肝脏中经 P450 酶系统代谢 其中辛伐他汀 阿托伐他汀主要经 P3A4 酶代谢 氟伐他汀主要经 P2C9 酶代谢 瑞舒伐他汀主 要经 P2C9 和 P2C19 酶代谢 而普伐他汀可硫酸化为无活性产物故不经 P450 酶 系统代谢 由于代谢方式的不同 当应用经 P3A4 酶代谢的辛伐他汀 阿托伐 他汀时 需避免与 P3A4 酶强抑制剂如氟康唑 红霉素 克拉霉素 环孢菌素 合用 以免降低他汀消除 提高他汀血药浓度 增加不良反应发生率 氟伐他 汀 瑞舒伐他汀较少与经 P450 系统代谢的药物发生明显相互作用 而普伐他汀 由于不经 P450 酶代谢 故无上述不良药物相互作用 2 3 排泄 排泄 氟伐他汀 阿托伐他汀主要经胆道排泄 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀主要经粪便排泄 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀半衰期均小于 5 小时 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀半衰期均大于 14 小时 由于胆固醇合成高峰在 夜间 故对于半衰期较短的他汀 需晚上服用才可发挥降脂作用 而阿托伐他 汀和瑞舒伐他汀半衰期长 可在一天内任意时间服用 均可保证充分的药理活 性 3 不良反应不良反应 3 3 1 肝损伤 肝损伤 在所有接受他汀治疗患者中 约 1 2 出现肝酶 ALT AST 水平升高超过正常值上限 3 倍 停药后肝酶水平即可下降 机 制可能是因该类药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏有关 建议患者 在他汀治疗开始后 4 8 周复查肝功能 如无异常 则逐步调整为 6 12 个月复查 1 次 如 AST 或 ALT 超过 3 倍正常上限值 应暂停给药 且仍需每周复查肝功 能 直至恢复正常 肝损伤总的不良反应风险依次是瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 提示降脂效果越强 肝脏毒性也越大 3 2 肌肉毒性 肌肉毒性 他汀肌毒性的可能机制包括 1 引起肌细胞线粒体内的 辅酶 Q10缺乏 细胞代谢紊乱 2 影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录 后修饰或激活 建议在开始他汀治疗前检测肌酸激酶 CK 在服用他汀类药 物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时 应及时监测 CK 如果发生 或高度怀疑肌炎 应立即停止他汀治疗 服用他汀易发肌病的高风险人群包括 高龄 女性患者 体型瘦小 虚弱者 多系统疾病 如甲减 糖尿病 慢性肾 功能不全 特殊状态 如感染 创伤 围术期 强体力劳动 特殊人群 如既 往降脂治疗有肌痛或肌痛家族史 有 CK 升高史 药物因素 如与 P450 酶抑制 剂合用 与其他降脂药物合用 大剂量应用他汀 肌肉毒性 横纹肌溶解 肌 病 肌炎 肌痛 发生率依次为辛伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 3 3 血糖升高 血糖升高 他汀引发肌细胞 脂肪细胞 胰岛 B 细胞中的线粒体功能 障碍 导致胰岛素分泌减少 并增加外周胰岛素抵抗 引起血糖升高 他汀对 心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是 9 1 他汀类药物对心血管疾 病的保护作用远大于新增糖尿病风险 3 4 认知功能改变和神经系统损害 认知功能改变和神经系统损害 如患者在他汀治疗过程中出现周围神经 病变的症状 应做系统性评估 以排除继发原因 如果未发现其他原因 可终 止他汀治疗 3 6 个月 以明确周围神经病变的症状是否与他汀治疗有关 3 5 肾功异常 肾功异常 严重的肾功能不全是他汀相关性肌病 如横纹肌溶解症 的 易患因素之一 同时 他汀所致的急性肾功能衰竭又常常与横纹肌溶解导致急 性肾小管坏死密切相关 慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证 然而 应根据 肾功能不全的严重程度调整某些他汀剂量 对于肾小球滤过率 30ml min 1 73m2的患者 辛伐他汀 氟伐他汀