芳酰胺化反应.doc

经典合成反应标准操作 芳酰胺化反应 药明康德新药开发有限公司经典化学合成反应标准操作芳酰胺化反应编者：齐志奇药明康德新药开发有限公司化学合成部目 录1. 前言22. 铜催化下的芳酰胺化32.1 芳香卤参与反应32.1.1 铜盐42.1.2 配体52.1.3 溶剂72.1.4 碱72.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应92.3 三芳基铋参与的反应103. 钯催化下的芳酰胺化121. 前言最早的芳酰胺化反应是Goldberg 1906年报道的铜催化下的芳基化反应。 Goldberg, I. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1906, 39, 1691. 早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。 反应的温度通常高达210，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。 尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2 碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg反应仍然被合成工作者大量使用。值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应。 通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg 反应。 后来，中科院有机所的马大为及其同事发现CuI催化的N-芳基化在某些-氨基酸存在下，可以在90下顺利进行。Buchwald 等人 Ma, D.; Zhang, Y.; Yao, J.; Wa, S.; Tao, F. J. Am. Chem.Soc. 1998, 120, 12459.发现用乙二胺类做配体，CuI催化的Goldberg 反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。用相应的芳基硼酸代替芳卤化合物进N-芳基化近年来也取得了长足的进展，其条件要比相应的Goldberg 反应温和的多。基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注。Pd催化较传统的Goldberg 反应具有条件温和、反应简单等优点。由于Buckwald和Hartwig组在这方面做了大量的工作，因而，人们有时也称这类反应为Buckwald-Hartwig芳酰胺化。在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg 反应的研究。 然而，经过多年对Pd 和Ni催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到Pd 和Ni催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等。 为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对Cu 催化的Goldberg反应产生了浓厚的兴趣。另外，不光碳酰胺可以发生芳酰胺化，烷氧基酰胺，酰亚胺以及脲等进行芳酰胺化也都是可以发生芳酰胺化反应的。2. 铜催化下的芳酰胺化2.1 芳香卤参与反应铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（Goldberg coupling）是一种简捷而且廉价的有机合成方法，该反应自从上世纪初发现以来，在实验室和工业化中得到了广泛的应用。 目前使用这一方法的主要困难是反应条件通常比较苛刻。这包括：（1）反应温度一般是140，甚至更高；（2）部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应；（3）一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。如何进一步优化反应条件，使之能够满足实验室和工业合成的要求，是研究Cu催化反应中的重点。 令人鼓舞的是，最近的研究表明，选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行。九十多年后， Ukita 报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF为溶剂，120下，碳酸钾为碱可以顺利反应 Sugahara, M.; Ukita, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 719.Buchwald首次报道用1，2-二胺类化合物做配体，K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做碱， 在极性溶剂里， 芳香卤化物与酰胺反应可以在100的条件下进行，并能得很好的收率 Klapars, A.; Antilla, J. C.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am.Chem. Soc. 2001, 123, 7727.。 该反应体系广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺，包括烷基酰胺在较温和的条件下得到很好的收率。 随后的报道中，该方法也应用到了芳香氯的芳基化反应中 Klapars, A.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 7421.。在反式-N, N-二甲基-环已二胺做配体时，不太活泼的芳香氯可以成功地参与芳基化反应。 而且，文章中实例也表明：铜催化的芳基化反应由于不受底物中含有活性氢或含硫化合物 Org. Lett;5;7;2003;963-966等官能团的影响而较钯催化的芳基化反应更为适用。文章中讨论了加入的配体与铜催化剂的络合以促进催化剂的溶解。 另外，一些亲核的酰胺可以与催化剂络合以降低催化剂的活性。因些，加入络合强的配体可以阻止这种配位作用，使反应顺利进行。 Kang 和 Padwa也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰胺化 a) Kang, S.-K.; Kim, D.-H.; Park, J.-N. Synlett 2002, 427. b) Crawford, K. R.; Padwa, A. Tetrahedron Lett. 2002, 43,7365.。 酰胺和芳香溴也可以在没有配体存在下，在NMP中用微波加热下反应得到芳酰胺产物 Lange, J. H. M.; Hofmeyer, L. J. F.; Hout, F. A. S.;Osnabrug, S. J. M.; Verveer, P. C.; Kruse, C. G.; Feenstra, R. W. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1101.。2.1.1 铜盐作为催化剂，铜盐是最重要的反应条件之一。对于铜盐的选择要求其催化效率高，反应条件温和，而且稳定容易制备。Buchwald等 Klapars, A.; Huang, X. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421.在对N-苯基甲酰胺氮芳基化反应的研究中，发现铜盐的选择是反应的关键之一（如下Scheme）。 根据他们的报道，选择CuI 时转化率和产率都可以达到97%，而选用CuO 时转化率只有3%，产率低于0.5%. 值得指出的是CuI 容易制备，在空气中能够稳定保存，价格也十分低廉。因此，使用CuI来催化中等规模的有机合成是可行的。表格一：不同铜盐对酰胺偶联反应的影响铜盐ArI转化率 (%)产率 (%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO45H2O8179CuO3 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF EtOAc = toluene = DMSO MeOH另外，相应的硼酸酯或环硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更为活泼 Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863。合成实例 Dominic M. T. Chan, Kevin L. Monaco, Ru-Ping Wang and Michael P. Winters. Tetrahedron Letters, 39(19), 1998, 2933-2936General Procedure for Arylation:A slurry of the substrate, arylboronic acid (2 equiv), anhydrous Cu(OAc)2 (1 equiv), a tertiary amine such as triethylamine or pyridine (2 equiv) in methylene chloride (10-12 mL/0.5 g of substrate) was stirred at room temperature for 48 h. The progress of the reaction was monitored by TLC. The products were isolated by direct flash column chromatography of the crude reaction mixture with prebsorption on silica gel.2.3 三芳基铋参与的反应铋盐参与的芳基化最近也有一些报道12，且收率较相应的硼酸为好。 它的反应条件更为温和，可以在室温条件下反应完全。铋盐除了可以对简单的酰胺进行芳酰胺化外，还可以对酰亚胺，脲以及磺胺等进行芳酰胺化。由于铋盐存放在空气中是稳定的，因此其反应操作简便。但是三芳基铋一般需要自制并且当芳环上有强吸电子基团时不易合成，这也是用三芳基铋进行芳酰胺化的局限性。当酰胺的N上没有取代基时，会发生二芳基化产物，所以三芳基铋较多用来内酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。当底物位阻较大时，可以将溶剂换成氯仿， 从而提高反应的温度，反应的转化率也较高。合成实例 Dominic M. T. Chan. Tetrahedron Letters, 37 (50), 9013-9016：A slurry of the substrate, triphylbismuth (1.1 eq), anhydrous Cu(OAc)2 (1.0 eq.), the teriary amine (1.0 eq.) in methylene chloride (2.5 ml / mmol of substrate) was stirred at room temperature for 24 hr. the products were isolated by direch flash column chromatography of the crude reaction mixture with preabsorption on silica gel in 93%. 铋试剂的合成 李继忠，化学试剂，2003，25（4），249：General Procedure for the synthesis of triphenyl-bismuth: A flame-dried resealable tri-necked tube was charged with Grignard reagent (0.039mol) and 20 ml absolute benzene, was stirred in ice-bath. BiCl3 (0.013mol) suspension in anhydrous THF was added dropwise to the mixture. After addition of BiCl3 the mixture was allow to warm to reflux for 40min. Cooled by ice bath the reaction was quenched by saturated aqueous NH4Cl (12 g). Followed by filtrations and filter cake was washed by CH2Cl2, filtrate was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo, we can obtain white solid triphenyl-bismuth (5 g, 88.5% yield). 3. 钯催化下的芳酰胺化在过去的几年里，钯催化的胺的芳基化已得到很大的进展。 但酰胺的芳基化进展缓慢。 在九十年代后期，Buchwald研究小组曾成功的实现了钯催化下（Pd2(dba)3 / 2(2-furyl)3P, Cs2CO3）的酰胺分子内芳基化 a) Wolfe, J. P.; Rennels, R. A.; Buchwald, S. L. Tetrahedron 1996, 21, 7525-7546. b) Yang, B. H.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 1999, 1, 35-37.。其它催化剂体系如Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 / 2P (o-tolyl)3, Pd2(dba)3 / 2PPh3 需要较长的反应时间或收率较低。当用Ph3As 或 (C6F5)3P做配体时，得不到产物。当用其它碱金属的碳酸盐做碱时，效果较差，如果NaOtBu, NaOAc 和 KOAc 做碱时则效果更差。 用类似的条件也实现了磺酰胺的分子内酰化，而且反应速度更快，催化剂的用量也少。这可能因为磺酰胺上N-H的酸性更强的缘故。但酰胺或磺酰胺的分子间芳基化却得不到很好的结果。1999年， Shakespeare成功地实现了内酰胺与芳基溴的分子间芳基化 Shakespeare, W. C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035-2038.。 但也只有五元环（n = 2）时，反应能得到好的收率。其它内酰胺（n = 1，3，4）的收率较低，如果溴代芳烃上有拉电子等活化基团时也能得到较好的收率。 同年，Skerjl 报道了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)2 催化体系下可以与Boc保护的肼进行选择性的芳基化，从而得到酰胺芳基化或胺的芳基化产物。另外，Hartwig报道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3 / 2P(t-Bu)3催化体系中，以苯酚钠做碱可以与胺基甲酸叔丁酯进行芳基化从而得到Boc保护的苯胺衍生物 J. Org. Chem. 1999, 64, 5575-5580.。Beletskaya 和他的同事报道了钯催化下的脲的芳基化 Tetrahedron Lett. 2001,42, 4381-4384.， 该反应进行的条件是芳卤的对位有缺电子基团，催化剂为 Pd2dba3CHCl3/Xantphos，以Cs2CO3 为碱，二氧六环中100反应可以得到较好的收率。随后， Buchwald发现用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3 做催化剂，Xantphos为配体，Cs2CO3为碱，在四氢呋喃,1，4-二氯六环或甲苯里回流可以使大部分酰胺与芳基溴或氯顺利进行芳基化 Jingjun Yin and Stephen L. Buchwald* Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104。J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048。在这里， Cs2CO3做碱有其独特的优势，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常见的基团。但这种反应不太适用于含有酮的酰胺的芳基化，因为酮的a位存在竞争性的芳基化反应 J. Am. Chem.Soc. 2000, 122, 1360-1370.。如下表，作者对不同类型的酰胺芳基化进行了研究：Table 1对位有拉电子基的芳基溴可以与不同的酰胺在45-80下，以Pd(OAc)2为催化剂顺利进行 (Table 1, entries 1, 3, 4, and 8)。当芳卤的邻或间位有活化基团时，其活性稍低，酰胺芳基化需要更高一点的温度和更多量的催化剂。此时，Pd2(dba)3 比Pd(OAc)2 更有效 (Table 1, entries10-14)。 同时，活化的芳基碘、芳基氯和 aryl triflate也可以参与酰胺芳基化的反应。除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以与活化的芳基溴进行N-芳基化反应。 从上表可以看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的温度如100。Table 2另外，作者还对未活化的芳卤进行了研究，发现用用Xantphos做配体，Cs2CO3 做碱，二氧六环为溶剂, 电中性或弱富电性的芳卤也可以进行酰胺的芳基化反应（Table 2）。 这种情况，用Pd2(dba)3做催化剂才可以使N-芳基化得以进行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、 (Table 2, entries 3-5), N-甲基酰胺(Table 2, entries 6, 8) 和内酰胺 (Table 2,entries 7, 9-13)在100下进行反应。合成实例一General Procedure for Pd-Catalyzed Couplings of Aryl Halides，Triflates andAmides/Carbamates/SulfonamidesA flame-dried resealable Schlenk tube was charged with Pd(OAc)2 (2.2 mg, 0.01 mmol, 1mol %), Xantphos (8.7 mg, 0.015 mmol, 1.5 mol %), the solid reactant(s) (1.0 mmol of the aryl halide/triflate and 1.2 mmol of the amide/carbamate/sulfonamide), and Cs2CO3 (456mg, 1.4 mmol). The Schlenk tube was capped with a rubber septum, evacuated and backfilled with argon; this evacuation/backfill sequence was repeated one additional time. The liquid reactant(s) and 1,4-dioxane (1 mL) were added through the septum. The septum was replaced with a teflon screwcap. The Schlenk tube was sealed, and the mixture was stirred at the indicated temperature (45-110) for 6-44 h until the starting aryl halide or triflate had been completely consumed as judged by GC analysis or TLC. The reaction mixture was then cooled to room temperature, diluted with dichloromethane (10 mL), filtered, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired compound with moderate to good yield.合成实例二A flame-dried resealable Schlenk tube was charged with Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.005 mmol, 1 mol %of Pd)