心肌病发病机制的变迁和治疗进展10.docx

心肌病发病机制的变迁和治疗进展梁峰 胡大一 姚远 沈珠军中文摘要：心肌病为结构和功能异常的心肌疾病。由于其定义、分类和临床诊断的不确定性，长期临床实践对其病理机制认识不清。最近几十年，诸多方面获得重大进展，如分子和遗传学、病理生理学、以及临床和放射学评价。同时多种心肌病治疗取得进展。对这些疾病的深入认识提示心肌病为一类复杂疾病的总体。本文强调了心肌病分类的演变，目的在于临床医生超越各种分类诊断，诊断更多的特异性心肌病。心肌病基因型的认识改变了病因和临床过程的病理机制理解，在心肌病的临床诊断和预防方面变得越来越重要。基于心肌病的现代分子机制，提供了临床和预后评价的新方法。基因型与表型的复杂方法用于评估，改变了这些疾病的临床评价和治疗。同时阐述了影像学的重要性，尤其超声心动图和心脏核磁共振。总之该文是对心肌病现状的全面综述。关键词：心肌病分类，基因遗传学，治疗进展一、引言心肌病定义为心肌的疾病，是心肌结构和/或功能的异常，无明确的病因可导致心肌病理学变化。传统上心肌病分为四类：扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）、限制型心肌病（RCM）、和致心律失常性右室心肌病/发育不良（ARVC/D）、保留不定型的心肌病。DCM是心脏肌肉疾病的最常见形式，约占所有心肌病的60%，通常认为是多种心血管疾病最终的共同通路。二、心肌病的分类变迁心肌病分为原发性或继发性。原发性心肌病为心肌的疾病或主要限于心肌的疾病，其病因为遗传性、非遗传性或获得性。继发性心肌病是全身性或多器官疾病导致的心肌损伤的疾病1。继发性因素包括心肌缺血、炎症、感染、心肌压力或容量负荷的增加、以及毒性药物。1980年世界卫生组织的分类，心肌病归为“不明原因的心肌病变”。1995年世界卫生组织第二次分类，提出“与心功能障碍相关的心肌疾病”，以及第一次包括了ARVC/D以及原发性RCM2。最新的定义和分类由美国心脏协会（AHA）科学声明专家组提议，心肌病是心脏机械和/或电功能障碍相关的一组异质性心肌疾病，通常（并非总是）表现为异常的心室肥厚或扩张，由不同的病因导致，多数为遗传性。心肌病可只限于心脏或为全身性疾病的部分，常导致心血管死亡或进展为心脏衰竭相关的身心障碍1。表1：AHA心肌病分类原发性心肌病遗传性HCM、ARVC、左室致密化不全心肌病（LVNC）、心脏传导系统缺陷、线粒体肌病、离子通道病混合性DCM、RCM获得性炎症性、Tako-tsubo心肌病、围产期心肌病、心动过速诱导的心肌病、胰岛素依赖型糖尿病母亲婴儿的心肌病继发性心肌病浸润性淀粉样变性心肌病、高雪氏症、赫尔勒氏综合征、Hunter综合征贮积性Fabry病、糖原累积病、尼曼-匹克氏病、血色病毒性药物、重金属心内膜心肌病心内膜心肌纤维化（EMF）、嗜酸性细胞增多症炎症性结节病内分泌性糖尿病、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能亢进心面综合征努南氏综合征、着色斑病神经肌肉 弗里德赖希共济失调（FRDA）、杜显贝克肌肉萎缩症、强直型肌肉萎缩症营养 脚气病、坏血病、微量元素硒自身免疫性系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病癌症治疗后果蒽环类药物、辐射、环磷酰胺为了促进标准的命名术语，AHA和欧洲心脏病学会（ESC）将心肌病潜在病因和病理生理学的最新理论用于心肌病的分类体系（表1）。2013年，世界心脏联盟建议心肌病的基因型-表型MOGE(S)分类3。依据心肌病的五种特征，建议进行该种疾病的分类：形态功能状态（M）、受累器官（O）、基因遗传（G）、病因（E）、以及按照AHA 心衰A-D期和纽约心脏协会心衰-级的心功能状态（S）。五种特征的描述提供了MOGE(S)命名分类。MOGE(S)分类同时从临床和遗传学方面对疾病进行最全面的描述，具有多种优势。但是这种分类在某些临床情况不能执行该诊断标准，以及并不能完全应用于临床实践，由于多数临床中心缺乏基因检测。另外基于系统性遗传学检测和监查，该分类可能导致没有心肌病明显临床征兆和缺乏临床表现的过度诊断。需要进一步的基因研究和多中心注册研究明确其临床优势，并使MOGE（S）心肌病分类更实用。三、DCMDCM是全球最常见的心肌病。其定义为出现左室或双室扩大和功能障碍的心肌病。可为原发性或继发性。无明确的病因称为特发性扩张型心肌病（IDC）。该疾病在总体人群的发病率仍然不清，可发生于任何年龄、性别、种族，成人DCM男性多于女性。多数病例为遗传性，称为家族性扩张型心肌病（FDC）。家族性可能占所有扩张型心肌病的20%-48%4。1、家族性（遗传）扩张型心肌病涉及DCM的多数基因是编码心肌细胞的结构成分，尤其营养不良相关的糖蛋白复合物或肌节复合体成分。遗传易感性在原发性和继发性DCM的形成中可能起决定性作用。目前发现30个常染色体基因和2个X连锁基因易患DCM，并且这些基因的数量会持续增加。已有充足的资料，一级亲属的家庭成员临床筛选出的IDC提示这些家族成员的20%-35%患家族性（遗传）DCM。最近指南推荐，在疑似FDC的家族中，应该提供基因检测以利于家族成员早期诊断心肌病。只要两个近亲家庭成员诊断为IDC，则可诊断FDC。据报道20%-48%的DCM为家族性，虽然外显遗传不完全并呈年龄依赖性，但20个以上位点和基因的不同组合与其显性遗传相关。虽然遗传异质性，但DCM的主要遗传模式为常染色体显性，而伴X连锁常染色体隐性和线粒体遗传几率较少。因此询问家族史时，应特别注意进行性肌营养不良病史、线粒体病特征（如，家族性糖尿病、耳聋、癫痫、母系遗传）、以及其他遗传性代谢疾病的症状和体征4。与常染色体显性遗传DCM有关的多种突变基因，也编码导致肥厚型心肌病同样的收缩肌节蛋白，包括-心肌肌动蛋白，-原肌球蛋白，心肌肌钙蛋白T、I和C，- 和-肌球蛋白重链，和肌球蛋白结合蛋白C。Z盘蛋白质编码基因包括，肌肉LIM蛋白，-辅肌动蛋白-2，Z带选择性缝接PDZ基序蛋白基因（ZASP）和肌联蛋白（titin）。DCM也可由多种其他基因的突变导致，包括细胞骨架/肌纤维膜、核膜、肌节、转录激活因子蛋白。其中最常见的可能是核纤层蛋白A/C基因，也与传导系统疾病有关，其编码一种核膜中间丝状蛋白。该基因突变也导致埃-德二氏肌营养不良。该种类型的其他DCM基因包括肌间线蛋白、小窝蛋白、-和-肌聚糖、以及线粒体呼吸链的基因1。X连锁遗传DCM是由杜氏肌肉营养不良症（肌萎缩蛋白）基因导致；而G4.5（tafazzin）为一种功能不清的线粒体蛋白，导致巴氏综合征，即一种X-连锁心骨骼肌病4,5。2、DCM的诊断DCM最常见的临床表现是充血性心力衰竭症状和血栓栓塞并发症，该疾病通常经历渐进的过程。疾病进程中从无症状进展为明显的充血性心力衰竭。有时猝死可能为第一临床表现，推测室颤导致。也有报道20%-25%的新发DCM患者可能出现心脏恢复。特发性DCM患者的心电图可出现各种表现，ST-T变化、病理性Q波、宽QRS波、房室传导阻滞和束支阻滞、窦性心动过速、室上性和室性心律失常。有时心电图可作为一线的筛选和诊断工具，可识别猝死相关的临床状况。特发性DCM合并宽QRS波患者较其他患者具有显著的不良生存率。超声心动图对DCM具有特征性的形态变化，M型超声心动图显示左室扩大以及弥漫性室壁运动减低。心室扩大通常不伴随相应的肥厚，故引起心室体积-质量比增加。心脏核磁共振成像不仅有助于DCM的诊断，还可通过延迟钆成像和节段性心肌功能障碍将缺血性与非缺血性心肌病鉴别，同时心脏核磁共振成像可发现其他异常。心内膜心肌活检（EMB）对心肌疾病检查和治疗已成为有用的诊断手段，如果取样过程通过心脏MRI指导定位，EMB的诊断性能就更优越6。如诊断结果显示无炎症，可能有助于确定DCM的进一步治疗策略。心导管检查排除冠心病对随后DCM患者的治疗非常重要。心脏病理学检查显示心室腔扩大以及厚壁增厚或正常。DCM典型的组织学改变是间质和血管周围不同程度的纤维化，心肌坏死主要出现在心内膜下心肌。DCM患者左室心肌胶原含量的体积百分比较高，胶原含量的增加与左室扩张的程度相关。心肌炎主要的长期后果是炎性扩张型心肌病。心肌持续的病毒感染以及感染相关的或感染后的炎症反应过程，可能是心肌炎向心肌病进展的关键性病理机制7。多种临床，实验室和仪器检查因素对DCM患者预后具有意义。这些因素为：有症状的室性心律失常、持续性奔马律、持续性颈静脉怒张、系统性低血压、持续升高的B型脑钠肽、左束支传导阻滞、肺毛细血管楔压 20 mmHg、心脏指数 2:1。心脏核磁共振成像标准为舒张末期非致密与致密心肌的比率 2.3:1。LVNC的药物治疗主要基于症状，针对心衰症状的缓解。对治疗无反应以及心功能级别高的患者心脏移植仍然是一种选择。室性心律失常与左室功能衰竭的严重程度无直接关系，并推荐预防性ICD。推荐预防性血栓栓塞并发症的抗凝治疗，尤其严重收缩功能障碍的患者。四、应激性或Takotsubo心肌病强烈的精神刺激或严重身体压力以及心脏影像显示典型的左室收缩功能障碍可提示诊断。最常见的心电图异常是类似心肌梗死的ST段抬高。该心肌病是短暂以及可逆的。临床表现可能与急性冠脉综合征难以鉴别，经常需行冠脉造影排除闭塞性冠脉疾病。诊断基于左室形态特征、应激和儿茶酚胺过量的致病作用、以及收缩功能障碍的短暂特性13。收缩期左室形状像“章鱼罐”（Takotusbo），狭窄的瓶颈部和宽阔基底部。女性遭受该疾病的易感性不清14。心脏核磁共振：静息心肌显像首次通过对比剂增强正常，收缩功能障碍区出现可逆性心肌水肿，以及无钆延迟增强显像均强烈提示诊断Takotsubo心肌病。收缩功能障碍出现后几天到几周恢复则进一步验证诊断。五、药物性心肌病多种药物可导致急性和慢性心脏收缩功能障碍，出现心肌重构。长期使用的许多药物具有心脏毒性，既使适当使用可能引发心脏损伤。ESC指南强调某些特殊药物种类，可与心力衰竭的发生密切相关。蒽环类药物是非常有效的抗肿瘤剂，但是长期治疗的一个主要并发症是心功能不全。烷化剂环磷酰胺心脏毒性表现从短暂性心电图改变和无症状性血清心肌酶增高，到严重的心脏毒性：如渗出性心包积液、心室肥厚和致命性心肌心包炎和（出血性）心肌坏死15。六、酒精性心肌病酒精性心肌病代表一种常见的继发性心肌病，类似于IDC。酒精性心肌病的患病风险取决于饮酒的时间和饮酒量。与IDC相比，戒酒后酒精性心肌病的临床发展过程和预后更好。由于许多国家广泛饮酒，酒精性心肌病的诊断可能有某些困难16。七、ARVC/DARVC/D是遗传性心肌病，以右室心肌纤维化和脂肪侵润为特征，特征性表现为室性心动过速和心室颤动。最近研究显示高达75%的患者左室可能受累17。本病占20%的SCD患者，主要是突然死亡的年轻运动员，其中该病的患病率较高。30%-50%的致心律失常性心肌病患者表现为常染色体显性遗传家族病，为编码细胞桥粒蛋白的基因突变。症状表现从心悸到晕厥和SCD。心肌电不稳定性主要表现包含室性异位搏动和室性心动过速。左右心室功能衰竭和右心室功能衰竭并不常见，主要在置入ICD长期预防SCD的患者观察到。该疾病的诊断困难，难以与超声心动图和血管造影检查显示的非特异性异常结果鉴别。心内膜心肌活检敏感性低，由于取样通常来自间隔，并非是经常受累的区域。心电图可能具有诊断价值，具有以下特征：右胸导联宽QRS波群、T波倒置、QRS后波为典型的心室晚电位。指南制定的诊断标准，包括心脏核磁共振、心电图、阳性家族史和心律失常门诊有关的诊断资料。显影剂增强心脏磁共振成像可能有助于指导心内膜心肌活检取样的靶区域，以及可预测电生理学检查过程中室性心动过速的诱发18。八、HCMHCM是临床上异质的常染色体显性遗传性心肌病，主要由编码心肌肌节肌丝蛋白的基因突变导致。HCM的病因学分类整理发现，其是一种常染色体显性遗传病，至少有10种不同基因突变导致，这些基因编码肌节蛋白19。肌球蛋白重链基因突变，肌球蛋白结合蛋白C突变和肌钙蛋白T占所有病例的70%-80%。突变基因的总体数量 100个，而且新的突变基因将不断被发现20。HCM病因学如此的进展必然导致其定义的改变，最终HCM将不再是原因不清的心肌疾病。1、HCM的遗传学60%-70%有HCM家族史的成人和儿童患者以及30%-40%的散发性患者发现肌节突变。肌球蛋白重链（MYH7）和肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）的突变最常见，导致高达8%的肌节基因突变性HCM。多项研究显示肌节基因突变性HCM患者较无突变患者更易出现心血管疾病死亡，进行性症状加重，室性心律失常。而且一种以上基因突变的患者出现更严重的症状20。但是突变的典型表现和外显率可能多变，取决于多种其他因素如高血压和年龄。青春期前通常不能诊断出左室肥厚，因此基因检测结果的解释必然复杂，包括结合临床评估。基因检测的临床应用取决于预测疾病的可信度；基因检查必须作为一项家族性检测进行，其价值才最大。2、HCM的诊断HCM的特征为非对称或对称性左室肥厚和左室质量增加。非对称性肥厚表现为室间隔与左室游离壁厚度之比1.3。其他表现包括对称性、心尖肥厚。诊断依据心电图和心脏超声心动图的肥厚表现。左室整体肥厚或常见局部肥厚（室间隔的近部和/或中部、心尖、前壁、或侧壁），但没有一种形态表现具有特征性。左室流出道梗阻也是该疾病最常见的特征。非对称性室间隔肥厚和二尖瓣前叶收缩期前向运动是左室流出道梗阻的关键影响因素，或多或少伴有二尖瓣返流21。舒张功能异常是HCM的典型表现。其可能出现于HCM的早期，甚至出现在肥厚形态表现之前。HCM患者的临床表现差异巨大：部分患者无症状或症状轻微，其他患者可能进展为运动或静息时呼吸困难、心绞痛、心悸、心房颤动、眩晕、先兆晕厥和晕厥、疲劳或终末期心力衰竭需要心脏移植22。心电图异常多变包括电轴左偏、Q波、左室肥厚的Sokolow指数、传导异常、ST段压低或其他异常、T波倒置或巨大T波（尤其在心尖HCM日本患者可见到）。心电图异常不可能在所有患者与心室肥厚平行。Konno等发现心电图异常（尤其ST-T异常）发生于约54%遗传受累但超声心动图非肥厚的患者。正常心电图不能排除HCM但提示疾病表现轻微。3、危险分层由于需要置入ICD故识别高危HCM患者非常重要。迄今已确定几种猝死的主要危险因素：HCM导致早年SCD的家族史；明确的非持续性室性心动过速；静息或运动时晕厥发作；运动过程中收缩压增加20mmHg的血压异常反应，以及运动过程中血压进行性下降或初始升高之后收缩压下降达20mmHg，尤其年轻患者（30mm的左室肥厚23。青少年SCD最高发生率与显著左室肥厚有关。其他可能风险因素包括心脏核磁共振出现明显的纤维化，左室心尖室壁瘤，静息时左室流出道压力阶差30 mmHg，阻塞性睡眠呼吸暂停23。4、药物治疗LVOT压力阶差50 mmHg的部分患者可能仍然无症状，但是多数HCM患者具有症状需要治疗。-受体阻滞剂为该疾病治疗的基石，以及对心绞痛或用力时呼吸困难患者有效，尤其出现LVOT梗阻时，同时用于减少非持续性室性心动过速的发作次数。但-受体阻滞剂长期治疗最终是否改善HCM患者预后仍未明确。最近指南推荐-受体阻滞剂为有症状患者的一线治疗药物，无论有无静息时梗阻。两项最近研究一致显示明显降低或消除运动诱发的LVOT梗阻。不能耐受-受体阻滞剂的患者，维拉帕米是治疗HCM患者的良好选择。维拉帕米和地尔硫卓用于HCM无梗阻而有症状的患者。HCM指南推荐，对明显LVOT梗阻和肺动脉楔压增高的患者谨慎使用钙通道阻滞剂，由于其导致血流动力学的不良影响和诱发水肿的风险。但无明确证据显示维拉帕米有效改善HCM患者的运动耐力，虽然几十年来用于改善无梗阻患者的生活质量，以及认为是标准治疗。地尔硫卓显示改善左室舒张功能参数，无论急性期还是中期治疗。IA类抗心律失常药物双异丙吡胺成功用于LVOT梗阻患者，可减轻的压力阶差和改善症状，通常与-受体阻滞剂合用。双异丙吡胺的益处以负性肌力作用为前提，才改善症状。QTc的延长和抗胆碱能的副作用限制了其长期使用。现在认为胺碘酮预防猝死疗效无证据。多数研究显示，约三分之二的HCM患者可用药物成功治疗，但残留症状限制以及LVOT压力阶差 50mmHg的出现减少24。5、介入治疗和外科手术虽然HCM患者药物治疗的巨大进展，但多数患者仍有症状并处于SCD的高危状态，故需要介入方法缓解LVOT梗阻。间隔酒精消融对高龄和手术高风险患者适宜。该介入治疗可使90%的患者梗阻减轻或消除。介入相关的死亡率与经验丰富中心的局部心肌切除术相似。高度房室传导阻滞并需要安装起搏器的并发症在有经验的中心注册发现为5%。运用Morrow手术进行间隔心肌切除术多年来确定为HCM患者的治疗标准，用于药物不能获得充分治疗的患者。手术进行间隔基底部肥厚的切除，使剩余的间隔厚度减到5-8 mm， 90%以上的患者可获得压力阶差降低或消除。手术适应于NYHA级和压力阶差 50 mmHg（静息或诱发）的有症状患者。有经验的中心围手术期死亡率为1%-2%，手术后完全性房室传导阻滞的发生率为2%-5%。HCM患者，右室心尖和心尖间隔起搏通过降低心室收缩力使流出道压力阶差降低，降低间隔基底部向LVOT的收缩期运动，持续起搏出现左室扩大可进一步降低LVOT压力阶差。随机对照试验显示双腔起搏具有中等益处。其最适合于 65岁的患者、起搏器或ICD置入适应证的患者、以及手术高危的患者25。九、RCMRCM是以心室充盈受损和单一心室或双室舒张期容量降低为特征的心肌疾病，收缩功能正常或接近正常。心肌松弛异常合并间质纤维化和钙化导致了限制型心肌病的主要异常。充盈受限是由于较高的舒张期压力和其导致的被动性静脉淤血。心率增快可能导致心输出量增加，但是由于充盈时间缩短变得无效。限制型心肌病构成5%的儿童心肌病，但某些类型心肌病在特定人群更常见，如心内膜心肌纤维化是非洲赤道地区心力衰竭相对常见的病因。1、病理生理学和临床表现限制型心肌病归类为原发性或继发性心肌病，原发性如EMF、Lffler心内膜炎（嗜酸性细胞增多症）、以及特发性限制型心肌病；继发性包括浸润性疾病（如淀粉样变、结节病和辐射性心肌炎），贮积性疾病（如血色沉着病、糖原累积病、Fabry病）。这些疾病导致心室充盈障碍，主要是舒张性心力衰竭。表现为临床心力衰竭症候群，与收缩功能障碍导致的心衰常难以鉴别。可出现房室传导阻滞和症状性心动过缓，常需起搏器置入。房颤通过常规治疗不能获得良好效果。限制型心肌病的体格检查可能出现充血性心衰的体征：外周性水肿、颈静脉怒张、奔马律。心脏超声心动图的典型表现为心室内径正常而心房扩大，为全身静脉淤血而收缩功能正常或接近正常的特征性形态表现。心肌钙化为EMF的典型表现。超声心动图的某些表现可能提示病因，如淀粉样变出现的高回声颗粒状发光心肌，嗜酸性粒细胞心内膜疾病和EMF出现的心内膜增厚和血栓。限制型心肌病的多普勒超声特征为高的早期充盈E/A峰比值2，等容舒张期时间短60 ms，减速充盈期时间短150 ms，以及严重肺血流返流。治疗主要是改善症状，使用利尿剂和醛固酮受体拮抗剂。心衰症状严重以及治疗无效时适应于心脏移植26。2、特殊类型的RCM（1）淀粉样变性：淀粉样变心脏病分为原发性、继发性、家族性、或老年性。原发性淀粉样变心脏病是由一种单克隆浆细胞过多产生淀粉样变免疫球蛋白轻链，通常多发性骨髓瘤导致。继发性与慢性炎症性疾病有关，如风湿性关节炎、结核病和家族性地中海热。家族性和老年性是由于甲状腺转运蛋白过剩导致。心肌淀粉样变心脏病通过心内膜心肌活检证实。左室内径接近正常合并室壁厚度增加，特别双室室壁增厚，应该疑似浸润性心肌病，尤其伴有QRS波群低电压。但是对心脏淀粉样无有效的治疗，预后差27。十、血色沉着病（青铜色糖尿病）是铁超负荷以及多个器官的肌浆网铁沉积的疾病，包括心脏。最常见常染色体隐性遗传。通常出现多系统表现。红细胞生成仍然正常，但进行性实质性器官铁沉积导致多器官功能不全。细胞内铁过量导致细胞死亡和纤维化28。通过血清铁蛋白水平进行该疾病的筛查可能具有重要临床意义。心脏核磁共振成像具有诊断价值可显示心脏受累。血色沉着病可能导致限制型或扩张型心肌病，但具有特征性组织学表现。反复放血是其治疗手段，建议进行家族筛查。十一、结节病是一种全身性疾病，导致非干酪化肉芽肿形成，可牵涉心肌。导致5%患者出现限制型心肌病，但后期可能进展为DCM29。除非有其他器官受累（通常肺脏）否则难以诊断。心肌病合并淋巴结病、皮疹、或脾肿大患者可能疑似。心脏结节病出现室性心动过速和传导异常（尤其完全性心脏传导阻滞），可导致晕厥和SCD。心内膜心肌活检可能显示结节病的特异性异常，但由于病变的分散性分布，活检可能漏掉特征性病变部位，导致整体敏感性较低。心脏肉芽肿有时对类固醇激素治疗有反应，但形成疤痕组织。类固醇激素不能预防猝死。推荐定期进行Holter监查以发现房室传导阻滞，并应置入永久起搏器治疗。参考文献1. 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