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肿瘤免疫编辑?518?现代免疫学2005年第25卷第6期肿瘤免疫编辑吴霞综述李大金审阅(复旦大学附属妇产科研究所免疫室,上海200011)摘要:肿瘤细胞具有逃避免疫系统识别和攻击的能力,而这种能力正是肿瘤细胞与免疫系统相互作用的过程中所形成的.传统的肿瘤免疫监视学说已不能完全涵盖这一概念,因此Scht-eibm-和Dunn等于2002年首次提出了肿瘤免疫编辑学说.肿瘤免疫编辑包括免疫监视和免疫逃逸.它反映了免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能,同时又对肿瘤具有塑型作用.即对肿瘤细胞实施免疫选择压力,使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长.肿瘤免疫编辑学说的提出不仅具有重要的理论意义,同时对肿瘤的免疫治疗也具有指导作用.关键词:肿瘤;免疫监视:免疫编辑中图分类号:R392文献标识码:A文章编号:10012478(2005)060518-04肿瘤细胞在进行性形成实体瘤过程中.必须具备6个显着特点:自主生长;对阴性生长调控信号不敏感逃避细胞内在的凋亡信号;显示无限的复制潜能:具有促血管生成能力;侵袭性生长及转移的能力.大量的研究发现,肿瘤细胞还需具有第7项特点,BJ具有逃避免疫系统识别与攻击的能力,而这种能力正是肿瘤细胞与免疫系统相互作用的过程中所形成的.传统的肿瘤免疫监视(immunosurveillance)理论已不能完全涵盖这一概念,因此Schmibm?和Dunn等于2002年首次提出了肿瘤免疫编辑(tumorimmunoediting)学说,文章将对这些学者提出的肿瘤免疫编辑学说作一简要介绍.1肿瘤免疫编辑学说早在2O世纪初,免疫学家PaulEhlqich第一次提出免疫系统能够识别并清除体内出现的肿瘤细胞.有关肿瘤移植模型的实验研究也支持肿瘤相关抗原的存在.此后SirMacfarlaneBurnet和LewisThomas提出了免疫监视理论.这一理论认为免疫系统能够识别肿瘤细胞表达的特异性决定簇,从而清除体内自发产生的肿瘤细胞.然而无胸腺鼠,裸鼠中自发肿瘤的发生率并不比野生型鼠高.化学致痛剂也不能在无胸腺鼠,裸鼠中产生更高的刖?瘤诱发率,由此,体内是否存在肿瘤免疫监视一直是个广为争议的话题近来的研究表明,缺乏IFN一信号通路成分,穿孑L素(pefforin)及重组激活基因一1/2(recombinaseactivatinggene-1/2.RAG.1/2)基的小鼠,对甲基胆蒽诱导肿瘤形成的敏感性增J1p-1.RAC.-1/2缺陷小鼠自发产生肠道上皮性肿瘤.上述发现强烈支持免疫监视的存在.此外,结肠直肠癌患者的存活率与肿瘤区存在的浸润性淋巴细胞成正相关.这进一步支持了收稿日期:20050516:修回日期:20050711作者简介:吴霞(1973一),女,江苏常熟人,博士.通讯作者:李大金(Tel:021?63457331:E-mail:)体内存在抗肿瘤的免疫监视.然而肿瘤与免疫系统的关系极其复杂,免疫系统一方面具有监视,清除肿瘤细胞的能力,同时又能促进弱免疫原性肿瘤细胞的发生.这些肿瘤细胞因不能被免疫系统识别而逃避了机体免疫攻击.传统的肿瘤免疫龄视理论仅仅描述了这一复杂关系的一个方面,因此Schreiber和Dunn等于2002年首次提出了肿瘤免疫编辑学说.肿瘤免疫编辑包括免疫监视和免疫逃逸.它反映了免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能,时又对肿瘤具有塑型功能(tunlor.sculptingfunctions),即对肿瘤细胞实施免疫选择压力,使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长.在人类,免疫选择压力与肿瘤细胞基因不稳定性协同作用,使得一些对免疫识别至关重要的分子(女【I抗原提呈过程中的一些分子)缺失或改变.2肿瘤免疫编辑的几个阶段肿瘤免疫编辑是一个动态发展的过程.主要由3个阶段组成:清除(elimination),均衡(eqttilibfimn)及逃逸(eseape).清除期代表了传统的免疫监视概念:均衡期是指清除期未被完全破坏的肿瘤细胞潜伏在体内,并与免疫系统相互作用处于平衡状态的阶段;逃逸期指肿瘤克服了免疫系统对它的拮抗作用,从而进行性生长的阶段.2.1清除期肿瘤免疫是否存在曾是一个广为争议的话题.对IFN.和穿孔素的研究揭示这些分子的缺陷将使宿主对化学致瘤剂的敏感性增高,自发肿瘤的发生率也同样增高DA1.该实验首次强有力地证实了肿瘤免疫监视的存在.此后众多的研究表明,肿瘤免疫监视不仅存在于动物模型.也存在于人体.目前需要阐明的问题已不是证实机体是否存在免疫监视,而是探究免疫系统如何发挥抗肿瘤作用.即哪些免疫细胞参与了机体抗肿瘤的过程;在肿瘤免疫监视过程中免疫系统关键性分子的功能;免疫系统如何识别已转现代免疫学)2005年第25卷第6期?519?化的细胞和它的正常前体细胞.清除期代表了肿瘤免疫监视最初的概念.如果这个阶段免疫系统成功地清除了生长中的肿瘤细胞,则免疫编辑不需进人此后的两个阶段.参与清除阶段的免疫成分已基本明了,但它们的确切机制有待进一步研究.2.1.1获得性和固有免疫细胞在肿瘤免疫监视过程中发挥关键性作用如同对病原微生物的防御一样,免疫系统要排除一个生长中的肿瘤必须依赖于固有免疫和获得性免疫系统的相互配合.当固有免疫系统的细胞探测到肿瘤时,即启动了抗肿瘤免疫反应.NKT细胞,”y8T细胞,NK细胞及巨噬细胞被募集到肿瘤区后,识别NKG2D的配体分子(NKG2D配体分子常因初始的炎症或细胞转化过程而在肿瘤细胞上诱导表达).此外,”,/8T细胞和NKT细胞或许能通过TCR与肿瘤细胞表达的NKG2D配体或糖脂一CD1复合物相互作用,从而识别肿瘤细胞.这些识别过程最终产生了抗肿瘤反应的关键性分子,即IFN叫.在随后的过程中,固有免疫识别肿瘤的效应被扩大.在肿瘤部位被释放的IFN一诱导局部产生趋化性细胞因子,从而募集更多固有免疫系统的细胞至肿瘤区.在细胞外基质重建过程中产生的物质可诱导肿瘤浸润性巨噬细胞产生少量IL一12:IL一12刺激肿瘤浸润性NK细胞,使其产生少量IFN一,而IFN一又能促使肿瘤区的巨噬细胞产生更多的IL广12.除了上述正反馈作用外,NK细胞激活受体与肿瘤细胞上的相关配体结合后,可刺激NK细胞产生更多的IFN一,从而启动一系列IFN叫依赖的过程,包括抗增殖,促凋亡(proapoptotie),血管钙化效应,最终杀死部分肿瘤细胞.此外,由IFN一激活的巨噬细胞产生具有破坏肿瘤功能的物质如活性氧和活性氮中间产物;通过IFN一或激活受体而激活的NK细胞则能以TRAIL(TNFrelatedapoptosisinducingligand)依赖的方式6或穿孑L素依赖的方式181直接杀伤肿瘤细胞.上述过程使来自死亡肿瘤细胞的肿瘤抗原得以利用.获得性免疫系统从而一并参与抗肿瘤效应.除了IFN一外.机体内源性产生的I型IFN,即IFN.d/B也具有抗肿瘤功能.给予小鼠注射IFN.B的中和抗体,促进了移植的同基因(syngeneie)肿瘤细胞的生长,并使移植的同种异体基因(aHogeneic)和异基因(xenogeneic)肿瘤细胞逃避了被排斥.近来的研究还发现,IFN.B与IFN一抗肿瘤的作用是不尽相同的,IFN一可以直接作用于肿瘤细胞,而IFN.,/13则通过宿主的造血细胞间接地发挥抗肿瘤活性191.由肿瘤细胞释放的肿瘤抗原将引发特异性的获得性免疫应答.被募集到肿瘤区的未成熟树突状细胞(dendfiticceHs,DC)进人到由固有免疫进攻肿瘤所形成的细胞因子微环境中,或与肿瘤浸润性的NK细胞相互作用Il0f,从而被激活.激活的DC可通过摄取肿瘤细胞碎片而直接获得肿瘤抗原,也能通过转移肿瘤细胞衍生的热休克蛋白/肿瘤抗原复合物至DC,间接获得肿瘤抗原11,121.激活的,负载着抗原的成熟DC迁移至引流淋巴结,并在引流淋巴结诱导天然的肿瘤特异性的ThlCD4T细胞激活.DCMHCI类分子提呈肿瘤肽,从而诱导肿瘤特异性的CD8CTL,而Thl细胞在该过程中亦起着协助作用II31.在最后的步骤中,获得性免疫给宿主提供了清除肿瘤的能力.肿瘤特异性的CD4+T细胞和CD8T细胞归巢到肿瘤区,并参与杀死抗原阳性的肿瘤细胞.CD4T细胞产生IL-2.连同宿主细胞产生的IL.15,有助于维持肿瘤特异性CD8+T细胞的功能及活力.肿瘤特异性CD8T细胞有效地识别肿瘤靶,并通过直接和问接的机制诱导肿瘤细胞死亡.这些肿瘤特异性CD8+T细胞很可能在体内直接杀死大量肿瘤细胞,此外,它们与肿瘤靶接触后分泌大量IFN一,从而以IFN叫依赖的机制如细胞周期抑制,凋亡,血管钙化而诱导肿瘤细胞休眠和死亡,并诱发巨噬细胞破坏肿瘤的活性.上述这两个过程并不互相排斥,而更丁能相伴发生.然而它们在不同肿瘤中所起的主次作用可能有所不同.肿瘤免疫编辑的清除期是一个持续的过程,每当抗原性不同的肿瘤细胞产生时.这个过程即会重复一次.正因为这个原因,在免疫功能下降的老年人中更容易发生肿瘤.2.1.2免疫系统对肿瘤的塑型作用传统的肿瘤免疫监视学说认为免疫系统要么保护宿主抵抗肿瘤,要么不保护;免疫系统的监视功能也仪仪在肿瘤发生的早期阶段才起作用.然而近来的研究开始逐渐揭示当肿瘤在免疫功能正常的个体中产生时,肿瘤与免疫系统复杂的相互作用,并认识到即便肿瘤逃避了免疫监视,免疫系统和肿瘤的关系远远未结束.在肿瘤与免疫系统复杂的相互作用中,免疫系统对肿瘤起着塑型作用.即对肿瘤细胞实施免疫选择压力.在鼠和人类中存在大量由免疫选择压力造成肿瘤细胞逃逸的证据.当缺乏免疫选择压力时(宿主缺乏免疫功能时),肿瘤会表现出强免疫原表型.将生长于免疫无能和免疫功能健全宿主体内的肿瘤细胞分别移植到免疫功能健全的小鼠体内时,前者更容易被排斥.将肿瘤传代给免疫功能健全的宿主时.则会产生弱免疫原性的肿瘤突变体.由此可见,免疫系统持续地塑造着肿瘤细胞的免疫学表型,免疫选择压力最终使弱免疫原性的肿瘤细胞得以在体内留存下来.2.2均衡期在均衡期,宿主免疫系统和在免疫清除期逃逸的变异肿瘤细胞进人动态均衡:淋巴细胞及IFN一对肿瘤细胞发挥着有效的选择压力,使肿瘤床含有多种基因不稳定和突变的肿瘤细胞,但免疫系统义不足以完全清除肿瘤细胞.这一阶段类似于达尔文的物种选择:尽管大多数逃逸的肿瘤细胞突变体被免疫系统杀伤:但新的,携带不吲突变位点的肿瘤细胞又产生了,并对免疫攻击具有更强的耐力.因此,免疫均衡期的结果就是产生了弱免疫原性的新的肿瘤克隆.免疫均衡期可能是三个时期中历时最长的阶段,在人类可达数十年之久.很多人类实体瘤从最初的致癌物暴露到临床发病.时间可间隔20年Il41.在此期间,逃逸的具有异质性的,基因不稳定的肿瘤细胞最终使肿瘤能够抵抗免疫系统的攻击.肿瘤细胞的突变型主要来自于三种类型?520?现代免疫学12005年第25卷第6期的基因不稳定:核苷酸切除修复不稳定(NIN);微卫星不稳定(MIN);染色体不稳定(CIN).CIN是基因组完整性失稳的主要机制,肿瘤细胞基因组可表现出获得或缺失整条染色体(也就是非整备体),25%50%的等位基因丢失,从而反应了与CIN表型相关的基因组变异程度.很明显地.基因组不稳定使得弱免疫原性的肿瘤突变体的产生成为可能.其中部分肿瘤细胞能够在免疫选择的环境下无限制生长肿瘤从移植物供者转移到受者的临床案例很好地解释了这种免疫均衡期.在这些病例中,器官在被移植的时候基本正常,然而这些供者随后被发现在其他的器官存在隐蔽的肿瘤病灶,或是在移植前正处于肿瘤的缓解期.Mackie等报道了一个病例:两个接受异体移植的受者在手术后12年中都发生了转移性恶性黑色素瘤,而他们接受的正是同一供者的肾脏.随后的分析发现,该供者在捐赠器官16年前曾治疗过原发性黑色素瘤,并且在死亡时仍然处于无瘤状态r】51.此外,还有病案报道了两位肾移植患者和一位肝移植患者在接受一名具有不明恶性疾病史供者的器官后.不到1年均发生了供者来源的黑色素瘤.这些病案报道提示.药物抑制受者体内的免疫系统后.原本在供者体内处于免疫均衡期的肿瘤进人受者体内后能够快速生长.2.3逃逸期在逃逸期.经免疫选择保留下的肿瘤细胞变异体能够在免疫功能不完善的情况下生长.当基因突变及随后的改变赋予了肿瘤细胞抵抗免疫监测和免疫清除的能力时,宿主免疫系统受抑,肿瘤不断生长并出现临床病症.由于固有免疫和获得性免疫共同作用于免疫监视网络.肿瘤必须阻断其中之一或一起阻断这两种免疫功能.才能不断生长.肿瘤能够通过产生免疫抑制性细胞因子(女【1II,10和TGFB)或通过具有免疫抑制活性的T细胞(如调节性T细胞),从而直接或间接地阻碍抗肿瘤免疫效应表1).表1肿瘤逃逸的分子机制与肿瘤细胞和肿瘤相关抗原有关的机制与宿主免疫系统有关的机制MHCII类分子及协同刺激分子表达缺乏MHCI类分子表达下调或丢失与抗原呈提有关的基因(如TAP,LMP及B2微球蛋白等)表达下调在肿瘤生长的早期阶段低表达肿瘤相关抗原在治疗过程中丢失抗原表位(抗原丢失变异)阻止免疫效应细胞接触肿瘤细胞的生理屏障肿瘤相关抗原一般为自身抗原.因此免疫反应可被自身耐受抑制忽视:在肿瘤生长的早期.免疫系统未能识别低水平表达的肿瘤相关抗原T细胞对肿瘤特异性抗原的耐受.由宿主抗原提呈细胞,髓样细胞或调节性T细胞造成的T细胞耐受或缺失T细胞抑制.常由肿瘤衍生因子,免疫抑制性髓样细胞或调节性T细胞导致专职抗原提呈细胞功能缺陷肿瘤逃逸也可能是肿瘤本身发生变化的结果.包括影响肿瘤被免疫效应细胞识别的改变(如抗原表位的丢失.MHC成分的丢失,NKG2D配体的脱落,产生IFN.不敏感性);或肿瘤细胞具有逃避免疫破坏的能力(如死亡受体信号通路的缺陷.因STAT3固有激活诱发表达抗凋亡信号).对人类肿瘤样本库的分析显示约40%90%的肿瘤完全丢失或选择性地等位丢失HLAI类分子.此外,在这条途径的其他蛋白,包括TAP1(transporterassociatedwithantigenprocessing1)和蛋白酶体亚单位LMP(1owmolecularweightproteasome)2及7也经常在人类肿瘤细胞中发生缺失.动物实验也表明,LMW-d鼠与野生型对照相比.更容易发生子宫肿瘤p-”.IFN一受体信号通路功能缺陷是肿瘤免疫逃逸的另一个机制.一项研究表明,4/17(25%)的人肺腺癌细胞系对IFN一完全无反应,无反应状态是由于IFN一信号通路下游成分缺失或功能异常导致的f表1).3结语传统的肿瘤免疫监视学说可能是欠缺的,目前绝大多数的免疫学家也认为抵抗肿瘤并不是免疫系统的主要功能.从进化论的角度看,肿瘤常发生于已过生育期的个体.免疫系统去保护这样的个体对整个物种并无益处.肿瘤免疫编辑学说是2002年由Schreiber和Dunn等人提出的全新概念.该学说也具有重要的临床意义:发生在免疫功能健全的个体身上的肿瘤已经被免疫系统塑型.探询肿瘤被塑型的程度有助于采用相应的治疗方案:进行肿瘤免疫治疗时需要考虑到肿瘤细胞已经找到了避免被免疫系统识别和清除的途径;如果免疫编辑的平衡期确实存在的话,寻找介导平衡的分子机制和靶分子将大大有助于肿瘤的免疫治疗.即便肿瘤不能治愈的话.也可尽量使其进人平衡期.当然.肿瘤免疫编辑学说也仅是各种学说中的一种,尽管Schreiber和Dunn提出了众多支持机体存在肿瘤免疫监视的证据,但Qin等也对这些证据提出了强烈质疑,认为肿瘤免疫监视是否存在尚不能定论.相信随着研究的不断深入,对肿瘤免疫也会有更清晰的认识.参考文献I】HanahanD,WeinbergRA.FhehallmarksofcancerJ1.Cell,2000,100(I):5770.2】DunnGP,BruceAT,IkedaH,eta1.Cancerimmunoediting:fromimmunosurveillancetotHmorescapeJ1.NatImmunoI,2002,3(I1):991998.3】StreetSE,CretneyE,SmythMJ.Perforinandinterferon-gammaactivitiesindependentlycontroltumorinitiation,growth,andmetastasisJ1.Blood,2001,97(1):I92一I97.4】StreetSE,TrapaniJA,MacGregorD,eta1.Suppressionoflym现代免疫学2005年第25卷第6期?521?phomaandepithelialmalignancieseffectedbyinterferongammaJExpMed,2002,196(1):129-134.DunnGP.OldLJ,SchreiberRD.ThethreeEsofcancerimmu.noeditingJ】.AnnuRevImmunol,2004,22:329360.TakedaK,SmythMJ,CretneyE,eta1.Involvementoftumornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligandinNKcell?me?diatedandIFN-?gamma-?dependentsuppressionofsubcutaneoustumorgrohJ.CellImmunol,2001,214(2):194200.SmythMJ,CretneyE,TakedaK,eta1.Tumornecrosisfactor-re.1atedapoptosis-inducingligand(TRAIL)contributestointerferongamma-dependentnaturalkillercellprotectionfromtumormetas.tasisJ.JExpMed,2001,193(6):661-670.HayakawaY,KellyJM,WestwoodJA,eta1.Cuttingedge:tumorrejectionmediatedbyNKG2Dreceptor-ligandinteractionisde?pendentuponperforinJ.JImmuno1.2002,169(10):5377?5381.DunnGP,BruceASheehanKC,eto1.AcriticalfunctionfortypeIinterferonsincancerimmunoeditingJJ.NatImmunoL2005,6(7):722-729.GerosaF,BaldaniGuerraB,NisiiC,eta1.Reciprocalactivatinginteractionbetweennaturalkillercellsanddendriticcells.JExpMed,2002,195(3):327333.SrivastavaP.Interactionofheatshockproteinswithpeptidesandantigenpresentingcells:chaperoningoftheinnateandadaptiveimmuneresponsesJ.AnnuRevImmunol,2002,20:395-425.LiZ,MenoretA.SrivastavaP.Rolesofheatshockproteinsinantigenpresentationandcross?presentationJ】.CurrOpinIm?munol,2002,14(1):45.51.YuSpiottoMT,LeeY,eta1.ComplementaryroleofCD4Tcellsandsecondarylymphoidtissuesforcross-presentationoftu-1421221motantigentoCD8TcellsJ.JExpMed,2003,197(8):985-995.LoebLA.ebKR.AndersonJP.MultiplemutationsandcancerJ】.ProcNatlAcadSciUSA,2003,100(3):776-781.MacKieRM,ReidR,JunorB.Fatalmelanomatransfefredinadonatedkidney16yearsaftermelanomasurgeryJ